DE2023453A1 - Pyrazolo eckige Klammer auf 3,4-e eckige Klammer zu, eckige Klammer auf 1,4 eckige Klammer zu diazepin-7(lH)-on-Verbindungen und ihre pharmazeutisch zulässigen Salze - Google Patents

Description

DR. !«Ο. F. WITKSTHOVF DXPI* XITG. O. PUL··

S MÜH CHJU* ·Ο

Ρ». INO. D. BXHRKXS

202345?

St··»!

MtICIU

1A-37 823

Beschreibung

zu der Patentanmeldung - .

Parke-Davie & Company, Joseph Campau Avenue at the River, Detroit, Mich. 48232, U. S. A. .

.betreffend: ■ .

_7 ^*1,4_-7diazepin-7(1H)-on-Verbindungen und ihre phmmazeutiich zulässigen Salze¹¹

Die Erfindung besieht sieh auf Pyrazolodiazepinon-Verbindungen» die als Arzneimittel verwendbar sind und auf die Herstellung dieser Verbindungen· Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf Pyrazolo^"3,4-e_e7 ^~1,4_-7diazepin-7('1H)-on-Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel:

(D

worin H^ für Methjl oder Ithyl, B₂ für eine Alkylgruppe mit

- 2 009847/1977

2023Α53

weniger als 4 C-Atomen ode? ein Chlorates uad B, für Wasserstoff oder Methyl stehen und Ir eine Ä©Eiyl°_e ©-Fluorphenyl- oder o-Chlorphenylgrupp© bedeutet*· und auf pharmazeutisch zulässige Salze dieses? ferbinduagen»

Erfindungsgemäß körnen fyrazolodiazepinosnrerbindungsn nach Formel I und der@n Salze hergestellt werden durch Umsetzung von 4-Aroyl-5-i2~j
der Formel II:

Iff __ ft (TJtJ

worin IL, E₂ $ E, und Ar die obige Bsdeiituag i&aben, mit Hydrazin. Die Heaktion wird TOrOTgaweis© ia einem -unreaktiven Lösungsmittel durckgsfSMrto LSairngsiiittel, die sich für diesen Zweck eignen, sindn^ao aieä©!⁵© llkanole_e wie Methanol, Äthanol und 2»Propan©lξ JLtli<i3?_s wi© Dioxan₉ Tetrahydrofuran und DiäthylenglyeßldisdtläylltfeE's chlorierte Kohlenwasserstoffe f wie Dichlosa@tbas₀ i&le^ofo^s τωα. sym^ Tetrachloräthanj tertiäre teide _s · ui® H_öS=Ma©t&ylfoiaaEsid₉ Ν,Ν-Dimethylacetamid uad W-»H©tl^l-»2-»p^3?sfs Bimethylsulfoxidf, eisz©la ©ä.©^ i® 6@isis©Mo B@iF@rsiag"fe siad. darunter Ithanol und Di©l,l@si©t&@So !-!©clcsg⁵ sll® noch die Dauer der leakti®a ist lss?£tis©Iai_ö beide Bedingungen innerhalb @iaes-Iwolfe©® werden, die Temperatur v@m ©twa -2@ M© ©-stja

1A-37 823 -

Sauer von 1 bis 48 h. Ein bevorzugter Temperaturbereich liegt zwischen 40 und 80⁰C und bei diesen Temperaturen ist die Umsetzung im wesentlichen nach etwa 3 bis 10 h beendet. Das Mengenverhältnis der Reaktionsteilnehmer ist zwar nicht festgelegt, jedoch erhält man die besten Resultate mit ■ mindestens 2 Mol Hydrazin ^e Mol 4-Aroyl-5-(2-phthalimidoacetamido)pyrazol. Während des Verlaufes der Reaktion bildet sich Fhthalhydrazid als unlösliches Sekundärprodukt, das man zweckmäßigerweise vor der Isolierung des gewünschten Pyrazolodiazepinons entfernt. Pas Pyrazolodiazepinon kann unmittelbar in freier Form oder in Form eines Salzes isoliert werden durch entsprechende Einstellung des pH-Wertes.

Die für das beschriebene Verfahren als Ausgangsmaterial dienenden 4-Aroy1-5-(2-phthalimidoacetamido)pyrazol-Verbindungen werden hergestellt durch Umsetzen eines 5-Amino-4-aroylpyrazols der Formel:

(III)

C-Ar

mit Phthalimidoacetylchlorid in einem inerten Lösungsmittel, Die 5-Amino-4-aroylpyrazole gemäß Formel III ihrerseits können auf verschiedene Veise hergestellt werden. Ein geeignetes Verfahren zur Herstellung der 5-Amino-4-aroyl-3- (niedr. Alkyl)pyrazole ist beispielsweise das folgende;

009847/1977

1A-37 823 - 4 Man setzt ein Methylalkynoat der Formel:

-C = C-CO₂CH₅ (IV)

mit Methyl- oder Äthylhydrazin zu einem 5-Pyrazolon der Formel:

tun, das seinerseits mit Phosphoroxychlorid zu einem 5-Chlorpyrazol der Formel:

IL

umgesetzt wird. Das als Zwischenprodukt erhaltene 5-Chlorpyrazol wird dann in Anwesenheit eines Aluminiumchlorides mit einem Aroylchlorid der Formel:

Ar-C-Cl (VII)

zu einem 4-Aroyl-5-chlorpyrazol der ^.».,uwli

009847/1977

(VIII)

umgesetzt, das schließlich mit einer Aminoverbindung der Formel:

(IX)

zu dem gewünschten 5-Amino-4-aroyl-3-(niedr. Alkyl)pyrazol der Formel:

R₁

(X)

^ C-Ar 0

umgesetzt wird. In den Formeln IV bis X haben die Symbole R^, R, und Ar die obige Bedeutung und R^ steht für eine Alkylgruppe mit weniger als 4 C-Atomen.

Die als Zwischenprodukt erhaltenen 5-Amino-4-aroyl-3-chlorpyrazole, d.h. die Verbindungen nach Formel III, bei denen R₂ für Chlor steht, werden nach folgendem Verfahren herge-

- 6 009847/1977

Nan setzt Äthylcyanoacetat um mit Methyl- oder A'thylhydrazin und läßt dann das erhaltene 5-Amino-4-hydroxypyrazol der Formel: -

». . NH₂

HO '

in Polyphosphorsäure reagieren mit einer Arylcarbonsäure der Formel:

Ar-COOH (XII) ;

man erhält dann ein 4-Aroyl-5-ärylamido-5-hydroxypyrazol der Formel:

O HH-C-Ar

HO °-^Ar

das dann mit Phosphoroxychlorid zu einem 4-Aroyl-5-arylamido-

■ - 7 -

009847/1977

3-chlorpyrazol der Formelί

K₁ ο

NH-C-Ar

umgesetzt wird. Dieses Zwischenprodukt wird dann entweder unmittelbar mit Bromwasserstoffsäure in Essigsäure zu

der Formel:

NH₂

Cl

umgesetzt oder man setzt es zuerst in Anwesenheit einer starken Base mit einem Hethylierungsmittel um und läßt das methylierte Produkt mit Bromwasserstoffsäure zu einem 4-AΓoyl-5-lIethylamino-3-chloΓpyΓazol der Formel:

009847/1977

1A-37 823 - 8 -

^E1

(XVI)

Cl C-Ar

I ι

reagieren.

In den Formeln 11 bis 16 haben die Symbole R. und Ar ebenfalls die obige Bedeutung.

Einzelheiten zu den obigen und verwandten Verfahren sind der noch zu beschreibenden Herstellung von einzelnen Verbindungen zu entnehmen.

