DE2030686A1 - N Phenacvlcarbamate - Google Patents

Description

Mappe 19076

Bichardson - Merell Inc. flew York, IT* Y./USA-

üie "Erfindung bezieht -sich auf neue H-RieÄacyleaAaaate. Sie bezieht sich insbesondere auf !«substituierte H-Pfeeiiaoylparb» amate, die, 'wenn 'sie oral verabreicht werden, eine merkliche Verringerung des Appetits" verursachen.» -

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung köaaen durch ..· , die folgende Formel

OEHO

mo - o - η - ο » o-h^ in

dargestellt werden, worin S für Wasiserstöff oder Methyl stehtj H für Wasserstoff, Methyl, Äthyl oder Isopropyl -steht;'lud H für niedriges Alkyl oder Bemssyl steht» Der Ausdruck "niedriges Alkyl" bezieht sich auf Alkylgruppea mit 1 bis M- Kohlenstoff atomen, wie ssum Beispiel Methyl, Äthyl, Propyl, Xsopropyl, Butyl, ßee-Btxtyl und dergleichen.

Bekazinte' Verbindungen, die den erfindungsgemäBen Verbindungen am nächBttn verwandt eindj sind anecheimend Ithyl-W-phenacyl-

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BAD ORIGINAL

carbamat und ithyl-N-ffiethyl-H-'plienacylcap'bamate Die der erstehen Verbindung ist in Ber. 44^ 154-2-1$52 -(1911) (O, Mannich mad F, Hahn) uad in Ber« ^SL. 1024-8 (1930) (K.Slotta und H.Heller) beschrieb«», * Sie Synthese der lets« tsreii Verbindung ist in ΒβΓ,ΛΒ^ 1.974-1985 (1915) ( Κ» Hfcßs und 01. Uibrig) beschrieben.» Biese beide» bekannten Verbindüngen wurden von-der Anmelder!» a«f ihre. Appetitzltgelungswirkung imfcersucht.". Keine dieser bekanntem Yerbiadimisoa zeig ten bei Ratten mit einer Dosis vos 15 fflg/isg ESrp,ea?göiificlit "bei Mäusen mit einer Dosis von 100 mg/lig eiae AppetitzügelungBwivJmng« -Bie eifiad^nsageiaäSe können alleine «ttp Appetitsügeluiig verweüd@t vjordea» sie werden vorzugsweise goiaeiasam ®it Übliöheii feDtea oder flüssigen pharmazeutischen feägiNea_t die sicli £tb? eine orale J ■Verabreichung slg-nen_? verwendet« Bei? i.iisariaelE ^rtphar-aaiiö«- \ uischer l'räger",. wie ex» hler verwendet wis?d_f feöiaieht öiok , auf die üblichen pharmazeutische» Träger, -Mllsufcstaazöft iiiad' Zusätze, die sich für orale Verabreichung ei©aöii,wie sim Beispiel Stärken, beispielsweise Reisstärke» Häis$i/ä£?l£e, toffelstärke» Weizenstärke und dergl.j Milchaueker·, Mannit; Talcum} läctalbuminj Alginate, Ägmesitssistej dergleichen. ' Weiternia koDaeß die ,Verbin&taagea der vorli'e» gonden Erfindung- gemeinsam P
wie zum Beispiel Vitamine und Äaeralien_s 2alium,jod.id» Hlagneaiuiagulfat
öingearbeitet werden. Solöho
als pharmazeutlache Träger angesehen werden*

Die erflndungsgemäßen ¥®3?Madung«m köan©» iß Bo»a,a voa tÄge*^ fähr 0,5 'bis 50 mg 4© kg XSrpergewicht ^© !Bag ae in Dos©n von ungefähr 1 his 30 jag d® kg Tag verabreicht

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BAD ORIGINAL

^iiiiieitsdosierimgsformea dieser Verbindungen, dite^ine ϊ>ψτ: ffräclitliche Menge «fises phamajsetitischen SJrägerä ^a können, können ungefähr 5 "bis 250 mg von dem ^

vorzugsweise ungefähr 10 bia 100 mg von dem. Aj?petitz$ig --enthalten* Die Menge des pharmazeutischen Ir.ägers wie.ea in der fe'ehnik üblich iet, bei der Herstellung Bijaheitsdosierungsformsn, -wie zum Beispiel iablett&n, Ijrat4 gees, Kapseln, liöaungen, Emulsionen und dergl»,

