DE2028869A1 - - Google Patents

Description

"Neue Hydrazine, Hydrazide und Hydrazone von Pyrazolopyridincar bonsäur en und deren Estern·¹¹

Anmelderim E. R. Squibb & Sons, Inc., New York, USA

Die Priorität folgender USA-Patentanmeldung wird beansprucht: Nr. §$3,672 vom 16. Juni 1969

Die Erfindung betrifft neue Hydrazine, Hydrazide und Hydrazone von Pyrazolopyridincarbonsäuren und deren Estern, sowie die Salze dieser Verbindungen. Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen entsprechen den folgenden Strukturformeln:

- ■■ "

_w/ ⁴

VV

A₂

(D (II)

In diesen allgemeinen Formeln I und II bedeutet E. Wasserstoff, ein gerad- oder verzweigtkettiges Alkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise eines der niederen Alkyle, oder die Phenylalkylgruppe mit einem niedermolekularen Alkylrestj H₂ ein Mieder alkyl, Phenyl, Phenylnieder alkyl, ein substituiertes Phtnylniederalkyl oder auoh Oyoloalkyl-Viederalkyl|

00Ö8B2/2 27 0 -2-

R, Wasserstoff, liederalkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl j

B^ Wasserstoff, Hi θ der alkyl, Hiederalkf»oyl oder Phenyl; Ec Wasserstoff» Hiederalkyl oder Kiederalkmnoyli Z Wasserstoff, Hiederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, Phenyl-niederalkyl oder substituiertes Phenyl-niederalkylJ

Y ITiederalkyl, Phenyl, Hydroxyniederalkyl_f substituiertes Phenyl, Phenyl-niederalkyl oder substituiertes Phenylniederalkyl, wobei Z und 7 zusammen auch Cycloalkyl oder 5-Iitro-2-furyl sein können·

Bei den genannten, durch die Symbole dargestellten Hiederalkylgruppen handelt es sich Ub iradkettig® oder oder um verzweigtkettige Kohlenwasserstoffgruppen mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Methyl» Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, ioyl und dergl·

Die Hiederalkylsubstituenten der angegebenen Phenyl-niederalkyl β und Cyoloalkylniederalkyle stellen ähnliche Niedermolekulare Alkylgruppen dar· Die substituierten Phenylgruppen und Phenylniederalkylgruppen bedeuten Phsnylringe, die einen oder auch zwei Substituenten tragen, ζ·Β· Bg, B»-Phenyl, worin Eg und B₇ jeweils ein Halogen bedeuten» insbesondere Chlor oder Brom, sowie liederalkyl oder Miederalkoxygruppen. Hierzu gehören also die Phenylgruppe, Ohlorphenyl, wie beispielsweise o-, m- oder p-Chlorphenyl» Bromphenyl, 0-, m- oder p-Xolyl, aber auch 2,5-Diohlorphenyl, 3,5-Dimethylphenyl, 3,4-Dimethoiyphenyl, Benzyl, Phenäthyl sowie 0-, m- oder p-Ohlorbtnxyl, 3,5-Dichlorbtnzyl, p-Methozyphenyl und dergleichen·

Zu den niederen ilkanoylgrupptn gehören die lzylradikale der niederen fettsäuren von bis zu 7 Kohlenstoffatomen, z.B. Azetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl und dergleichen·

Zu dtn Oyoloalkylgruppen gehören cyoloaJljphatieohe öruppen mit 3 bis 7 Kohlenstoff atomen, z.B. Oyolopropyl, Cyolqbutyl,

009852/2270 ^,

SaIT ORIGINAL

• - 3 -

Cyolopentylf Cyclohexyl und Cycloheptyl·

Unter den Verbindungen gemäß Strukturformel I sind diejenigen bevorzugt, bei denen E₁ Waeeeratoff oder ein niederes Alkyl, insbesondere Äthyl, bedeutet, E_g Xtfayl oder Benzyl ist, insbesondere Äthyl, und R,, R, und Ec jeweils Wasserstoff bedeuten· Bevorzugte Verbindungen der Strukturformel II sind diejenigen, bei denen E₁, Eg und E- die gleiche Bedeutung besitzen, wie sie vorstehend für die Formel I angegeben sind und X sowie T jeweils ein niederes Alkyl, insbesondere die Methylgruppe, darstellen·

Zur Herstellung der erfindungegemäflen neuen Verbindungen kann man sich einer der nachfolgenden Reaktionsweisen bedienen· Die in den nachfolgend angegebenen Strukturformeln enthaltenen Symbole besitzen die gleiche Bedeutung wie vorstehend angegeben·

Man erhält ein 5-Aminopyrasol der formel(III)

gemäß der Beschreibung in der britischen Patentschrift 1 057 704 (veröffentlicht am 8. Februar 1967), und zwar durch Ringschlieflung bei einem Aldehyd- oder Xetonhydrazon der Formel (IV)

G-CH₂-CH-IH-LC

worin R₅ die gleiche Bedeutung hat, wie sie vorstehend bereite definiert 1st, und I₈ sowie Sq Wasserstoff, liederalkyl, Phenyl

000852/2270 -4-

BAD ORIGINAL

oder Phenyl-niederalkyl bedeuten· Die Ringschließung wird durch Erhitzen auf eine Temperatur von etwa 90° bis 150° C in einem inerten fKiesigen Lösungsmittel bewirkt} als Lösungsmittel eignet sich beispielsweise Alkohol- , wie Methanol,
Äthanol, Butanol oder dergl« und man arbeitet vorzugsweise in Gegenwart eines Katalysators, beispielsweise von Alkoholaten wie Alkalimetallalkoholate^ vorzugsweise Büf^laten, wie Hatriumbutylatο