Die Pyrazolodiazepinonverbindungen gemäß Formel I und ihre Salze können erfindungsgemäß auch hergestellt werden durch % Umsetzen einer Pyrazolverbindung der Formel:

C-CH₂-Z

ι, ·· ^(XVII)

oder eines ihrer Salze mit Ammoniak. In der obigen Formel

009847/1977 ~ ⁹ "

1A-37 823

haben R^, E₂, E, und Ar die obige Bedeutung und Z steht für Chlor, Jod oder vorzugsweise Brom oder für eine Alkyl- oder Arylsulfonylgruppe, wie p-Toluolsulfonyl, Benzolsulfonyl oder Methansulfonyl. Zweckmäßigerweise wird die Reaktion in einem nicht reaktionsfähigen Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind niedere Alkenole, wie Hethanol, Äthanol und 2-Propanol; tertiäre Amide, wie N,N-Dimethylacetamid und N-Methyl-2-pyrrolidinon; Äther, wie .... Dioxan, Tetrahydrofuran und 1,2-Dimethoxyäthan und halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff, sowie Gemische aus diesen Stoffen. Überschüssiger flüssiger wasserfreier Ammoniak kann ebenfalls als Lösungsmittel verwendet werden. Bevorzugt als Lösungsmittel sind niedrigere Alkanole. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und kann zwischen -70 und +100⁰C liegen, wobei der bevorzugte Temperaturbereich zwischen etwa 20 und etwa 80⁰C liegt. Bei einer Temperatur im bevorzugten Bereich ist die Reaktion nach etwa 10 bis 20 h im wesentlichen abgeschlossen, jedoch können auch kürzere oder längere Reaktionszeiten mit gutem Erfolg angewandt werden. Die besten Resultate erhält man mit einem großen· Überschuß an Ammoniak. Das so hergestellte Pyrazolodiazepinon kann unmittelbar in freier Form oder in Form eines Salzes durch entsprechende Einstellung des pH-Wertes gewonnen werden.

Die im obigen Verfahren als Ausgangsstoffe dienenden Pyrazolverbindungen werden wie folgt hergestellte Die Verbindungen nach Formel XVII, worin Z für ein Halogenatom steht, werden erhalten durch Umsetzen eines 5-Amino-4-aroylpyrazols der Formel III mit einer Halogenacetylhalogenidverbindung der Formel:

X-CH₂-C-X₁ (XVIII) ,

009847/1977 - 10 -

1A-37 822

- 10 -

worin X für Chlor, Jod oder vorsugsweise Brom steht und X^ Brom oder Chlor vertritt. Die Verbindungen nach Formel XVII₁ worin Z eine Alkyl- oder Arylsulfonylgruppe ist, werden erhalten durch Umsetzen eines 5-Amino-4-aroylpyrazols nach Formel III mit einem. 2»(Alkyl- oder Arylsulfonyloxy)acetylchlorid der Formel:

Z-CH₂-C-Cl

(XIX)

worin Z die obige Bedeutung hat·

Pyrazolodiazepinonverbindungen nach Formel I können erfindungsgemäß ferner hergestellt werden durch die Cyclisierung von 5-(2-Aminoacetamido)-4-aroylpyrazol-Verbindungen der Formel:

B3	0 Il
I	Il C-CH2HH2
G-Ar HS	t
>i O

(XX)

worin R,., R₂, R, und Ar die obige Bedeutung haben. Die .Cyclisierung verläuft rasch, unter a@utralen nM alkalischen Bedingungen innerhalb eines weiten Temperaturbereichs» Da die Cyclisierung selbst b@i Baumtemperatur-rasch verläuft, wird normalerweise das 5~(2-Aminoac©tasii&o)'=4"-aroylp$'ras5ol. nicht als solches isoliert, sondern es wipel in.situ unter Bedingungen, bei.denen die Cyclisierung.:eintritt, her-

- 11 -

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1A-37 823

- 11 -

gestellt. Gemäß einer Durchführungsform wird eine 4—Aroyl-5-(2-azidoacetamido)pyrazol-Verbindung der Formel:

C-CH₂-N₅

(XXI)

unter neutralen oder alkalischen Bedingungen mit einem Reduktionsmittel umgesetzt, wobei sich die freie Base 5-(2-Aninoacetamido)-4-aroylpyrazol bildet, die dann sofort cyclisiert wird. In der Formel XXI haben R., Hp, R, und Ar die obige Bedeutung. Es können eine ganze Anzahl Reduktionsmittel für diese Umsetzung verwendet werden einschließlich Hydrazin in Anwesenheit eines aus Palladium auf Holzkohle bestehenden Katalysators, Eisenpulver und Wasser in Anwesenheit einer katalytisehen Menge Salzsäure oder Essigsäure und Wasserstoff in Anwesenheit von Raney-Hickel. Die Reaktion kann in den verschiedensten Lösungsmitteln durchgeführt werden, wobei die Wahl eines geeigneten Lösungsmittels von dem angewendeten Reduktionsmittel abhängt. Besonders gut eignen sich im allgemeinenniedrigere Alkanole als Lösungsmittel bei Verwendung von einem der oben erwähnten Reduktionsmittel. Die Temperatur und die Reaktionsdauer hängen ebenfalls bis zu einem gewissen Grade von dem gewählten Reduktionsmittel ab« Mt den oben erwähnten Reduktionsmitteln kann jedoch die Reaktion nit guten Erfolg bei etwa 20 bis etwa 100⁰C durchgeführt werden, wobei sie dann innerhalb 30 min bis 30 h im wesentlichen beendet ist. Die besten Resultate J *

- 12 -

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erhält man mit einem mittleren bis hohen Überschuß an Reduktionsmittel. Wenn das Reduktionsmittel Wasserstoff in Anwesenheit von Raney-Nickel ist, wird der Wasserstoff vorzugsweise dem Reaktionsgemisch unter einem Druck von etwa 3i5 kg/cm zugeführt und die Hydrierung wird solange fortgesetzt, bis kein Wasserstoff mehr aufgenommen wird.

Gemäß einer anderen Durchführungsform der Cyclisierung wird ein Sal«, z.B. das Hydrochloride, einer der. Verbindungen ..· ·.. nach Formel XX umgesetzt mit einer ausreichenden Menge an Base, um das Salz zu neutralisieren, worauf die freie Base 5-(2-Aminoacetamido)-4-aroylpyrazol in Freiheit gesetzt wird und Cyclisierung erfährt. Die Reaktion des Salzes mit der Base wird am besten in einem Lösungsmittel durchgeführt, das Wasser oder ein wäßriges niederes Alkenol sein kann. Es können die verschiedensten Basen verwendet werden, wie Alkalicarbonate und -bicarbonate, Alkalihydroxide und Erdalkalihydroxide. Bevorzugt als Base ist ein wäßriges Alkalihydroxid. Die Temperatur ist nicht kritisch und die Reaktion kann ohne weiteres bei Raumtemperatur, d.h. ohne Heizen oder Kühlen von außen durchgeführt werden. Die Dauer der Reaktion ist ebenfalls nicht kritisch, hängt jedoch bis zu einem gewissen Grade von der angewandten Menge an Base ab. Eine rasche Umsetzung und beste Resultate erhält man, wenn das Reaktionsgemisch stark basisch gemacht ist (pH 10 bis 12).

Die 5-(2-Aminoacetamido)-4-aroylpyrazolsalze werden im allgemeinen hergestellt durch Reduktion eines 4-ArOyI-J?-(2-azidoacetamido)pyrazols nach Formel XXI unter saueren Bedingungen, z.B. durch Umsetzen mit Stannochlorid in überschüssiger Chlorwasserstoffsäure oder mit überschüssiger Ameisensäure in Anwesenheit von Palladium auf HolskohleY

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- 13 -

Die 4-Aroyl-5-(2-azidoacetamido)pyra2Ole nach Formel XXI werden hergestellt durch Umsetzen eines 4-Aroyl~5~i2-halogenacetamido)pyrazols der Formel:

1 R_x O

I Il

N — C-CH -X

C-Ar

Il

worin H^, R₂, R^, Ar und X die obige Bedeutung haben, mit Natriumazid in einem inerten Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid.

Ferner können Pyrazolodiazepinonverbindungen der Formel;

(XXIII)

erfindungsgemäß auch dadurch hergestellt werden, daß man eine 5-Amino-4-benzimidoylpyrazolyerbindung der Formel:

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N.