Die erfindungsgemäßen Appetitzügler ergeben nur eine -male Erhöhung des Blutdrücke und zeigen eine lange, de- "Äppetitzügelungswirkungo Diese Verbindtingea besitjse4 eiuch .niöht die unerwünschten stimulierenden Eigenschaften aui ^:

das Eentrale Nervensystem, wie sie den Amphetaminen eige% .,.

sind., die üblicherweise für die Appetit Zügelung verwendet werden., Die eriin&ULngsgemäßen Verbindungen können an ¥aa?mblüt-ler, beispielsweise Säw.ger_$ ein- oder mehrmals am •Dag. verabreicht werden. Vorzugsweise werden sie dreimal am Tag jeweils ungefähr Λ st vor der Mahlzeit ..Vfe

Bie Verbindungen der Formel III können dadurch werden, daß man ein-'Halogenformiat oder ein Dialkyl- öde%^: Dibenzylcarbonat der folgenden lormel II, worin X'Chlor*. . Brom, Jod oder OH darstellt, mit einem 2^AminQpropiophe^lnön der folgenden Formel I oder mit einem 1-Hienyl-2*aminopiropanol.der folgenden Formel IV kondensiert, und im letzt^en Fall;, das erhaltene Produkt der folgenden Formel V oxidie'rii, wie dies durch die folgenden Gleichungen A und B ©rläu«·' tert wird.

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ti 'IS - - HlJ

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ix in

OH E R¹

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Basev

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H.I

O-O-C-N-COOR²

CH III

Venn die Aminoalkohole leicht 2mgäng3:ich sind, dann stellt die Methode B den bevorzugten Weg dar. Si© ist auch dann das bevoraugtöre Verfahren, wenn das erhaltene Pa?odiüs;t der Formel III asymmetrisch iat und wenn eine Beibehaltung der Konfiguration eines optischen Isomers erwünscht ist: Dies ist der ITaIl, wenn R etwas anderes als CH, darstellt« V7enn beispielsweise R für H steht, dann wird die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen formel II über die Verbindungen der allgemeinen 3?or~ mel V bevorzugt. Diese Bevorzugung hat ihren Grund in der verhältnismäßig hohen optischen Instabilität der Verbindungen dex* allgemeinen Formel I (wenn R für H steht), was ins'beBonder© in

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«. 5 — -

Anwesenheit aiaer wässrigen Base gilt. Me Zwischenproduktverbindungen der formel V werden gewöhnlich in guten Ausbeivfcen erhalten und sollten ohne Destillation verwendet .' worden (sofern sie ©ine Flüssigkeit darstellen), und zwar wegen der möglichen thermischen Cyclisierung unter erhöhten ÜJemperaturen. .

Die UmsetKuns der freien Base oder des Säureadditionssalaes des Ketons mit dem Halogenformiat, vorzugsweise demChloroformiat, in Gegenwart einer geeigneten Base kajin innerhalbeines großen Bereichs von Bedingungen ausgeführt werden., Bei dieser Reaktion werden die Base und das Chioroformiat. aufeinanderfolgend zugegeben, wobei das Verhältnis der Heaktionateilnehmer (Keton/Base/Chloroformiat) mlndejStexis 1:1:1 beträgt. Es wird jedoch bevorzugt, überschüssige Baöe und überschüssiges Chloroformiat au verwenden. Im allgemeinen wird ein großer Basenüberechuß, voraugswelse in wässriger Porm, angewendet. Man kann bis sju 3 oder 4 Mol oder mehr Chlor of ormiat Je Mol Aminoketon verwenden« ,■-,;,'

Die Heaktion kann gegebenenfalls in geeigneten inertem 3J8-suagamltteln ausgeführt werden, wie aum Beispiel aromatische Eohleüwasserstoffβ, beispielsweise Benzol, toluol_r Xylol und dergleichenj halogeaierte Aromaten» beispielaweise Chlorobenzol und dergleichen; aprotlache Lösungsmittel, beispielsweise !^-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und dergleichen j Äther» beispielßweiee Tetraaydrofuran, Dioxan und dergleichen} Wasser·, oder MLeolwangea aus solchen Löaungsmittelß.·

Bei der Heaktion kann jede geeignete Base verwendet werden, hierfür sind Hatriummethoxid, ITatriumhydrid,

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■■"..- 2G30B86

töfatriumamid, Matriumhydroxid, KalitmiiydrGxid, bonat .und dergleichen.