Das so erhaltene 5-Aminopyra2s©l wird dann mit einem Alkoxymethylenmalonsäureester umgesetzt, dessen allgemeine Formel (V) nachstehend angeführt ist:

COOR₁

COOR₁

worin B₁ eine niedere Alkylgruppe bedeutet, also beispielsweise Athoxymethylenmalonsäurediäthyleßter oder dergl. Diese Umsetzung läßt eieh durch ein mehrstündiges Erhitzen der Reaktionspartner bei «in©.r Temperatur von etwa 12O⁰G durchfuhren, wobei man eine Substanz der nachfolgenden Formel
(VI) erhält«

Il Ij

COOR₁

H ' COOR₁

Bei den Alkoxyaethylenmaloneäur©estern der formel V handelt es sich üb bekannte Verbindungen, die ebenso wie der Ä'thoxy- «ethylenmalonBÄurediäthylester (Organic Syxitheaie 28, 60-2, 1948) hergestellt werden.

Bei der Zyklieierung einer ¥erbindung der Fora©! VI entsteht, ein Produkt der nachstehend angegebenen Formell

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worin H Wasserstoff bedeutet und die Symbole R-, Rp und R, jeweils den bei den Ausgangsmaterialien angegebenen Bedeutungen für R/, Rp und E, entsprechen· Man führt diese Reaktion aus, indem man einen 5-PyrazQlylaminomethylenmalonsäureester der Formel VI in einem inerten organischen lösungsmittel, wie beispielsweise in Diphenyläther, bei einer Temperatur von etwa 230° - 260⁰C während einiger Stunden erhitzt und während dessen den Alkohol R..-OH beispielsweise durch Destillation abtreibt· Das Produkt wird dann aus dem Lösungsmittel abgeschieden, beispielsweise durch fraktionierende Destillation·

Die freie Säure, bei der also R₁ Wasserstoff ist, läßt sioh aus dem gemäß der Beschreibung erhaltenen Ester duroh Hydrolyse herstellen, beispielsweise indem man ihn in wässriger Natriumhydroxydlösung erhitzt·

Verbindungen der Formel VII, bei denen R ein Hiederalkyl oder Pheny!niederalkyl ist, erhält man durch Alkylierung derjenigen Produkte, bei denen R Wasserstoff bedeutet, beispielsweise durch deren Behandlung mit einem Alkylierungamittel wie einem Alkylhalogenid oder Aralky!halogenid, etwa Athyliodid oder Benzylbromid, in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid in Gegenwart eines Alkali* metallcarbonyle wie Kaliumcarbonat·

Eine Verbindung gemäß der Formel I erhält «an schließlich duroh Unsetzung irgimdeinea der Yoratehend btsohriebtatn Produkte gemäß ϊογμθΙ TII mit Mindestens der

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Jewiohtsmenge Von Hydrazin, sines substituierten Hydrazins oder eines seiner Salze, wie beispielsweise Hydrazinhydrat, Hydrazinhydroohlorid, Methylhydrazin, Phenylhydrazin oder dergl. Das Material gern· fornel TII wird in einem inerten, vorzugsweise trockenen organischen Lösungsmittel aufgelöst, etwa in einem Alkohol wi© absoluter Äthylalkohol, und das Hydrazin wird dann hinzugefügt, vorzugsweise allein mit einer kleinen Menge an Metallverbindung, wie Zinkchlorid. Das Gemisch wird dann erhitzt_s beispielsweise bei Eückflußtemperatur und das Endprodukt wird nach einigen Stunden Erhitzung isoliert.

Mannkann aber auch in anderer Wsiae yorgalies*, beispielsweise kann man eine Verbindung der .Fora©! ¥11 _s bei der E Wasserstoff ist, zunächst in ihr ChIoranalog®β umwandeln (d.h., die Hydrozygruppe wird durch Chlor ©rsetsst), indem man mit Phosphoroxychlorid behandelt« Di® Chlorverbindung wird dann mit dem Hydrazin

^S5

behandelt und man erhält ein Produkt der Fora©!

Wenn sau. di««® Alternative üit d©r StrMktm? ä©r Formel ¥11 kombiniert, kann Q&n als Amsgangsmaterial flr die Bydraain reaktion eine Terbindung ä@r Ϊ©Igendea- Form@l laeraziziehens

worin R¹ Chlor odtr Έ&ύτ®π$™₉ 11@ᮣΌΐϊςτ1οχ|τ^ ®<ϋ&τ

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niederalkyloxy-Gruppe bedeutet.

Die Umwandlung eines Hydrazine der Formel I (worin R. und Rc jeweils Wasseretoff bedeuten) in ein Hydrason der Formel II erfolgt durch Umsetzung mit einer Carbonylverbindung, beispielsweise einem Aldehyd und Keton» in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Alkohol·

Beispiele fUr geeignete derartige Carbony!verbindungen sind: Acetaldehyd, Propionaldehyd, Butyraldehyd, Benzaldehyd, Acetaldehyd, Phenylpropionaldehyd, Paraohlorbenzaldehyd, m-Brombenzaldehyd, 2,5-Dichlorbenzaldehyd, p-Methoxybenzaldehyd, Aceton, Dihydroxyaeeton, Methyläthylice ton, Bethylpropylketon, Acetophenon, Phenylpropylketon, p-Ohlorphenyläthylketon, Cyclopropanon, Cyclobutanon, Cyclohexanon, und dergleichen· .