Il

(XXIV)

R. ' C-Ar

⁴ H

NH

in Anwesenheit einer Base umsetzt mit einer Halogenacetylhalogenidverbindung der Formel:

X-OH₂-C-X₁

worin stets B^, R^, Ar, X und X^. die obige Bedeutung haben. Zweckmäßigerweise führt man die Umsetzung in einem Lösungsmittel durch, z.B. in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol, in einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan oder Chloroform oder in einem Äther, wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder Diäthylenglycoldimethyläther oder in einem entsprechenden Lösungsmittelgemisch. Als Lösungsmittel bevorzugt ist Dichlormethan. Geeignete Basen für diese Umsetzung sind die Alkalihydroxide, worunter eine wäßrige Lösung von Natriumhydroxid bevorzugt ist. Die Reaktion schreitet bei Temperaturen zwischen -10 und +40⁰C rasch fort und ist in diesem Fall nach etwa 2 bis 5 b. beendet. Die Reaktionsmittel können in äquimolaren Mengen verwendet

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werden, jedoch erhält man die besten Resultate alt einem mittleren bis hohen Basenüberschuß.

Die das Ausgangsmaterial bildenden 5-Amino-4~-benzimidoylpyrazole werden hergestellt, indem man zunächst ein Äthoxyalkylidenmalonnitril der Formel:

. I* . ■' C₂H₅-O-C=C(CN)₂ (XXV)

mit Methyl- oder Äthylhydrazin umsetzt und das als Zwischenprodukt erhaltene 5-Amino-4-cyanopyrazol der Formel:

NH₂

CN

umsetzt mit einer Arylorganometallverbindung der Formel:

Ar-M (XXVII) ,

worauf man das Reaktionsprodukt unter milden, neutralen Bedingungen hydrolysiert. In obigen Formeln haben R^, B₄ und Ar die obige Bedeutung und M steht für Lithium oder -MgBr.

Pyrazolodiazepinonverbindungen der Formel:

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(XXVIII)

können ferner erfindungsgemäß hergestellt werden durch Umsetzen einer Pyrazolodiazepinonverbindung der Formel:

(XXIX)

mit einem Methylierungsmittel in Anwesenheit einer Base. Beispiele für brauchbare Methylierungsmittel sind Methylhalogenide, insbesondere Methyljodid, aber auch Methylsulfat oder ein Methylhydrocarbonsulfonat, wie Methylmethansulf onat oder Methyl-p-toluolsulfonat. Als Basen können die Hydride oder Amide von Alkalimetallen, wie Natriumhydrid und Lithiumhydrid oder Natriumamid und Kaliumamid, und Alkalimetallakoxide verwendet werden. Bevorzugt ist das Natriumhydrid. Die Reaktion wird am besten in einem nicht reaktionsfähigem Lösungsmittel durchgeführt, z.B. in einem tertiären Amid, wie Ν,Ν-Dimethylformamid, Ν,Ν-Dimethylacet-

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ami'd oder N-Methyl-2-pyrrolidinon; in einem Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan; in einem aromabischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol; oder in Dimethylsulfoxid, sowie in Gemischen aus den genannten Stoffen. Als Lösungsmittel bevorzugt sind N,N-Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid. Die Temperatur und Dauer der Reaktion sind nicht kritisch und können weitgehend variiert werden, die ..Temperatur von O .Ms 10O⁰C und-die. Dauer von.-1. bis etwa 48 h. .·.,.. Die Reaktion kann ohne weiteres bei Raumtemperatur, d.h. ohne Heizen oder Kühlen durchgeführt werden und ist bei dieser Temperatur nach 4 h im wesentlichen beendet, obgleich man sie am besten 16 h laufen läßt, um sicher zu sein, daß die Umsetzung vollständig ist. Die Reaktionsmittel einschließlich der Base können in äquimolaren Mengen verwendet werden, jedoch ist ein leichter Überschuß in irgend einer Richtung nicht schädlich. Die besten Resultate erhalt man, wenn man sowohl das Methylierungsmittel wie die Base in leichtem Überschuß verwendet.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in freier Form existieren und entsprechend dann der Formel I oben, oder in Form von Säureadditionssalzen. Pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze werden gebildet durch Umsetzen der freien Pyrazolodiazepinonverbindungen mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff- oder Jodwasserstoff saure, Salpetersäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit gewissen starken organischen Säuren, wie Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure.

Die freien Pyrazolodiazepinonverbindungen nach Formel I, in denen R* für Wasserstoff steht, bilden bei Umsetzung mit einer starken Base ebenfalls pharmazeutisch zulässige Salze. Unter den starken Basen eignen sich für diesen Zweck

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BAD ORIGINAL

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unter anderem Alkalihydroxide, wie Natrium-, Kalium- und Lithiumhydroxid, oder Alkalihydride, wie Natriumhydrid; ebenso die Alkoxide von Alkalimetallen und die Erdalkalihydroxide.

Die freien Pyrazolodiazepinonverbindungen und ihre Salze können sich in ihren physikalischen Eigenschaften, z.B. in der Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln etwas voneinander unterscheiden, sind jedoch sonst für Zwecke der Erfindung äquivalent.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind neuartige chemische Verbindungen, die als Arzneimittel verwendbar sind. Bei therapeutischer Anwendung üben sie eine Depressivwirkung auf das zentrale Nervensystem aus, die gezeigt werden kann durch den Nachweis ihrer Fähigkeit, das Auftreten von Konvulsionen in Versuchstieren nach Verabreichung von Pentamethylentetrazol zu verhindern und ebenso durch ihre Fähigkeit, das behinderte Verhalten von Versuchstieren, die in angsterregende Situationen gebrächt wurden, zu überwinden.

Die antikonvulsive Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen läßt sich durch einen Standardtest messen, der im wesentlichen gemäß Chen et al., A.M.A. Archives of Neurology and Psychiatry, Vol. 66, S. 329 bis 337 (1951) und Vol. 68, S. 4-98 bis 505 (1952); Chen et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 103, S. 54- bis 61 (1951) durchgeführt wird. Bei diesem Test wird jedem Tier aus einer Gruppe von 5 Ratten eine abgemessene Dosis der Testverbindung, gelöst in V/asser oder mit Acacia suspendiert, verabreicht, worauf sie 30 min später subkutan eine Dosis von 93 mg/kg Pentamethylentetrazol erhalten. Bei 98 bis 100 % unbehandelten Vergleichstieren erzeugt diese Menge Pentamethylentetrazol sehr rasch Konvulsionen. Die be-

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handelten Tiere werden dann visuell JO min nach der Verabreichung des Pentamethylentetrazols beobachtet; die antikonvulsive Wirksamkeit wird geschätzt nach der Zeit des Auftretens und der Schwere von klonischen konvulsiven Anfällen und der Anzahl Versuchstiere, die vollkommen gegen Konvulsionen geschützt sind. Die Wirksamkeit einer Testverbindung in entsprechender Dosierung wird wie folgt bewertet: 4+ = Schutz für alle 5 Ratten; 5+ = Schutz für 3 oder 4 Ratten; 2+ = Schutz für 1 oder 2 Ratten; 1+ = Verzögerung des Anfalls; . 0 = keine Wirkung.

Die Resultate von Versuchen mit einigen repräsentativen erfindungsgeffiäßen Verbindungen gehen aus der folgenden Ubersichtstabelle hervor. Die in der Tabelle angeführten Verbindungen lassen sich nach Formel I identifizieren.