Sie Reaktion wird gewöhnlich bei ©i&er Temperatur von 5O°C oder weniger₀ vorzugsweise "bei 10 bis 15^PC oder weniger, ausgeführt» um eine hydrolytische Reaktion d©a Chloroformiats im wässrigen System au verhindern* Die Reaktionszeit liegt im allgemeinen im Bereich von ungefähr 5 Ms iaigefslhr 10 min. Am Ende der Eeaktion kann daan das Pro.dukt extirahiert spielsweise in Ither)_? gewaachen (beispielsweise·mit. düimter HOl und dann mit Wasser)* filtriert» getrocloxet (beispielsweise mit MgSO^) und weiter gereinigt (beispielsweise durch Fraktionierung) werden.

Die gleichen allgemeinen Eeaktionabedingungen. taad Parameter werden verwendet, wenn anateil® des Aminoktton© der Aminoalkohol als Ausgangsmaterial verwendet wird»

Die hierbei erforderliche Qacidatioaereaktion Ιε&αη unter Verwendung der folgenden Stoffs ausgeführt wera#n,i

(A) Ohromaäure oder Natrium« oder Kaliumdichromat mit

(B) Wasser und :

(C) einem der folgenden Stoff«: Schwefeleäur©^j wässriges fyridin, Esaigiöäur® oder wässrig®-

Die Oxidationsreaktioa wird im allgenelaeji - bei ©ine» Tem peratur von.O bis 50°0₁ vorssugswei^ö O.bia 20⁰O'«ad iasbesondere 15 bis 25^ö0 ausgeführte

Obwohl es weniger bevorzugt wird, kSaaea dl# der Formel III auch unter Verwendung weitgehend

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-. 7 — "

Beaktionsbedingungen/ mit einem Dialkyl- oder Dibenzylcarbot" anstelle des Halogenformiats hergestellt werden«

Die Misgangsamimoketonverbindungen, die in den folgenden Beispielen -1 und 8 C2-lthylaminöpropiophenon) und in den Beispielen 7 und 11 (2~MethylaminQpropiophenon) verwendet worden» sind Dekanate Verbindungen, deren Herstellung in J.Äm^OlieKi, Soc. j?O, 2287 (1928) (Hyde et al) beschrieben ist« Das." in &&η Beispielen 2 und 9 verwendete 2-Aminopropiophenon. ist eine bekannte Verbindung« Eine Literaturfctslie »über diese Verbindung findet sich in J.Het« Ohem._; 1., 72 fi964-)«. Diese Verbindung kann auch durch Chromsäure oxidation von JSTorephefi'rin. in einer ähnlichen Weise wie die ■'Oxidation von Ephedr'in durchgeführt werden» die in der deutschen Patentschrift 1.129.504 beschrieben ist„ Dieses letztere Verfahren, wurde für die Herstellung von 3.~2-Methylamiaopropiophenoa, das in Beispiel 4 verwendet wurde, angewandt. ■■■'■

Das als Ausgangsiaaterial in Beispiel 3 verwendete 2-^mino-2-methylpropiophenon wurde zusammen mit seinem Herstellungs-.vorfahren von Pareeil in Ohem. and Ind. (London) ^6^, 1396, "beschriebe»..»

Die Verbindungen der Formel V für die Beispiele 5 und 6 d~ baw« J^-Ithyl-ISi«-(ß-hydroxy-^i:^niethylphenäthyl)-N^-methylcarbaiaat sind in Kollektion Osechoslav. Ghem. Cpmmuns. JJb 5I⁶ (1948), OA 42, 8190 beschrieben; ein Hinweis auf ihre optisch drehenden Eigenschaften findet eich dort je»--· doch nicht. Das JU-Ephedrin-."'und. das l-Pseudoephedrin können durch Sföaktion mit Ithylchloroformiät in die Oarbamatderivat"& umgewandelt werden, die als Ausgangsmaterialien in

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den Beispielen 5 und 6 verwendet werde».*

Die Verbindung 2-(Meti3grlamij3.o)~isobutyropheiioxi, die in den Beispielen 10 und 12 verwendet wird» und die Verbindung 2~(ithylamino)~isobutyrophenon, die in Beispiel 13 verwendet wird, sowie die Herstellungsverfahren derselben sind in der US«Patentschrift 3 082 255, der britischen Patentschrift 86? 776 und-in J,0rg« Chenu.22, 4392 (1962) (Stevens Gt al.)-beschrieben.