Andererseits kann ein Hydrazid der formel I, bei dem R* Wasserstoff und B₅ ein niederes Alkyl oder Cycloalkyl ist, auch durch katalytische Reduktion eines entsprechend substituierten Produktes gem. Formel II gewonnen werden.

Diese organischen Basen bilden durch Umsetsung mit äquivalenten Mengen einer der üblichen anorganischen oder organischen Säuren Salze. Derartige Salze sind z.B· die Halogenide (z. B. Bromid, Chlorid), Sulfate, Mitrate, Phosphate» Acetate, Zitrate, Oxalate, Tartrate, Malate, Suceinatt, Benxoate, Ascorbate, Alkansulfate (x.B· Methansulfonat), Arylsulfonate (z.B. Benzolsulfonat) und dergl. Ee ist häufig zweckmäßig, daß Endprodukt durch die Bildung eines unlöslichen Salzes zu reinigen oder zu isolieren. Die Base kann dann durch Neutralisation der Säure wiedergewonnen werden und ein anderes Salz kann durch Behandlung mit einer geeigneten anderen Säure gewonnen werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind al« antimikrobiell ' Mittel wertvoll, d.h., sie dienen zur Bekämpfung von Infek-

009852/2270 "⁸"

!•ionen durch Mikroorganismen wie beispielsweise Triohomonas vaginalis, Staphylococcus aureus oder Trychophyton mentagrophytee. An die verschiedenen Säugetierarten, beispielsweise Mäuse ι können die Substanzen oral in einer Menge von etwa 5-25 mg/kg/Tag gegeben werden, und zwar vorzugsweise unterteilt in zwei bis Tier Einzeldosen, wobei irgendeine der üblichen oralen Doeierungsformen Anwendung finden; die Darreichung kann auch von der Haut aus in Salbenform erfolgen* Diese Wirkstoffe können als Oberflächendesinfektionsmittel verwendet werden· Man verteilt den jeweils gewünschten Wirkstoff in einer Menge von 0,01 bis 1,0 Gew.-# in einem inerten feststoff oder einem flüssigen Verdtinnungsmittel, wie beispielsweise Wasser, und verwendet ihn als Stäubemittel oder als Sprühmittel oder auch eingearbeitet in eine Seife oder ein anderes Reinigungsmittel, wie beispielsweise eine feste oder flüssige Detergentzusammensetzung· Die letztere kann beispielsweise zur allgemeinen Reinigung dienen, sei es «la-nun in Molkereien oder Milchgeschäften, lahrungsmittelgeschäften oder auch Hahrungemittelverarbeitungseinriehtungen.

Die neuen» erfindungsgeaäßen Verbindungen hemmen das zentrale lervensyatem und können als Tranquilizer benutzt werden für Beruhigung vor Angst- und überreizungszuständen, beispielsweise bei Mäusen, Ratten, Hunden und anderen Säugetierarten, und zwar in gleicher Weise wie Chlordiazepoxid. Für diesen Zweck können die erfindungegemäßen Wirkstoffe in üblicher Dosierungeform, wie beispielsweise als Tabletten, Kapseln, Ampullen, konfektioniert werden, zusammen mit dem notwendigen Trägeretoffmaterial, Verdünnungsmittel, Gleitmittel, Puffersubstanzen oder dergl.j für die orale oder parenterale Darreichung in Einzeldosen oder in unterteilten Dosen von etwa 1 - 50 mg/kg/Tag, vorzugsweise von etwa 2-15 mg/kg für 2- bis 4malige tägliche Darreichung.

Die neuen erfindungsgemäflen Verbindungen erhöhen auch die intrazellulare Konsentration von Adenoein-3¹,5^f-cyolo-monophosphat} sie können demzufolge zur Bekämpfung der Symptome

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von Asthma benutzt werden, wobei sie vorzugsweise in einer Dosierung von 10 - 50 mg/kg als Einzelgabe pro lag oder als unterteilte Gabe für 2- bis 4aalige tägliche Einnahme in der üblichen oralen oder parenteralen Darreichungsfora·

Die Erfindung soll an den nachfolgenden Beispielen näher erläutert werden. '

Beispiel 1

1-Äthyl-4-hydrazino-1H-pyrazol^f,4-^pyridin-5-oarbonsäuren und deren Äthylester·

a) £~Z (i-Äthyl-5-pyrazolylJamino^Bethylen/aaloneaurediathylester·

250 g i-Äthyl-5-aainopyrazol (2,2 Mol) und 476 g Äthoxy*- aethylenmalonsäurediäthylester (2,2 Mol) werden zusaoatn auf 120⁰O (Badteaperatur) erhitzt und bei dieser leaperatur während 2 Stunden gerührt. Das bei dieser Reaktion gebildete ithanol wird mit Hilfe eines Wasserabscheider* abgetrennt. Die anschließende Vakuumdestillation (Kp. 0,1: 154 - 16O⁰O) ergibt 520 g (84 £ der Theorie) Ausbeute an einem schnell kristallisierenden öl, bestehend aus . £~t (i-lthyi~5-pyrazolyl )aain£]aethylen7Balon8äurediäthylester, ϊρ.ί 50 - 53⁰O.

Die Verbindung wird aus M-Hexan uakristallisiert und hat dann 7p.:55-57°C. Das Salz der alt Chlorwasserstoff erhält aan duroh Behandlung dieses !Produktes alt verdünnter äthanolisoher Chlorwasserstofflösung.

b) 1-ithyl-4-hydroiy-1E-pyra»olo D,4-b3pyridin-5-carboneäure und dessen Ithylester.