TABELLE

- 20 -

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	- 20 -	. 1A-37	R3	Ar	Dosis mg/kg	823
		CH5	Phenyl	125
	Antikonvulsive Wirksamkeit			63
	Verbindung			32	in Bewertung
	E2			16
♦OH,	CH, '			8	4+
	7			4	4+
		CH5	o-Fluorphenyl	125	4+
				32	4+
				16	4+
•				8	0
CHj	CH,			4	4+ 4+
				2	4+
				1	4+
		CH	Phenyl	125	4+
				63	4+
				32	4+
				16	0 - 1 +
CH,	C Η.			8	4+
				4	4+
				2	. 4+
		CH,	o-Chlorphenyl	125	4+
				63	4+
				32	4+
				16	0
*CH,	CH,			8	4+
				4	4+
				2	4+
				1	4+
		H	Phenyl	125 63	4+
				32	4+
				16	2-3+
				8	0
CH5	.C2H5			4	4+ 4+
			4+
		4+
		4+
		0-1 +

Verabreicht als Hydrochlorid

- 21 -

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1A-37.823 ' - 21 - '

Me Wirksamkeit der erfindimgsgemäßen Verbindungen zur Unterdrückung der Angst wird bestimmt in"einem Test, bei dem die Nahrungsmittelverwertung durch Ratten, die in angsterregende Situationen gebracht wurden, gemessen wird. Bei diesem Test läßt man neu angekommene männliche Albinoratten (Holtzman) sich mindestens 3 Tage vor Durchführung des Versuches an die Laboratoriumsumgebung gewöhnen..Vor der Untersuchung sind die Tiere experimentell naiv, leiden nicht unter Nahrungsentzug und wiegen etwa 230 g. Nach Anpassung an die normale Laboratoriumsumgebung wird jedem Tier einer Gruppe von 8 Ratten eine abgemessene Dosis der Testverbindung, in Wasser gelöst oder in 0,2%igem wäßrigem Methocel suspendiert, durch orale Intubation verabreicht, worauf die Tiere unmittelbar in einzeln getrennte Stoffwechselkäfige gesetzt werden. Zur Absorption der Testverbindung wird eine -i^k-a Periode von 30 min abgewartet. Dann erhält jedes Tier Zugang zu einer Milchaufbereitung in einem mit Skala versehenen kalibrierten Rohr. Die Aufbereitung besteht aus einem Teil gesüßter Kondensmilch und zwei Teilen Wasser. Die Gesamtaufnahine an Milch für jedes Tier nach einer und nach zwei Stunden wird dann aufgezeichnet und mit derjenigen einer Gruppe von 8 unbehandelten Kontrolltieren verglichen. Die Tiere werden auch auf grobe Anzeichen im Verhalten und auf sonstige Symptome beobachtet. Ist die Aufnahme an Milch durch die behandelten Tiere höher als normal, so wird dies als Zeichen dafür angesehen, daß die Testverbindung durch Einwirkung auf die inhibitorischen Gehirnsysteme, die natürliche Tendenz von Nagetieren, in einer neuen, angsterregenden Situation, wie sie bei dem Test durch die Isolierung des Stoffwechselkäfiges dargestellt ist, unbeweglich zu bleiben, unterdrückt hat» Eine gegebene Dosis Testverbindung ist als aktiv anzusehen, wenn sie einen mittleren Wert für die Nahrungsaufnahme von mehr als 5»0 ml je Tier nach der ersten Versuchsstunde verursacht. In der gleichen Zeit nehmen die

- 22 -0 0 9847/1977 BAD

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- 22 -

nicht behandelten Kontrolltiere im allgemeinen 2,0 bis 4,0 ml Milch auf.

Die wie oben bestimmte Wirksamkeit einiger repräsentativer Verbindungen nach der Erfindung zur Unterdrückung der Angst ist der folgenden Tafel zu entnehmen, wobei die Verbindungen wieder unter Bezugnahme auf Formel I zu identifizieren sind. Die Tabelle zeigt außerdem die mit Diaaepam und Chlordiazepoxid, llibteln, die als klinisch verwendbar zur Behandlung von Angstzuständen bekannt sind, erhaltenen Resultate. Die Gegenüber-™ stellung der Wirksamkeit der Vergleichsverbindungen zeigt die Brauchbarkeit des Testverfahrens zur Bestimmung der Antiangstwirkung.

TABELLE :

- 23 -

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BAD ORIGINAL

1A-37 823 - 23 -

Angstverhindernde Wirksamkeit

Verbindung	H3 Ar	Chlordiaζepoxid	Vergleichs	Dosis in	Milchaufnahme
	CH3 Phenyl		substanzen	mg/kg	nach 1 Stunde
					in ml
R1 R2				40 20	11,5 12,8
2 3				10	9,5
			5	8,8
	CHx o-Fluorphenyl		2,5	6,6
			1,25	4,4
	-	20	.6,8
CH, CH,		10	11,3
		■■ ■ 5	8,2
		2,5	7,8
		1,25	8,4
		0,625	8,9
		0,312	7,1
	CH, Phenyl	0,156	6,4
		0,078	4,6 .
		40	4,3
/^iTT ^l TT		20	4,3
		10	12,5
		5	11,1
	CH3 o-Chlorphenyl	2,5	4,5
		1,25	4,9
		40 20	9,5 8,9
•CH3 CH3		10	6,5
		5	6,1
	H Phenyl	2,5	6,8 "
			4,1
		40 20	10,7 8,8
CH3 C2H5		10	7!e
		5
	Λ	2,5	6^8
		1,25	3,8
		40	10,7
Diazepam		20	12,1
		10	7,4
	5	7,1
	2,5	8,0
	40	10,7
	20	11,4
	10	8,1
	5	4,7

*■■ verabreicht als Hydrochlorid

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1A-37 823 - 24 -

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden vorzugsweise, wie oben angegeben, oral verabreicht, jedoch ist auch eine parenterale Verabreichung möglich. Die Mittel können mit festen oder flüssigen Trägern oder Verdünnungsmitteln kombiniert v/erden und in verschiedenen Mengen in Arzneimitteln, wie Tabletten, Kapseln, Pulvern oder wäßrigen oder nichtwäßrigen Suspensionen oder Lösungen angewendet werden.

Die Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung. Beispiel Λ_

Ein Gemisch aus 8,2 g 4-Benzoyl-1,3-dimethyl-5-(N-methyl-2-phthalimidoacetamido)pyrazol, 1,2 g wasserfreiem Hydrazin und 150 ml Dichlormethan wird 5 h unter Rühren auf Rückflußtemperatur erhitzti Nach Abkühlen wird das Gemisch filtriert, um das ausgefallene unerwünschte Nebenprodukt, Phthalhydrazid, zu entfernen und das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird gut mit 25 ml 2n Chlorwaaserstoffsäure vermischt und das saure Gemisch filtriert, um die unlöslichen Feststoffe zu entfernen. Das Filtrat wird mit konzentriertem wäßrigem Ammoniak basisch gemacht und das feste 6,8-Dihydro-1,3,8-trimethyl-4-phenylpyrazolo^""3,4-eJ7-/~1,4_7diazepin-7(1H)-on, das ausgefallen ist, isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet; Fp. 177 bis 179°C nach Umkristallisieren aus Toluol.

2,5 g der wie oben erhaltenen Base werden in 15 ml mit Chlorwasserstoff gesättigtem 2-Propanol gelöst, die Lösung mit Äther verdünnt, bis alles ausgefallen ist und das abgeschiedene 6,8-Dihydro-1,3,8-trimethyl-4-phenylpyrazolo/~3,4-e_7-/"*1,4_7diazepin-7(1H)-on-Dihydrochlorid isoliert und getrocknet; Fp. 157 bis 159⁰C

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Beispiel

Ein Gemisch, aus 12 g 4-Benzoyl-1,3-diiaethyl-5-(2-phthal- . imidoacetamido)pyrazol, 2 g wasserfreiem Hydrazin und 100 ml Äthanol wird 8 h unter ßühren auf Rückflußtemperatur erhitzt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit 50 ml 4n Chlorwasserstoff 10 min bei 80 bis 90⁰C gerührt, abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird dann mit konzentriertem wäßrigem Ammoniak basisch gemacht und das basische Gemi.sch gekühlt,· wobei sich ein "niederschlag von ■"··'· 6,8-Dihydro-1 ,3-dimethyl-4-phenylpyrazolo/~3,4-e_7 /~1,4^7-diazepin-7(1H)-on abscheidet, der isoliert, getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert wird; Fp. 259 bis 262⁰C.