Die Erfindung wird durch die folgenden.Beispiele näher erläutert:'

Herstellung; von Äthyl-H-äthyl-H-Ca-methylphenacyD-'Carbamat

Zu einer Lösung von 21,37 S (0,1 Mol) 2~(Äthylamino)-propiophenonhydrochlorid in 100 ml Wasser, die in einem Eisbad gerührt wurde, wurden 200 ml einer 15%igen Natriumcarbonatlösung zugegeben» Zu dieser gerührten Mischung wurden 21,8 g (0,2 Mol) Ithylehloroformiat zugegeben, wobei die Temperatur des Heaktionsgemische auf 10 ~ 15⁰C gehalten wurde. Nach einem 15 miß· dauernden Rühren wurde das Reaktionsgemisch dreimal mit Äther extrahiert. Die Extrakte wurden mit verdünnter HCl und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO_/+) und filtriert, und das Filtrat wurde auf einem Dampfbad bei vermindertem Druck bis au einem öl konzentrier^. Der Rückstand wurde durch eine Drehbandkollone fraktioniert» wobei 21,8 g (89%) Äthyl-N-äthyl-N-ia-methylphenacyl^-carbamat erhalten wurden, Kp 9^- 95°C (0,007 mm).

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'■---■ BAD

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yon

Verfahren von Beispiel 1 wurden 15,2 -$ (O₁O? MoI) 2-Aminopropiophönonhydrochlorid mit 25 g :/.: Äthyichlorof ormiat in Gegenwart von w&ssrigei umgesetztί wobei, nach Heiniifung aus>>i.^: 10,4 g (71,6%)
",en iflurdea.,

Herst e 1 lung. yon Äthyl-H- (q ,q^dimetliylphenaeyl)*ca^baiaat>.

. Entsprechend dem' allgemeineii Verfahren von Beispiel wurden 1?»05 g (0,086 Mol) 2-^i:aoi0obutgrropheii©a^ Chlorid mit 25,0 g (0,23 Mol) Äthylchloroforiaiat in wässrigem Hatriumoarbonat umgesetzt, wobei 17,2 g lthyl"-IT*-(CL·,α-dί»methylphenacyl)-·carbamat erlmlten Pp 83-84°0 (aus Heptan), "

,^Γ;ι'. "ι

Herstellung von l~.ilthyl'-"H--methyl~3S[-"(ft^methylpheaacyl) «oarb

amat ■■'.·■■ . λ

Zu einer gerührten lösung von 34,0 g (0,17 MbI.)¹,1-2 amino)~propiophenonhydrochlorid in 200 ml Wasser, die in einem Eisoad gekühlt worden war, wurden 200 ml -15#ige Hartriiimcarboriaülüsujig zugegeben. Dieses Gemisch, wurde dann mit 30,0 g (0,28 Mol) Ithylohloroformiat behandelt und.. 15 min gerührt. Das Beaktionegemiech wurde dann dreimal· mit 100 ml Portionen JLther extrahiert^ und die Brbrakte

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wurden getrocknet (MgSO^). Die Itherlösung wurde filtriert und unter vermindertem Druck auf einem Dämpfbad zu einem öl konzentriert. Das zurückbleibende öl wurde durch eine Drehbandkolone fraktioniert, wobei 17,4 g (4-3,4$) I-lthyl-N-methyl-N-(O/Hmethylphenacyl)-carbamat erhalten wurden, Kp 94-94-,5°C (0,01 mm).