253 β ZTp (i-Äthyl~5-pyrazolyl)aaino3aethylen7aalonsä«re-diäthylesttr (0.09 Mol) werden in 770 g Diphenylether auf-

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gelöst. Da* Reaktionsgemisch wird auf 235 - 25O⁰C (Badtemperatur) angeheizt und bei dieser Temperatur während 1-2 Stunden zur Reaktion gebracht, wobei das entstehende Äthanol kontinuierlich abdestilliert wird· Der letzte Rest des Alkoholee wird Kit Hilfe eines Wasserabsoheiders entfernt· Der Diphenyläther wird durch Destillation Bit einer fraktionierkolonne in Vakuum abgetrennt· Das i-A'thyl-4-hydroxy-IH-pyrazolo-C ' ^Jpyridin-S-carboneäureäthylester wird bei einem Siedepunkt von 115 - 120⁰C (0,05 mm Hg·) in einer Ausbeute von 195 g ■ 92 j£ der Theorie gewonnen, ?p.:85-87⁰C. Die Verbindung wird aus Benzol (90 - 10O⁰C) umkristallisiert und besitzt dann einen Pp. 87-89⁰C· Eine Hydrolyse dieses Produktes mit wässriger Vatriumhydrozydlösung ergibt i-

din-5-oarboneäure, Pp.: 201 - 102⁰C.

ο) 4-Ithoxy-1-äthyl-1H-pyrazolo £3,4-B3pyridin-5-earbo»eäure und dessen Athyleater.

In einer lösung von 259 g (1*1 Mol) i-Ithyl-4-hydroxy-1H-pyrazolo Dt4-b3pyridin-5<-carbonsäureäthylester in 1700 ml Dimethylformamid werden 400 g gut pulvrieiertes Kaliumcarbonat und 300 g Athyliodid eingetragen· Dieses Reaktionsgemisoh wird dann während 7 Stunden bei 65⁰C gerührt und, noch heiß, τοη Überschüssigem Caliuacarbonat unter Saugen abfiltriert· lach einem Stehenlassen über lacht erhält man 165 g i-ithyl-4-äthozjr-IH-pyrazolo-C3»4-b3pyri'din-5-oarhonsäureäthyleeter in kristallinisoher form mit ϊρ.χ 112-115⁰C. lach Abdeatillieren der Mutterlauge erhält man zusätzliche Ausbeute von 80 g. Die Gesamtauabeute beläuft sich auf 85 £ der Theorie. Die Verbindung.wird aus Benzol (bei 90 - 10O⁰C) um-. kristallisiert, ?pi113-115°C. Durch Hydrolyse, dieses Produktes, wie es unter (b) beschrieben ist, erhält man 4-Ä* thoxy-1 -äthyl- 1H-pyr azolo C3,4-b3pyridin-5-oarboneäur β mit fp.x 198 - 199⁰O.

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d) i-Itbyl-i-hydraEin-IH-pyrazoloDi^-bipyridin-S eäure-äthylester.

316 g i-Ithyl^-äthoxy-IH-pyrazolotJ^-bJpyridin-S-carbonsäureäthylester (1,2 Mol) werden in 4800 al absolute« Alkohol aufgelöst. In diese Lösung gibt Ban 72 g Hydrazinhydrat (1OQjC) und 0,4 g Zinkchlorid, lach Erhitaen am Ruokflußkühler während 4 Stunden wird die htiße Lösung abfiltriert, in Vakuum bis zur Trockne eingedampft und der weiSe kristallinische Hüokttand aus eine« Benzol-BensingeBisch U3 uakristallisiert. Man erhält auf diese Weise 250 g i-Ithyl^-hydrazin-IH-pyrazoloD^-tiJpyridin-S-carboneäureäthylester, Fp*:139-140⁰C.

Sas entsprechende Hydroohlorid wird durch Zusatz einer Lösung Ton 5 g des oben erhaltenen Hydrazins zu 100 »1 absolutes Alkohol, Abkühlung und Zusatz -von 5 »1 einer alkoholischen Lösung τon Chlorwasserstoff (6,3 I) erhalten· Hierbei scheidet sich sofort ein weiße· Kristallisat au·· Pas Gemisch wird mit wasserfreisH Xther Terdünnt, die Ausscheidung wird abfiltriert und mit wasserfreie« Äther gewaschen. Das Produkt wird über lacht ta. Luft getrocknet·

Das 1-lthyl^-hydraBino-1H-pyrazolot3»4-b1pyridin-5-oarbonaättreäthylesterhydrochlorid wird aus einer Mischung aus Acetonitril und absolute« Alkohol uakristallisiert und M dann einen Fp.: 210-212⁰C.

Beispiel 2

1-itlqrl-4-isoprop jlidenhydr ozino-1 H-pyr azoloC3,4 · b3 pyr idin-S-carbonsKureäthylesterhydroohlorid· ·

' Eine Lösung -von 8,4 g i-Ithyl-4-hydraBino-IH-pyrazolo C3f4-b3pyridin-5-carbonsäureäthylester in 100 «1 Aceton

-12-O09852/22T0

BAD

wird eine Stunde lang am Rückflußkühler gekocht· Danach gibt man zu der gekühlten Lösung des Isopropylidenhydrazins (Pp.:92-93⁰C) unter Kühlung 10 ml alkoholische Lösung von Chlorwasserstoff (6,98 N). Es scheidet sich unmittelbar darauf eine weiße kristallinische Masse aus. Bas Gemisch wird mit 150 ml wasserfreiem Äther als Filtrierhilfe verdünnt, der Feststoff wird abfiltriert, mit wasserfreiem Äther gewaschen und bei 1 mm Hg bei einer !Temperatur von 110⁰C über Nacht getrocknet. Das Produkt, nämlich 1-Äthyl-4-isopropylidenhydrazino»1H~pyrazolot3>4"-b3pyridin-'5-carbonsäureäthyleeterhydrochlorid schmilzt bei 193 - 196⁰C und besitzt einen Erweichungspunkt bei 185⁰C₀