Bei s ρ i e 1 3 . ■

Mit Hilfe der in Beispiel 1 und 2 beschriebenen allgemeinen Methode wurden die folgenden Pyrazolodiaaepinonverbindungen mit Hilfe der- folgenden Umsetzungen erhalten;

(a) Die Umsetzung von 8,5 g 4-(o-Fluorbenzoyl)«1,3-dimethyl-5-(lT-methyl-2-phthalimidoacetamido)pyrazol mit 1,2 g wasserfreiem Hydrazin in 150 ml Dichlormethan ergibt 4-(o-Fluor- ■ phenyl)-6,8-dihydro-1,3,8-trimethylpyrazolo/"3,4-e_7 /f*1,4_7-diazepin-7(1H)-on, Fp. 173 bis 175⁰C nach Umkristallisieren aus Toluol. Das Sulfatsalz wird wie folgt erhalten: Das obige Produkt (1,4 g) wird in 40 ml 0,5n Schwefelsäure gelöst und die Lösung lyophilisiert; man erhält als farblosen Rückstand das gewünschte Salz, das aus Methanol/lther umkristallisiert werden kann.

(b) Die Umsetzung von 16 g 4-(o-Chlorbenzoyl)-3-äthyl-1-methyl-5-(2-phbhalimidoacetamido)pyrazol mit 1,8 g wasserfreiem Hydrazin in 300 ml Dichlormethan ergibt 4-(o-Chlorphenyl)-3-äthyl-6,8~dihydro-1-methylpyrazolo/~3»4-e_7 /~1,4_7diazepin-

■- 26 009847/1977

1A-37 823 2Ü2 3A53

7('1H)-On, Fp. 258 bis 261 C nach Umkristallisieren aus Toluol.

(c) Die Umsetzung von 15 S 4-(o-Chlorbenzoyl)-1-methyl-5~ (N-methyl-2-phthalimidoacetaniido)~3-propylpyrazol mit 1,8 g wasserfreiem Hydrazin in 3QO ml Dichlormethan ergibt 4-(o-Ghlorphenyl)~6_s8-dihydro-1,8-dimethyl-3-propylpyrazolo /~3,4-eJ7

(d) Die Umsetzung von 15 g 1-=Ä'thyl-4-(o-fluorbenzoyl)-3-mebüyl»5-(2~phthalimidoacetamido)pyrazol mit 2,0 g wasserfreiem Hydrazin in 300 ml Dichlormethan ergibt 1-Äthyl-4-(o-fluorphe.nyl)-6_i8-dihydro-3-methylpyra2olo/'*3_i4-e_7 / diazepin-7(1H)-on^nach Umkristallisieren aus Toluol Fp. 250 bis ⁰

B e i β ρ L el

(a) Eine Lösung von 14 g 4~Benzoyl-1_i3~dimethyl~5-(ft-methyl-· 2-bromacet;amido)pyrazol in 200 ml 5%igem wasserfreiem Ammoniak in Methanollösung v/ird über Nacht bei 20 bis 25°C gehalten und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand v/ird in Dichlormethan gelöst und die Lösung mit verdünntem wäßrigem Natriumbicarbonat und dann mit V/asser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft; man erhält einen festen Bücksband von 6,8-Dihydro-1₁3,B-trimethyl-4-phenylpyraaolo/""3,4-e_7 /~1 _t4_7<liazepin-7(1H)-on, Fp. 177 bis 179⁰C nach Umkristallisieren aus Toluol,

(b) Bei der Umsetzung von 15 g 5-(2-Bromacetamido)-4-(o-chlorbenzoyl)-3-isopropyl-1-methylpyrazol mit 200 ml 5%igem Ammoniak in Methanollösung erhält man beim Arbeiten wie oben unter (a) 4-(o~Chlorphenyl)-6,8-dihydro~3-isopropyl~1-methylpyrazolo/~3,4-e_7 /~1,4_7diazepin-7(1H)-On, Fp. 223 bis

- 2? 009847/1977

202

1A-37 823

^: ■'■"■ : - 27 - ;. ■"■.:■'■ ^:: ■■:

224°C nach Umkristallisieren aus Toluol.

(c) Bei Umsetzung von 10 g 4-Benzoyl-5-(2-bromacetamido)-3-chlor-1-methylpyrazol mit 200 ml 5%igem Ammoniak in Methanollösung erhält man beim Arbeiten wie oben unter (a) 3-Chlor-6₁8-dihydro-1-methyl-4-phenylpyrazolo/~3 »^-e_7 ^~1»^_7-diazepin-7(1H)-on_$ Pp. 245 bis 247⁰C nach Umkristallisieren aus Toluol. «

(d) Bei Umsetzung von 35 G 5-(2-Bronacetamido)-4-(o-fluorphenyl)-i,5-dimethylpyrazol mit 20 g wasserfreiem Ammoniak in 200 ml Methanol erhält man beim Arbeiten wie oben unter

(a) M-(o-Fluorphenyl)-6,8-dihydro-1,3-dimethylpyrazolo/""3,4-e /~1,4_7diazepin-7(1H)-on, Fp. 235 bis 237°C nach mehrmaligem Umkristallisieren aus Toluol. Das Monohydrobromid, Fp. 295°C (unter Zersetzung) erhält man durch Behandeln einer Lösung der freien Baae in Essigsäure mit Bromwasserstoff, Verdünnen des resultierenden Gemisches mit Aceton bis zur restlosen Ausscheidung des Salzes und Isolieren und Trocknen des erhaltenen Feststoffes.

Beispiel 5

Zu einer gesättigten Lösung von Ammoniak in 300 ml 2-Propanol fügt man 19 g 4-Benzoyl-5-(2-bromacetamido)-1,3-äimethylpyrazolhydrobromid hinzu und rührt das Gemisch unter Erhitzen auf Rückflußtemperatur 5h, wobei man einen stetigen langsamen Strom von Ammoniakgas hindurchleitet· Das Reaktionsgemisch wird dann unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand mit Wasser behandelt und das wäßrige Gemisch mit Dichlormethan extrahiert. Der Dichiormethanextrakt wird getrocknet und eingedampft und ergibt einen festen Rückstand von 6,8-Dihydro-1,3-dimethyl-4-phenylpyrazolo/~3_i^-e_-7- ^"1,4_7diazepin-7(1H)-on, Fp. 259 bis 262⁰C nach Umkristallisieren aus 95%igem Äthanol.

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BAD ORIGINAL

2Ü23453

1A-37 823

- 28

Beispiel

Eine Lösung von 12 g 5-(2-Bromacetamido)-4-(o-chlorbenzoyl)-1,3-dimethylpyrazol in 50 ml Methanol wird vermischt mit einer Lösung von 25 g wasserfreiem Ammoniak in 220 ml Methanol und durch die resultierende Lösung wird 2 h lang ein Strom von Ammoniakgas hindurchgeleitet, worauf sie 48 h bei 20 bis 25⁰C gehalten und dann zur Trockene eingedampft wird. Der Rückstand wird gelöst in Dichlormethan und die Lösung mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft; man erhält als festen Rückstand 4- (o-Chlorphenyl)-6,8-dihydro-1, 3-dimethylpyrazolo/~3i4-e_7 /~1,4_7diazepin-7(1H)-on, Pp. 237 bis 240 C nach Umkristallisieren aus Toluol.

Beispiel 7

Ein Gemisch aus 22 g 4-Benzoyl-5-(2-bromacetamido)-3-äthyl-1-methylpyrazolmonohydrobromid, 75 ml wasserfreiem flüssigem Ammoniak und 100 ml Dichlormethan wird 5 h lang unter Rühren auf Rückflußtemperatur erwärmt. Das Gemisch wird dann unter vermindertem Druck eingeengt, um den überflüssigen Ammoniak abzutreiben, worauf die konzentrierte Dichlormethanlösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und weiter unter vermindertem Druck eingedampft wird; man erhält als festen Rückstand 3-Äthyl-6,8-dihydro-1-methyl-4-phenylpyrazolo/~3,4-e 7 /~1_?4 7-diazepin-7(1H)-on, Fp. 268 bis 27O⁰C nach Umkristallisieren aus Methanol.