Beispiel j

Herstellung von _|l-lthyl-Iίr^-methyl~H-^(α,~Iaethylphenacyl)-^carbamat

Eine Lösung von 4-7,7 g (O₄21 Mol) d_t-lthyl~N-(ß-hydroxy-ci^ methylphenäthyl)-If"-methylcarbamat in 400 ml Aceton (über KMnO,, destilliert), das durch Umsetzung von 1-Ephedrin und Äthylchloroformiat in Gegenwart von wässrigem Natriumcarbonat hergestellt worden war, wurde auf 15⁴⁵O abgekühlt, und 107 ml einer Lösung die aus 70g Chromsäure in 500 ml Wasser und 61 ml konzentrierter HgSo,hergestellt worden war, wurden tropfenweise zugesetzt, wobei die Temperatur auf 25°C gehalten wurde« Nach beencfeber Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 5 min gerührt. Eine gesättigto Lösung von Natriumbisulf it wurde zugegeben, um die überschüssige Chromsäure zu zersetzen« Die Acetonlösung wurde von den anorganischen Materialien abdekantiert, getrocknet (MgSO₁^), filtriert und bis zu einem öl konzentriert. Das öl wurde in Ither extraniert, getrocknet (MgSO^) filtriert und bis zu einem öl konzentriert. DiesessMaterlal wurde durch eine Drehbandkolone fraktioniert, wobei 20,7 S (4-3,7%) i~Äthyl~ÜHaethyl~ N-(iL-methylphenacyl)'-carbamat erhalten wurden, Kp 100,5⁰C (0,02mm) MJp ~ 212,4° (C, 10 Dioxan).

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Esr-stellung von d-"Itkyl~l--methy^

iSine Lösung .von 75*5 S ■ <O-,32 Mol) l.~^ ■!n^--!;I-iyiplaenS.tyl)--2T~methylcarbamat in 840 ml Aceton wurde auf 5°C abgekühlt und gerührt _t währenddessen 144 ml einer. LoTimg aus 70,0 g Cbromsäure in 500 ml Wasser und 61· ml-·,.■'· };.Qnr,&:at'M.ej?teT' Schwefelsäure- tropfenweise zugesetst wurden» 7)üB Ee akt Ions gemisch mirde auf weniger ale 15°C gehalten iin/i .x-K-dtere 5 ffi-^:-j3. gerührt. Eine kleine Menge festes . biswli'it wurde aügese^atv um die überschüssige »υ aersetaeni Die Acetönachieht wurde" abgetrennt, über Hague eiurasulf at getrocknet xmü. filtriert, und das Ac.etan wurde auf einem HotartionsTerdampfer entfernt. Der Rückstand .iwurde in Itfeer aufgelöst und wieder über Magnesiumsulfat getrocskriot„ Die ätherische Lösung wurde filtriert und das ii . F.iütel vrorde auf einem Eotartionsverdampfer entfernt = Eückstand vraj?de durch ein© 60 cm lange Drehbandkolöne'.'^fibak-•irioniert, xiobei 15»2 g (21,4%) d-Ithyl~N-methyl-H-Cß.-methyl- ;pbaiiacyl}-ca37ban!at erhalten warden, Kp 104⁰C (0,4 mm),' ίιύψ Ί52_ν96°: <σ._ν 10 Ithanol), n§⁵'⁵ 1,5114. ^:''

33as Ausgangsmaterial 3.~lthyl*Ii*(ß"hydro3qf-(^methylphenäthyl) -ίϊ'-methylcarbamat wurde durch Umsetzung von _1-Pseudoepliedi?in mit Xthylchloroförmiat und wässriger Watriumoärbonatlö^UÄg hergestellt. ■ ·".

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~ 12-

Herstellung von djl-

Ent sprechend dem Verfahren voa Beispiel -1 wurden 44 g (0,22 Hol) d^~2«( Methylamine) «propiophenoiihydrochlorid mit 39 g (0,36 Mol) Ithylchloroformiat in, Gegenwart von wässrigem Natriumcarbonat umgesetzt, wobei 22 g (41,7%) d, 1-ltiiyl»· N~methyl-U-(il-methylpnenacyl)-oarbamat erhalten wurden, ICp 99,5 bis "100,5°0 (0,02mm).

Beispiel 8 , · · ...

Herstellung yon Methyl~Ij[~äthyl~ff^

Entsprechend d©m Verfahren von Beispiel 1 wurden 21,4 g (O_t1 Mol) 2«-(lthylaiaino)-propiophenonhydrochlorid mit 1$iO g (0,14 Mol) Methylchloroformiat in Anwesenheit von wässriger latriumcarbonatlösung umgesetjst, wobei 18,9 g (80,5%) Methyl-Ii~äthyl~N~(O'-methylphQnacyl)-carbamat erhalten wurden, Kp 10^.5 - 106⁰C (0,05 mm).