Beiapial 5

1-Äthyl-4-(ieopropylidenhydraziiio)-1H-pyrazoloC3»4-b3pyridin-5-carboneäurehydrochlorido

Durch Behandlung des in Beispiel 1d gewonnenen 1-Ithy1-4-hydroxy-1H-pyrazolo C3»4-b3-pyridin-S-carbonsäureäthyleater mit Hydrazin und Aceton, wie in Beispiel 1d beschrieben, erhält »an 1-Äthyl-4-(isopropylidenhydrazino)»1H-pyxazolo Ö^-Wpyridin-S-Oarboneäurehydroohlorid.

Beispiel 4

4-(Benzylidenhydrazino)-1-äthyl-1H-pyrazoloC3»4-b3pyridin-5-carboneäureäthylesterhydrochlorid.

Durch Ersatz des im Beispiel 2 verwendeten Acetone durch eine äquivalente Gewiehteaenge an Benzaldehyd erhält man 4-Btnzylidenhydrazitto)-1-äthyl-IH-pyrazolo C3,4-lO pyxidin-5-carboxMäureäthyleeterhydrochlorid.

-13-

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Beispiel 5

4-(Oyolohezylidenhydrazino)-1-äthyl-1H-pyrazolo £3,4-b1pyridin-5-carbonsäureäthylesterhydrochlorid.

Durch Austausch des in Beispiel 2 verwendeten Aceton' durch Cyclohexpn erhält man 4-^a>(Oyclohexylidenhydrazino)-1-äthyl-1H-pyrazolo C3,4-b1pyridin-5-carbonsäureäthylester, Pp·1127⁰C und dessen Hydrochlorid, Pp.> 198-199⁰C

Beispiel 6

1-Benzyl-4-(isöpropylidenhydrazino)-1H-pyrazoloC3»4-b'3pyridin5-carbonsäurehydrochlorid und 1-Benzyl-4-benzylidenhydrazino-1H-pyrazolo C3, ^-blpyridin-S-carbomsäurehydrochlorid.

Durch Austausch des in Beispiel 1 verwendeten 1-Äthyl-5-aminopyrazols durch eine äquivalente Grewiohtsmenge an i-Benzyl-5-aminopyrazol erhält man t-Benzyl-4-hydroxy-1H-pyrazolo C3t4-bJpyridin-5-oarbonsäureäthyleβteΓ vom Schmelzpunkt 117 - 119⁰O und 1-Benzyl-4-hydroxy-1H-pyrazolo E3,4-b3pyridin-5-carbonsäure vom Sohmelzpunkt 197 - 198⁰C

Durch Behandlung der einen oder auch der anderen der vorstehend beschriebenen Verbindungen mit Hydrazinhydrat gern« Verfahrensweise von Beispiel 1 d erhält man die 1-Benzyl-4-hydrazino-1H-pyrazolot3_>4~b3pyridin-5-carbonsäure oder deren Ithylester» Durch Behandlung des so erhaltenen Hydrazins mit Aceton bzw· mit Benzaldehyd gern» der Verfahrensweise in Beispiel 2, wird das Isopropylidenhydrazinhydrochlorid bzw· das Benzylidenhydrazinhydrochlorid gewonnen und zwar in der Form ihrer freien Carbonsäure oder ihrer ithyltettr.

-H-

009852/227 0

~ '* " -2028169

Beispiel 7

1 -Benzyl-4- (phene thyli denhy drasin© ) -1 H-pyrazolo C3»4—Io lpyridin-5-earbon8äureäthyl®sterhydroehloriä·

Durch Behandlung von 1-Benzyl-4-hydroxy-1H-pyrazoloi-3f4-b3-pyridin-5-oarbonsäureäthylester mit ityliodid gern« der Verfahrensweise in Beispiel 1c gewinnt man 1-Bensyl-4=-äthoxy-1H-PyrazoloC3»4-b3pyridin-»5-o®a?bonsäureäthyl©st©r vom Schmelzpunkt 94-96⁰C · Dur oh Hydrolyse, wi@ sie in Beitel 1 b beschrieben ist, wird die frei® Säure mit einem Schmelzpunkt von 181 - 182⁰O gewonnen·

Durch Behandlung des Ithylestere mit Hydrazinhydrat entsprechend der Verfahrensweise in Beispiel 1d ©rhält man 1-Benzyl-4-hydrazino-1H-pyr azolo C3 s 4~b1 pyr idin-S-carbon·- säureäthylester mit einem Schmelzpunkt von 159 - 161°C· Das entsprechende Hydrochloric schmilzt bei 215⁰C. Wenn man dieses Hydrazin mit Acetophenon g@m» der Verfahrensweiae in Beispiel 2 behaadelt» erhält man 1°-B©nzyl-4*-(ph®n-

Beiapial,, 8

\ 1 -Benzyl-4- C( Sraitrofuriijr- jliäeabjtoa^iaoi -1H-pyr azolo 13»4-b3 -

pyridin-5-c

Durch Behandlimg
pyridin-S-ßarboiislittreätli^lQst®!¹ mit Hjdrasimhjdrat wie in Beispiel 1 und ansehli@§®nia Bah&Eilimg üoa iroduktes-mit 5-Mitrofurfuraldehyd g@a» dea? Verfate©me¥©is© in Beiapi®! 2 erhall; »an di® ia d©r tffe®rs©feri£t angefilirt® -Subetaaaai ait eine» Schmelzpunkt von ⁰

-15-

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Beispiel 9

1-ÄLhyl-4-C(5-nitrofurfurylidenhydraaino3-1H-pyrazolo C5,4-bl -pyridin-S-oarbonsäureäthyleater.