B e i s pie I

Zu einer Suspension von 22 g 5-(2-Bromacetamido)-3-äthyl-4-(o-fluorbenzoyl)-1-methylpyrazol in 400 ml Methanol werden

- 29 -

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1A-37 825

- 29 -

bei -3O⁰C 30 g flüssiger Ammoniak hinzugefügt und das Gemisch dann 16 h bei O bis 10⁰C gehalten, worauf es unter vermindertem Druck eingedampft' wird. Der erhaltene Rückstand wird gut mit 300 ml Dichlormethan vermischt und das Gemisch filtriert, um die unlöslichen Anteile zu entfernen. Das Filtrat wird dann unter vermindertem Druck eingedampft und man erhält als festen Rückstand 3-Äthyl-4-(o~fluorphenyl)-6,8-dihydro-1-methylpyrazolo/~3»4-e__7 /~1,4_7diazepin-7(1H)-On, Fp. 253 bis 255⁰C nach Umkristallisieren aus Aceton.

Zur Herstellung des Bromwasserstoffsalze löst man 1,0 g der obigen freien Base in 3 ml einer 20%igen Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig und behandelt die Lösung dann mit so viel Aceton, daß das gewünschte Salz auskristallisiert, das dann: isoliert und getrocknet wird.

Das Nabriumsalz wird wie folgt erhalten: Zu einer Lösung von Natriummebhoxid, hergestellt durch Auflösung von 0,25 g Natriummetall in 100 ml Methanol, gibt man 3-Äthyl—4—(of luorphenyi )-6,8-dihydro-1-methylpyrazolo/~3,4--e__7/""ii²l"_7-diazepin-7(1H)-on (2,5 g) zu und erhitzt das Gemisch unter Rühren auf etwa 50⁰C. Man erhält eine Lösung, die man unter vermindertem Druck eindampft. Der feste Rückstand wird in 100 ml Wasser gelöst und die Lösung der Lyophilisation unterworfen, wobei man das gewünschte Salz als festen Rückstand erhält.

Bei s pi e 1 9

Einer unter Rückfluß gehaltenen Lösung von 45 g 5-Ämino-4-(o-chlorbenzoyl)-1-äthyl~3-niethylpyrazol in 400 ml Äthylacetat fügt man langsam 80 g Bromacetylbromid zu und rührt das Gemisch 1 h bei Rückflußtemperatur weiter, worauf man es unter vermindertem Druck eindampft. Der Rückstand, der 5-(2-Bromacetamido)-4-(o-chlorbenzoyl)-1-äthyl-3-iiiethyl-

- 3Q

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2Ü23AS3

1A-37 823 - 30 -

pyrazolmonohydrobromid enthält, wird in 600 ml Methanol gelöst und durch die Lösung wird 3 h lang bei Raumtemperatur ein Strom von wasserfreiem Ammoniakgas hindurchgeleitet. Die Lösung wird weiter 48 h bei 20 bis 25⁰C gehalten und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Dichlormethan gelöst und die Lösung mit wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet und eingedampft; man erhält einen festen Rückstand von 4~(o-Chlorphenyl)-1~äthyl--6,8-dihydro~3-methylpyrazolo/~3,4--e_7/~1,4_7diazepin-7(1H)-on, Pp.. 246 bis 248°C.nach.Umkristallisieren aus Toluol.

B e i s ρ i e 1 10

Ein Gemisch aus 8,8 g 4-Benzoyl-3-chlor-1-methyl-5-/~2-(pboluolsulfonyloxy)acetamido_7pyrazol, 50 ml 30%igem wäßrigem Ammoniak und 50 ml 2-Propanol wird 12 h bei 20 bis 25°C gerührt; , dann 6 h unter Rückfluß gehalten und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird zwischen Dichlormefchan und In Natronlauge verteilt und die Diahlormethanphase abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält als festen Rückstand 3-Chlor-6,8-dihydro~ 1-methyl-4-phenylpyrazolo/~3,4-e_7/~1₁4_7diazepin-7(1H)-on, Fp. 245 bis 247 nach Umkristallisieren aus Toluol.

Beispiel 11

Einer Lösung von'16 g 4-Benzoyl-1,3-dimethyl-5-(N-methyl-2-azidoacetamido)pyrazol in 150 ml Äthanol fügt man 1,7 g wasserfreies Hydrazin und 1,0 g 5%iges Palladium auf Kohle zu und erhitzt das resultierende Gemisch unter Stickstoff 90 min auf 40⁰G. Dann filtriert man den Katalysator ab und dampft das FiIbrat unter vermindertem Druck ein; man erhält als festen Rückstand 6,8-Dihydro-1₁3,8-trimethyl-4-phenylpyrazolo/~3,4-e 7-Z""^»⁴_7diazepin-7(1H)-on, Fp. 177 bis 179°C nach Umkristallisieren aus Toluol.

- 31 009847/1977

2Ü23453-

1Α-37 823 - 31 Beispiel 12

Zu einer Lösung von 9*0 g 5-(2-Azidoacetamido)-4-benzoyl-1,3-dimethylpyrazol in 90 ml Äthanol und 40 ml Wasser fügt man 9 β reduziertes Eisenpulver und 1,0 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zu und hält das resultierende Gemisch unter Rühren 1 h auf Rückflußtemperatur, worauf man es filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eindampft. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst und die Lösung mit verdünnter Natronlauge und Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft; man erhält als festen Rückstand 6,8-Dihydro-1,3-dimethyl-4~phenylpyrazolo/~"3i4--e_7 /~1,4_7-diazepin-7(1H)-on, Fp. 259 "bis 262⁰C nach Umkristallisieren aus Äthanol.

Beispiel 13,

Zu einem Gemisch aus 18 g Stannochloriddihydrat und 150 ml 2n Chlorwasserstoffsäure fügt man bei Raumtemperatur in Anteilen 12 g 4-Benzoyl-3-äthyl-1-methyl-5-(K-methyl-2-azidoacetamido)pyrazol zu und rührt das Gemisch bei fiaumtemperattxr 3 h weiter, worauf man noch 25 ml Eisessig und weitere 10 g Stannochloriddihydrat zugibt und das Gemisch über Nacht bei Rauntemperatur rührt. Dann wird es abfiltriert, wobei eine kleine Menge unlöslicher Feststoffe zurückbleibt und das Filtrat wird mit'150 ml Wasser verdünnt. Das wäßrige Gemisch wird dann mit überschüssigem Schwefelwasserstoff behandelt und filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der feste Rückstand, der 4~Benzoyl-3-äthyl-1-methyl-5-(N-methyl-2-aminoacetamido)pyrazolhydrochlorid enthält, wird in 50 ml Wasser gelöst und die wäßrige Lösung mit überschüssigem konzentriertem wäßrigem Ammoniak basisch gemacht. Das basische Gemisch wird mit Dichlormethan extrahiert und der Dichlornethanextrakt getrocknet und eingedampft; man erhält als festen Rückstand 3-Athyl-6,8-dihydro-1,8-dimethyl-

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4-phenylpyrazolo/"3,4-e_7/I^/1,4_7diazepin-7(1H)-on, Fp. 190 bis 192⁰C nach Umkristallisieren aus Äther.

Das Methansulfonat wird erhalten, indem man eine Lösung von 0,84 g der obigen freien Base in 10 ml heißem Toluol mit 0,3 S Methansulfonsäure versetzt und dann soviel trockenen Äther zugibt, daß das Salz auskristallisiert.

Be i s ρ i e 1 14 ■

Einem gerührten Gemisch aus 5,0 g 5-Amino-4-benzimidoyl-1,3-dimethylpyrazol, 50 ml 0,5n Natronlauge und 250 ml Dichlormethan, das auf 5 bis 8⁰C gekühlt wurde, fügt man tropfenweise 5»0 g Bromacetylbromid zu und rührt das Gemisch noch 15 min bei 5 bis 8⁰C. Das Rühren wird dann immer noch bei 5 bis 8⁰C 2 h fortgesetzt und man gibt während dieser Zeit 25 ml 1n Natronlage in 5 ml-Portionen zu. Dann läßt man das Reaktionsgemisch sich auf Raumtemperatur anwärmen und trennt die organische Phase ab, die getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft wird; man erhält einen festen Rückstand von 6,8-Dihydro-1,3-dimethyl*-4-phenylpyrazolo/~3,4~e 7/~1,4- 7-diazepin-7(1H)-on, Fp. 259 bis 262⁰C nach Umkristallisieren aus Toluol.