Herstellung von Benzyl»M'--(a-methylphenacyl)-carbamat

Entsprechend dem allgeinen Verfahren von Beispiel 1 wurden

10.4 g (0,09 Mol) 2-Aminopröpiophenonhydrochlorid mit

22.5 g (0,15 Mol) Benzylchloroformiat in Gegenwart von wässriger NatriumcarbonatlSsung umgesetzt, wobei 19*6 g (80%) Benzyl-N-(α-mothylphenacyl)-carbamat erhalten wurden 96,5 - 97,5°C (aus Diäthyläther)

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- 13 ■■-Eeicpiel 10

von

jSnt sprechend dem allgemeinen Verfahren von Beispiel Λ-den 24-, 3 g (0,14 Mol) 2~(Methylamono)-isobutyrophenon' 25 g (0,20 Mol) Diisopropylchloroformiat umgesetzt, 22,7 g (63%) Isopropyl-H-(a₅a~dimethylphenacyl)-lir'me;thyi'* carbamat erhalten wurden, Kp 104· - 105⁰O (0,2mm), ^{; ;} '".

4⁵ 1,5080,. v-;i':'

Ee-rstellung: von laogropyl~H^methyl"H~(a^methylphenacyl)~,

TJarbamat " ' ■ "

Entsprechend dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 / wurden 23»2 g (0_s12 Mol) 2~(iiethylamino)-propiophenon-r hydro Chlorid mit 24,5 g (0,2 Mol) Isopropylchlorof ornti#t umgesetzt, wobei 19,0 g (669έ) Ieopropyl-N-methyl-N-.CA,^ aebhylpheaaoyl)-carbamat erhalten wurden, Ep 98^0

£? ^f5oao.

Beispiel.,ß

Herstellung von Athyl-IT-(et ,a-dimethylphenacyl) »y~&thyigar'b

ψώξ

Entsprechend dem allgemeinen Verfahren von Beispiel.. Ii,V wurden 25»0 g (0,14 Mol) 2-(Methylamino)-iBot>utyrophenqfn mit 32,6 g (0,3 Mol) Ithylohloroformiat in Anweeenheit' von wässriger liabriumcarbonatlösung umgesetzt, wobei Äthyil^N» (α,α-dimethylphenacyl)-isr-methylcarbamat erhalten Kp 113,5 - '115⁰O (0,05 mm), Kp 58 - 59,5⁰C.

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Beisjpiel 13
Herstellung von

Entsprechend, dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 wurden 24,4 g <O/I3 Hol) 2~(Ithylamifio)-i&obuty;röphenün mit 27,2 g (0,25 Mol) Äthylchloroformiat in Anwesenheit von wässriger Hatriiuacarbonatlösungumgesetzt,, wobei 28,0 s (84%). lthyl-N-(a_ta-<iini0thylphsnacyl)-H-räthyl.carbamat erhalten wurden, Kp 134 -'135⁰C' (0,16 mm).

Eine beiapielhafte Zusammensetzung für Tabletten,.ist die folgende:

ήβ !Tablette

phenacyl)-carbamat 50 mg

(b) Weiaenstärke -7»5'»g

(c) Lactose . 16,5 mg

(d) Magnesiumstearat . 1,0mg

Herstellung?

Ein Granulat, das durch Mischen von Lactose mit der Stärke und granulierter Stärkepaste erhaltei wird, wird getrocknet, gesiebt und mit dem Carbaraat gemischt und i:a ^ri%Mett9a mit einem Gewicht von jeweils 75 mg verarbeitet» ■

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1st die folgende?

(a) lthyl-l<"Ca,G,~aimethylplienacyl)--carT3amat 75 mg ib) Talcum ' 20 mg

Der Ansatz wird dadurch hergestellt, daß die trockenen Pulver (a) wid (I)) durch ein feinmaschiges Sieb hindurchgefühlt werden und sie gut gemischt werden. Das Pulver wird dann in Hartgeis.ntinekapseln geeigneter Größe eingefüllt und zviar mit einer Hsttofüllinengö von 95 mg je Kapsel.

Bis Ausgangsmaterial für Beispiel 5* nämlich jL-lt i'ietliyl-I!i-(a.~iiietlijlphenacyl)-car"bamat wurde durch das .folgende. Verfahren hergestellt:.