Durch. Behandlung de· in Beispiel 1d gewonnenen Produktes mit 5-Hitrofurfuraldehyd gemäß der in Beispiel 2 "beschriebenen Verfahrensweise erhält nan das im Xitel genannte Produkt mit einem Schmelzpunkt von 228 - 229⁰C.

In der nachfolgenden tabellarischen Obersicht sind die für einige weitere Beispiele verwendeten Ausgangsmaterialien und Endprodukte durch Angabe der Bedeutungen der in den Strukturformeln angegebenen Symbole aufgeführt« Wenn man mit der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise als Ausgangematerial ein 5-Aminopyrazol mit den in der ersten Spalte angegebenen Substituenten verwendet und dieses mit Äthyliodid oder Benzylbromid wie in Abschnitt c beschrieben alkyliert, erhält man IH-pyrazoloQj^-blpyridin-S-carboneäuren und deren Ester gern· Formel VXI mit den in der zweiten Spalte angeführten Substituentent

-16-

00 9852/227 0 _BAD ORIGINAL

Beispiel Sttbetitaenten der ein·· gtsetzt «n Si

Sobstitaenten der tenen Pyragolopyiiäine

H,

o-Ol

CH,

11	1H	^-CH2	CH
12	Γη		H
13	C3H7	CgH4CH3	H
14	P-Cl	C6H4CH3	H
15	P-Cl	ff	H
		CH

CH,

OH

(CH₃)₂CH

H H

^C2^H5

H H H H

(CH₂)₃CH,

^C2^H5 H-

P-ClC₆H₄CH₂ H P-ClC₆H₄CH₂ H

*2^H5 ^C6^H5^CH CH

^B2^H5

19	CH*	H	C2H5	C2H5	OH.	H	6H5
20	CH(CH3)2	H	C2H5	C2B5	OH(OHj)2	H
21	C3H7	0A'	H	C2H5	C3H7	C	6H5
22	C2H5	H	OjP5CH2	C2H5	C2H5	H
23	CgH5 CH2	0A	H	O2H5	CgH5CH2	C

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Die Behandlung einer jeden der vorstellend aufgeführten Verbindungen gem. Formel VII mit Hydrazinhydrat, wie es in Beispiel 1d beschrieben ist, führt zu. dem entsprechenden Hydrazin. Die Behandlung eines jeden der so erhaltenen Hydrazine mit Aceton, vie es in Beispiel 2 beschrieben ist, ergibt das entsprechende 4-Ieopropylidenhydrazino-IH-pyrazoloC3,4-b]pyridincarbon8äurehydrochlorid oder dessen Ester, wobei die gleichen Subatituenten B, R₂ und H,, wie sie in der zweiten Spalte der Tabelle aufgeführt sind,vorhanden sind· Ähnlich, nämlich durch Austausch des Aoetons mit einer äquivalenten Gewiohtamenge an Benzaldehyd, p-Chlorbenzaldehyd, Cyclopentanon oder Acetophenon erhält man jeweils das entsprechende 4-Benzylidenhydrazin, 4-(4-Ghlorbenzyliden)hydrazin, 4-Cyelopentylidenhydrazin bzw. 4-(i-Phenethyliden)hydrazin sowie die entsprechenden Chloride.

Gemäß der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise werden auch die folgenden zusätzlichen Verbindungen mit der vorangestellten Strukturformel hergestellt:

HHHH₂

^000Hi

Beispiel	R1	a2	■ h	Fp.
24	(CHg)3OH3	O2H5	H	86-88°
25	CgH5	CH3	H	208-209°
26	C2H5	CH(CH,	H	136-138°
l>2.

009852/2270

Entsprechend der im Beispiel 2 beschriebenen Verfahrensweise werden die folgenden zusätzlichen Substanzen gem. der nachstehenden allgemeinen Formel hergestelltι

IH-H-C-Y

TT
R

Beispiel Ιχ *2. ^2 1 1 *El

27 C₂H₅ C₂H₅ H (CHg)₅CH₅ (CHg)₅CH₅ 156° (HCl)

28 (CHg)₅CH₅ C₂H₅ H OH₅ CH₅ 149° (HCl)

29 C₂H₅ CH₅ H CH₅ CH₅ 212-213° (HGl)

30 C₂H₅ CH(CH₅) ₂ H CH₃ CH₃ 215-216° (HCl)

Beispiel 31

1 -Äthyl-4"· (2-phenylhydr azino) -H-pyrazolo E314-b3 pyridin-5-carbonsäureäthylester·

Durch Austausch des in Beispiel 1d verwendeten Hydrazinhydrats durch eine äquivalente Gewichtsmeng® an Pheny!hydrazin erhält man die oben angegebene Substanz mit einem Schmelzpunkt von ⁰

-19-00 98 5 2/2270

Beispiel 32

1 -Äthyl-4-£~C2-hydroxy-1 -(hydroxymethyl) äthylidenlhydraaino/ -IH-pyraeolotS^-blpyridin-S-oarboneäureäthyleeter·

Durch Austausch de» nach der Verfahrensweise gem· Beispiel

2 verwendeten Acetone durch, eine äquivalente Gewichtsmenge an Dihydroiyaceton erhält «an die in der Überschrift angegebene Substanz «it eine« Schmelzpunkt von 175 - 177⁰G.