Das Monohydrochlorid, Fp.>300°C, wird erhalten durch Behandeln einer Lösung der freien Base in 2-Propanol mit Chlorwasserstoff, Verdünnen .des resultierenden Gemisches mit Äther, bis alles ausgefallen ist und Isolieren und Trocknen des erhaltenen Salzes.

Beispiel 15 ·

Einem Gemisch aus 4,75 g 6,8-Dihydro-1,3-dimethyl~4-phenylpyrazolo/~3,4-e_7/~1,4_7diazepin-7(1H)-on, 1 g 50%igem Natriumhydrid in Hineralöldispersion und 50 ml N,N-Dimethyl-

- 33 009847/197 7

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formamid fügt man bei 20 bis 2$°C 3,0 ml Dimethylsulfat zu und hält das Gemisch 16 h bei 20 bis 25⁰C. Nach Verdünnen mit einem gleichen Volumen Wasser wird das wäßrige Gemisch mit Dichlormethan extrahiert. Der DicTilormethanextrakt wird mit verdünnter Natronlauge und Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft; man erhält als festen Rückstand 6,8-Dihydro-1,3,8-trimethyl-4-phenylpyrazolo-/~3,4-eJy~1,4_7diazepin-7(1H)-on, Fp. 177 bis 179°C nach Umkristallisieren aus Toluol

Beispiel 16

Einer Suspension von 4,2 g 4-(o-]?luorphenyl)-6,8-dihydro-1,3-dimethylpyrazolo/""3,4-e 7/~1>4 7diazepin-7(1H)-on-Mono h ydrobromid in 50 ml N,N-Dimethylformamid fügt man unter Stickstoff in mehreren Anteilen 1,5 g 50%iges Natriumhydrid in Mineralöldispersion zu. Das Gemisch wird 30 min bei Baumtemperatur gerührt, worauf man 4 ml Dimethylsulfat zugibt und das Reaktionsgemisch 16 h bei Raumtemperatur hält, worauf es unter vermindertem Druck eingedampft wird. Der Rückstand wird mit Dichlormethan extrahiert und der Extrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in einer kleinen Menge Aceton gelöst und die AcetonlÖsung auf eine chromatographische Kolonne aus aktiviertem Magnesiumsilicat (Florisil) aufgegeben. Die Kolonne wird eluiert mit Aceton und die erhaltenen Eluate werden vereinigt und eingedampft; man erhält einen festen Rückstand von 4-(o-Fluorphenyl)-6,8-dihydro-1,3,8-trimethylpyrazolo/~3,4-e_7/~1,4 7diazepin-7(1H)-on, Pp. 173 bis 175°C nach Umkristallisieren aus Äther.

Beispiel 17

Einer Suspension von 5»3 6 4-(o-Chlorphenyl)-6,8-dihydro-1,3-dimethylpyrazoio/~3,4-e 7/~1»4 7diazepin-7(1H)-on in 60 ml

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1A-37 823

N,W-Dimethylformamid fügt man in mehreren Anteilen bei 5°C 1,0 g 50%igesNatriumhydrid, in Mineralöldispersion zu. Der resultierenden Lösung werden dann tropfenweise 5 g Methyljodid zugegeben und das Gemisch 1 h bei Raumtemperatur gerührt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Dichlormethan gelöst und die Lösung mit wäßriger Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft; man erhält als festen Rückstand 4-(o-Chlorphenyl)-6,8-dihydro-1,3,8-trimethylpyrazolo/~3,4-e 7/~1 >4_7diazepin-7(1H)-on.

Das Monohydrochlorid, Fp. 260 C (unter Zersetzung) erhält man durch Behandlung einer Lösung der freien Base in 2-Propanol mit Chlorwasserstoff, Verdünnen des Gemisches mit Äthylacetat, bis nichts mehr ausfällt und Isolieren und Trocknen des erhaltenen Salzes.

Beispiel 18

Einer Lösung von 6,7 g 3-A'thyl-6,8-dihydro-1-methyl-4-phenylpyrazolo/~3,4-e_7/"1,4-_7diazepin-7(iH)-on in 30 ml Dimethyl- ^ sulfoxid fügt man bei Raumtemperatur unter Stickstoff 1,5g 50%iges Natriumhydrid in Mineralöldispersion in mehreren Anteilen zu. Das Gemisch wird 30 min gerührt, dann werden ihm 5 g Methyljodid tropfenweise zugegeben und das Rühren bei Raumtemperatur .2 h fortgesetzt. Das GemischVird mit 200 ml Äther verdünnt und die Ätherlösung mehrere Male mit Wasser, mit 1n wäßriger Natronlauge und wieder mit Wasser gewaschen, getrocknet und auf ein kleines Volumen eingedampft, aus dem sich beim Kühlen ein kristalliner Niederschlag von 3-Äthyl-6,8-dihydro-1,8-dimethyl-4-phenylpyrazölo/~3 »4-e_7-/~1,4_7diazepin-7('1H)-on, Fp. 191 bis 193°Ci abscheidet.

- 35 -

1A-37 823 - 35 -

Beispiel 19

Mit Hilfe der in Beispiel 17 "beschriebenen Methode erhält man die folgenden Pyrazolodiazepinonverbindungen aufgrund folgender Reaktionen:

(a) Aus der Umsetzung von 3,0 g 4-(o-Chlorphenyl)-1-äthyl*-

mit 0,5 g einer 55%igen Natriumhydriddispersion in Mineralöl, gelöst in 20 nil Dimethylsulfoxid und anschließend mit 2,0 g Methyljodid in 20 ml üther, erhält man das 4~-(o-Chlorphenyl)-1-äthyl-6,8-dihydro-3_l8-dimethylpyrazolo/^r"3,^/'-e_7/"i »4_7-diazepin-7(1H)-on als eine glasige, halbfeste Masse.

(b) Durch Umsetzung von 3,5 g 4-(o-Chlorphenyl)-3-äthyl-6,8-dihydro-1-nethylpyrasolo/"?v^/+-e_7/~1,ⁱ»-_-_7diazepin-7(iH)-on mit 0,6 6 einer 55/--igen Natriuahydriddispersion in Mineralöl, gelöst in 25 ml Dimethylsulfoxid und anschließend mit 2,0 g Methyljodid, erhält man 4-(o-Chlorphenyl)-3-äthyl-6,8~dihydro-1,8-dimethylpyrazolo/""4,3-e_7/~1,^/<-_7diazepin-7(1H)-on, Fp. 115i5 bis 117⁰C nach Umkristallisieren aus Äther.

Bei spiel 20

Einem Gemisch aus 0,7 6 einer 50fiigen Hatriumhydriddispersion in Mineralöl, 2,0 ml Methyl^odic* und 20 ml N,N-Dimethylformamid werden unter Rühren in einzelnen Anteilen 5*7 g 3-Äthyl-4-(o-fluorphenyl)-6_i8-dihydro-1-methylpyrazolo^~3₁^-e_7-/"1,4_7diazepin-7(1H)-on zugefügt und das Gemisch 1 h bei Rauntemperatur gerührt, worauf es mit 150 ml Dichlormethan verdünnt und mehrmals mit Wasser gewaschen wird. Die Dichlormethanlösung wird dann getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält einen Öligen Rückstand, der in 30 ml Athylacetat gelöst wird, worauf man die Lösung mit 75 ml

- 36 009847/1977 BADORiGINAL

2023Λ53

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2n Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Der Säureextrakt wird mit konzentriertem wäßrigem Ammoniak basisch gemacht und das basische Gemisch mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird dann getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft; man erhält als festen Rückstand 3-Ä'thyl-4-(o-fluorphenyl)-6,8-dihydro~1_i8-dimethylpyrazolo/~3_i ^/l-e_7- ^fi,4j?diazepin-7(iH)-on, Fp. 175 bis 177⁰C, nach Umkristallisieren aus Äther.