Eine Lösung von 4-2,85 g (0,1 Mol")■ !.-Ephedrineulfat- in 250 ml Wasser wurde mit 500 ml einer 15?öigen. S'atriumcarbonatlösung "behandelt und. unter Rühren in einem Eisfcad auf. 1O⁰O abgekühlt. Zum erhaltenen Gemisch wurden 32,4 g (0,5 Hol) Äthylchloroformiat augegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 15 min gerühx't und zweimal mit je 300 ml Diäthylather extrahiert« Die Extrakte wurden über -wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert, und der Äther wurde unter vermindertem Druck entfernt „ Der erhaltene Rückstand wurde ohne weitere Reinigung in Beispiel 5 verwendet. .

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Die Appetitzüglerwirkung bei Musen und Hatten wurde durch das Verfahren von Ketteier et al* ffhe Pharmacolqgist^ 9:244 (·1967) bzi*. durch eine Abi^andlung des Vei*f ahrens von Spangler und Wäser, Arch^ E^P <> J^^ol. Pharmakol, 237 s 171-185 (1959) bestimmt. Beim ereteren Verfahren werden. die !TahrungsaufnahmeperiGden. bei- Gruppen von 10 hungrigen Musen gemessen» denen oral bestimmte Dosen der Testverbindung verabreicht worden sind. Die ED(-Q~Bestimmungen basieren auf der Verringerung der Jiahrungsaufnahmeperioden; die über 2 Standardabweichungen der mittleren Häufigkeit in Vergleichsgruppen hinausgehen. Beim letzteren Verfahren werden bestimmte Mengen der festverbindung oral an Gruppen von 10 Ratten verabreicht, die so abgerichtet sind, daß sie eine tägliche Nahrungsration in einem Zeitraum von 6 .et verbrauchen. Die EDcQ-Bestimmungen basieren auf der Verringerung der Nahrungsaufnahme (in einem Zeitraum von 1 st), die über 2 Standardabweichungen der mittleren lahrungsaufnahme von Vergleichstieren hinausgehen. Die durch diese Verfahren gemessene Appetitzüglerwir&ung von 2 ©rfinduagsgemäßen Verbindungen ist in der folgenden Tabelle I angegeben.

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T&bellft I

m Struktur	EBc0 (9% Zuverlässigkeitsgrenae)
OH ΛΤΤ ί· <ί ^? O	Kaue Katte
OH 2 2^5	9,9 8,8 (7,2-13,5) (6,2-12,5)
10 9,1 (5,3-18,8) (6,3-13,2)

Sie Appetitzügelingswirkung ist die überwiegende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen* Die kardiovaskulären Hebeneffekte, die bei anderen Appetitssüglern beobachtet werden, sind bei den erfindungsgemäßen Verbindungen minimal.

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BAD

Claims (5)

1. . .■ 2030666

   - 18 Patentansprüche

   rerbindungen der 3?ormel

   ο ι s¹ Ό - -

   Oil t t (I  <· «. ο _ n . 0 . ο - H² III

   worin E für Wasserstoff ©der Methyl steht; E für Wasserstoff, Methyl, Äthyl ©der Isopropyl steht j -und H für niedriges Alkyl oder Bensiyl ©teilt.
2. 2. Verbindungen, nach Ansprach 1, dadOxohgpkeaiiBelohnet, daß H² für Äthyl steht. ·
3. · jL-Äthyl-lf-methyl-Bf- (j?C -setiigrlpheaacyl) -caxbaaat»
4. 4. Verfahren sur Herstellimg &@r Verbinduagea sach Anspruch ' dadurch gekennzeichnet, daß man «lim HaXoge&foniat ein Dialkyl- oder DibeEtsjlearbaaiat der Formel

   XOOOH²

   worin X Chlor» Brom, Jod oder OH darstellt/mit einem 2-Aminopropiophenon der Formel

   ORH¹

   HIt

   -O-O-NH I
   »

   OH₃
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   oder einem 1-Rienyl-2-aininop3?opanoi der fora«!

   OHEE¹

   I f » -

   CH-C-HH IV

   kondensiert und daß man im letzteren Fall das erhaltene Produkt der Formel

   OHES¹ » -CH-C-S-COOR² V

   oxidiert«
5. 5. Verwendung der Verbindiaaigen nach einem der-Anepxüohe 1-3 zur AppetitzügelTing.

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