Beispiel 33

1-λthyl-4-(2-tert-butylhytoaeino)-1H-pyra«olo C3,4-bJpyridin-5-carbonaäureäthyleeterhydroehlorid.

Durch Austausch de« in Beispiel 1d verwendeten Hydrazine durch eine äquivalente Gewiohtsme&ge an tertiäre« Butylhjrdrasin erhält &an die oben angegebene Substans·

Beispiel 34

1 -Ben«yl-4-( 2,2-diäthylhydraeino ) - 1B>pyr asoloΓ3,4-b3py*idin-5-oarbonsäureäthylesterhydroohlorid.

Man versetst 31.6 g 1-Beneyl-4-äthoxy-1H-pyratolor3,4-blpyridin-5-6arboneäureäthylester in 500 ML absolutes Ithylalkohol alt 9 g 1»1~Diäthylhydra«in und 0,2 g Zinkchlorid* Dieses Gemisch wird 5 Stunden lang am Bttolflufi gekocht, abfiltiert und bis sur Trockne unter vermindertem Druck eingeengt. Der so erhaltene 1-Bensyl-4(2,2diäthylhydraKino)-1H-pyra«olot3_t4-b3pyridin-5-oarbonsäureäthylester wird aus wässrigem Alkohol umkristallisiert·

Die auf diese Weise gewonnene Terbindung wird durch Behandlung mit einer alkoholischen Lösung einer äquivalenten Gewichte-Menge an Chlorwasserstoff in das entsprechende HydroehlorId

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umgewandelt und diese so gebildete Substanz wird mit wasserfreiem Äther auegefällt·

Beispiel 35

4-(2-Acetylhydrazino)-1-Äthyl-1H-pyrazolo tj,4-blpyridin-5-oarbonsäureäthylester.

Man fügt zu einer Menge von 25 ml Essigsäureanhydrid 3 g 4-(2-hydrazino)-1-äthyl-1H-pyrazolor3i4-b1pyridin-5-carbonsäureäthylester, Hinzu. Das Gemisch wird dann auf- 100⁰O erhitzt und nach 1 Stunde abgekühlt und abfiltriert. Die gewonnene Pestsubstanz wird aus 95 #igem Äthanol umkristallisiert und besitzt dann einen Schmelzpunkt von 221-222⁰C.

Beispiel 36

4-(2_f2TDiacetylhydrazino)-1-ftthyl-1H-pyrazolot3,4-bJpyridin-5-carbonsäureäthylester·

Zu einer Menge von 25 ml Essigsäureanhydrid fügt man 3 g 4-(2-hydrazino)-1Hlthyl-1H-pyrazoloC3,4-b2Ipyridin-5-earbonsäureäthylester hinzu. Das Gemisch wird 1 Stunde lang auf 100⁰C erhitzt, dann abgekühlt und abjgiltriert, um das monoacetilierte Produkt zu entfernen· Das Piltrat wird in 100 ml Eiswasser eingerührt, um das restliche Sssigsäureanhydrid zu hydrolysieren. Danach wird die sich nun ausscheidende Pestsubstanz abfiltriert und in Wasser gewaschen. Das so gewonnene 4-(2_t2-Diacetylhydrazino)-1-äthyl-1H-pyrazoloC3t4-b3 pyridin~5-carbonsäureäthylester wird aus Hexan umkristallisiert , yp.i113-114°C.

Beispiel 37

1-Xthyl-4-hydrazino-1H-pyTazolo C3»4-b3pyridin-5-carboneäureäthjleater.

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a) 4--äthylester.

Ein Geaieoh aus 2315 g 1 -ithyl^-hyclroxy-IH-pyraxoloÜJ, 4-bI-pyridin-5-carbonsäureäthylester (0,1 Mol) und 150 al Phosphoroxychlorid wird 4 Stunden lang a» fiückfIuB gekocht. Anschließend wird da· überschüssige Phosphoroxychlorid durch Destillation Ib Vakuum entfernt. Sobald das Phosphoroxyohlorid abgetrieben i*t, festigt eich der öligt ßüoketand bei Ibktlmlung. Br wird «it Wasser be- , handelt und unter Absaugen abfiltriert, wodurch man 4-Chlor-1-ilthyl-1H-pyrazoloÖι4-bύr-pyridin-5-carbonβäurβ-athylester (24,5 g) erhält, Ip.: 55-6O⁰C. Messe Produkt wird aua a-Hexan u&kristallisiert und aan erhält 22,5 g -87 1* der Theorie Bit einen Schmelzpunkt τ on 62⁰C.

b) 1-Xthyl-4-hydrazino-1H-pyraa!Olot3»4-blpyridin-5-carboneäureäthylester.

Zu einer Lösung von 5,08 g 4-Chlor-i-äthyl-IH-pyraeolo C3,4-bJpyridin-5-oarboneäureäthyleeter (0.02 Mol)fügt man in 50 al Benzol einer Menge von 2,5 g Hydrazinhydrat (100 $) (0,05 Mol) hingu. Dieses Gemisch wurde bei Zimmertemperatur während 4 Tagen gerührt. Das nach dieser Zeit abgeschiedene HydrazinhydrοChlorid wurde unter Saugen abfiltriert und das 7iltrat im Vakuum bis zur Trockne abgedampft. Das übrigbleibende Produkt, nämlich 1-Äthyl-4-hydrazino-1H-pyrazolo E3»4-b3pyridin-5-carbonsäur eäthylester wurde aus Benzol umkristallisiert, Pp.: 139-14O⁰O.

Beispiel 38

1-Xthyl-4-phenylhydrazino-1H-pyrazolor3»4-b^pyridin-5-carbonsäureäthylester.

Eine lösung von 25,3 g 4-Chlor-i-äthyl-1 H-pyrazolo-t3,4-W-pyridin-5-oarbonsäureäthyleeter (0,1 Mol) und 21,6 g

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BAD ORIGINAL

Phenylhydrassin (0,2 Hol) in 200 al Be*ol wurde Tier Stunden lang a* Rückfluß gekocht. Mach Abkühlen wurde das abgeschiedene Phenylhydrazinhydrochlorid abgesaugt und das flltrat la Vakuum zur Trockne abgedampft. Da· !Produkt, nämlich 1-ithyl-4-phenyl-hydrazino-IH-pyrazolo p14-bl pyridin-5-carbonsäureäthylester besafi nach Umkristallisieren aus 96 tigern Äthanol einen Schmelspunkt von 176-177⁰C

SyiDö

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Claims (1)

Pat entansprüche

1. Neue Hydrazine, Hydrazide und Hydrazone von Pyrazolopyridincarbonaäuren und deren Estern in Form der freien Basen oder der Salze, g e k e η η ζ e i c h η e t durch die nachstehenden allgemeinen Formelnι

^COOS1

(ID

worin die Syabole R₁, Hg, R,, R^, R₅₁ X und Y folgtnde Bedeutungen besitzen:
R₁ iet Waeeeretoff, eine Hkylgruppe mit bie zu 12 Kohlen- j stoffatomen, und zwar vorzugsweise ein Miedertlkyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, oder eine Phenylniederalkyl- ! gruppe? ' : ;

R₂ ist Miederalkyl, Phenyl, Phenylniederalkyl oder R₆ R₇-phenylniederalkyl oder Cycloalkylniederalkyl5

R₃ iet Wasaeretoff, Mieder alkyl, Phenyl oder R^ R_A ist Wasserstoff, Hiederalkyl, Niederalkanoyl oder Phenyl?

E₅ ist Wasserstoff, Miederalkyl oder Hiederalkanoyl;

X ist Wasserstoff, liederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Phenyl, RgR^-phenyl, Phenylniederalkyl oder RgR^-Phenylniederal- ; kyl,

Y ist Miederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Phenyl, RgR^-phenyl,,-Phenylniederalkyl oder RgR^-phenylniederalkyl sowie

X und Y sind zusammen auch Cyclonicderalkyl oder 5-Mitro-

furyl,
wobei

- 2H-

R₆ und R₇ jeweils Halogen, Hiederalkyl oder eine Niederalkoxy-, j gruppe bedeutet· I

2· Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch Formel II·, worin R₁, R₂, X und Y jeweils Niederalkyl und R, Wasserstoff bedeuten·

3· Verbindung nach Anspruch 1,gekennzeichnet durch Formel I·, worin R₁ und R, jeweils Wasserstoff und R₂ Hiederalkyl ist«

4· Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet ■ '. durch Formel II·, worin R₁ und R, jeweils Wasserstoff, sowie j R₂, X und Y jeweils Niederalkyl ist.

¹ 5· Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet ■ ! durch Formel I·, worin R₁ und R₂ jeweils Niederalkyl und R, ; ¹ Wasserstoff ist. ,

i ι

6· Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch formel II·, worin R₁, X und Y jeweils Hiederalkyl, j R₂ Phenylniederalkyl und R, Wasserstoff ist.

■ 7· Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeich-I net, daß R₁ und R₂ jeweils Äthyl und X sowie Y jeweils ; Methyl 1st.

8« Verbindung nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß die Hiederalkylgruppe Äthyl ist·

j 9« Verbindung nach Anspruch 4» dadurch gekennzeich-¹ η e t , daß R₂ Äthyl und X sowie Y jeweils Methyl ist.

¹IO · Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeich- ¹ net, daß R₁ Äthyl, X und Y jeweils Methyl und R₂ Benzyl ist·

11· Verfahren zur Herstellung der in Anspruch 1 angeführten Verbindungen gekennzeichnet durch die Umsetzung

•Oti-9-β5-27-2

einer Verbindung der Formel

worin R¹ Chlor, Hydroxy, Kiederalkyloxy oder Phenylniederalkyloxy bedeuten und R₁, Rg und R, die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen,
mit einem Hydrazin der Formel

oder ein» Salz desselben, worin R. und Rc die in Patentanspruch. 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei eine Verbindung gemäß Formel Ie₄₀- entsteht)und daß man, falls gewünscht, in den Fällen, wo R. und R₅dieses Produktes jeweils Wasserstoff ist, dieses Produkt mit einer Garbonylverbindung umsetzt, die folgender Formel entspricht:

X ■

ο» σ ■■ ' ..

worin X und X die in Patentanspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt^wobei eine Verbindung'gemäß Formel II·*- entsteht ,und daß man schließlich, falls gewünscht, diese basischen Produkte mit einer Säure zur Überführung in die Salzform umsetzt.

Br.EyiDö·

" " "" ""■"■" * " Q ö 9B 5 27Z2T0 ^r "

BAD ORIGINAL

** 4l *■*

j 12· Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäas Formel I ■ in Anspraah I₁ bei denen H. Wasserstoff ist und di e übrigen Symbole die in Anspruch 1 angeführten Bedeutungan haben* dadurch gekennzeichnet , daaa man eine Verbindung- der Formel

— IF «· C -

oder deren Saareanlagerungsverbindang, mit den in Ansprach 1 angeführten::! Bedeutaagen für R₁, Rp»B, und mit Was a ex at off als. Bedeutung für X und Nieaeralfcyl für Y» vsobei X und Y zusammen auofc die Oyolo alfcylgruppa sein können, katalytiaok reduziert»

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