Ausgangsstoffe

Die verschiedenen in den obigen Beispielen verwendeten Ausgangsstoffe und die zu ihrer Herstellung notwendigen Zwischenprodukte erhält man mit Hilfe der im folgenden beschriebenen Verfahren.

A) 5-Pyrazolone

(1) J-Äthyl-i-methyl-^-pyrazolon. Einer Lösung von 10 g Methylhydrazin in 200 ml Methanol fügt man bei 0°C tropfenweise 22,5 g Methyl-2-pentynoat zu„ Das Heektionsgemisch wird bei 0 bis 10⁰C 4 h und bei 20 bis 25⁰O 16 h.gerührt.und unter vermindertem Druck eingedampft; man erhält 3-Athyl-1·- methyl-5-pyrazolon, Fp. 101 bis 103⁰C, nach Umkristallisieren aus Benzol/Petroläther«. ·

(2) i-Hethyl-S-propyl-^-pyrazolon, Fp₀ 109 bis 111⁰C nach Umkristallisieren aus Benzol/Petrolätherjwird erhalten mit Hilfe des Verfahrens nach (1) oben durch Umsetzen voa 50 g Methylhydrazin mit 126 g Methyl-2-he3eynoate

(3) 3 lBopropyl-i-methyl-5-pyrazolon,. Ερ_Φ113-1Ι5°σ

(Benzol/Petrolä.ther) wird erhalten nach (1) aus 50 g Methylhydrazin und 126 g 4-föethyl-2-pentyonat.

. - 37 -

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1A-37 823

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B) 5-Chlorpyrazole

(Ί) 5^Chlor-1~äthyl-3-methylpyrazol. Ein Gemisch aus 26 g 1-lthyl-3-methyl-5-pyrazolon (zur Herstellung dieser-Verbindung siehe HeIv. Chim. Acta., Bd. 32, S. 984, (1949) und 6,5g Phosphoroxychlorid werden 16 h unter Rückfluß gerührt und dann vorsichtig in ein Gemisch aus 2QO ml konzentriertem wäßrigem Ammoniak, 200 g Eis und 200 ml Äther ausgegossen. Nach etwa 30 min hat sich die organische Phase abgeschieden; die wäßrige Phase wird 3mal mit Äther extrahiert. Die organische Phase und die Ätherextrakte werden vereinigt und getrocknet und ergeben beim Eindampfen einen öligen Rückstand von 5-Chlor-1-äthyl-3-methylpyrazol; Kp. 55 bis 57°C/ 10 mm Hg.

(2) 5-Chlor-3-äthyl-1-fflethylpyrazol, Kp. 82 bis 83⁰C/

28 mm Hg erhält man mit Hilfe des unter (1) oben beschriebenen Verfahrens durch Umsetzen von 126 g 3-Äthyl-1-methyl-5-pyrazolon mit 320 g Phosphoroxychlorid.

(3) 5-Chlor-1-methyl-3-propylpyrazol, Kp. 78 bis 79°C/ 10 mm Hg erhält man mit Hilfe des oben unter (1) beschriebenen Verfahrens durch Umsetzen von 125 g 1-Methyl-3-propyl-5~ pyrazolon mit 310 g Phosphoroxychlorid.

(4) 5-Chlor-3~isopropyl-1-methylpyrazol, Kp. 72 bis 74°C/10 mm Hg erhält man mit Hilfe des oben unter (1) beschriebenen Verfahrens durch Umsetzen von 123 g 3-Isopropyl-1-methyl-5-pyrazolon mib 320 g Phosphoroxychlorid.

C) 4-Aroyl-5-chlorpyrazole

-■(1) 4-Benzoyl-5-chlor-1,3~dimethylpyrazol.Einer Suspension von 40 g wasserfreiem Aluminiumchlorid in 200 ml sym-Tetrachloräthan werden langsam zuerst 39 S 5-Chlor-1,3-c!.imethylpyrazol (zur Herstellung dieser Verbindung siehe

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J. prakt. Chem«,, Bd. 110, S. 153 (1925); Chem. Abstr., Bd, 19, S. 2952 (1925)) und dann 46 g Benzoylchlorid zugefügt. Das Gemisch wird unter Rühren 18 h auf Rückfluß gehalten, gekühlt und in ein Gemisch aus Eiswasser und konzentrierter Chlorwasserstoffsäure eingegossen. Die organische Phase wird abgetrennt, mit 200 ml 4n Natronlauge gewaschen, getrocknet und eingedampft; man erhält als öligen Rückstand 4-Benzoyl-5-chlor-1,3-dimethylpyrazol_s Kp₀ 128 bis 130°C/0,2 mm Hg.

(2) 5-Chlor-4-(o-chlorbenzoyl)-1,3~dimethylpyrazol. Ein Gemisch aus 38 g 5-Ghlor-1,3-dimethylpyrazol, 53 g o-Chlorbenzoylchlorid, 40 g wasserfreiem Aluminiumchlorid und 250 ml sym-Tetrachloräthan wird unter Rühren 18 h auf Rückfluß gehalten, gekühlt und in Eiswasser ausgegossen. Die organische Phase wird abgetrennt, 1 h mit 300 ml verdünnter wäßriger natronlauge gerührt, wieder abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft; man erhält 5-Chlor-4-(o-chlorbenzoyl)-1,3-dimethylpyrazol, 3?p. 70 bis 72°0, nach Umkristallisieren aus Tetrachlorkolilenstoff/Petroläther.

(3) 5-Chlor-4~-(o-fluorbenzoyl)-1,3-dimethylpyrazol (Kp. 70 bis 72⁰C) wird, erhalten nach dem oben unter (1) und (2) beschriebenen allgemeinen Verfahren durch Umsetzung von 64 g 5-Chlor-1,3-dimethylpyrazol mit 90 g o-IFluorbenzoylchlorid in Anwesenheit von 75 g wasserfreiem Aluminiumchlorid in 300 ml sym-Tetrachloräthan.

(4) 5-Chlor-4-(o-chlorbenzoyl)-1-äthyl-3-methylpyrazol (Fp. 62 bis 64⁰C nach Umkristallisieren aus Hexan) wird erhalten mit Hilfe des oben unter (1) und (2) beschriebenen allgemeinen Verfahrens durch Umsetzen von 43,2 g 5-Chlor-1-äthyl-3-methylpyrazol mit 53 g o-Chlorbenzoylchlorid und 40 g wasserfreiem Aluminiumchlorid in 200 ml sym-Tetrachloräthan.

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(5) 5-Chlor-4-(o-chlorbenzoyl)-3-äthyl-1-methylpyrazol (Pp. 77 bis 79°C) wird erhalten durch Umsetzen von 72 g 5-Chlor-3-äthyl-1-methylpyrazol mit 88 g o-Chlorbenzoylchlorid und 70 g wasserfreiem Aluminiumchlorid in 200 ml sym-Tetrachloräthan.

(6) 5-Chlor-4-(o-chlQrbenzoyl)-1-methyl-3-propylpyrazol (Fp. 180 bis 182°C/0,2 mm Hg) wird erhalten durch Umsetzen von 80 g 5-Chlor-1-ffiethyl-3-propylpyrazol mit 90 g o-Chlorbenzoylchlorid und 70 g wasserfreiem Aluminiumchlorid in 200 ml sym-Tetrachloräthan.

(7) 5-Chlor-4-(o-chlorbenzoyl)-3-isopropyl-1-methylpyrazol (Kp. 148 bis 150°C/0,2 mm Hg) wird erhalten aus 80 g 5-Chlor~3-is°propyl-1--methylpyrazQl, 90 g o-Ghlorbenzoylchlorid und 70 g wasserfreiem Aluminiumchlorid in 200 ml sym-Tetrachloräthan.

(8) 5-Chlor-1-äthyl-4-(o-fluorbenzoyl)-3-methylpyrazol (Kp. 128 bis 130°C/0,1 mm Hg) wird erhalten aus 72 g 5-Chlor-1-äthyl-3-methylpyrazol, 80 g o-Fluorbenaoylchlorid und 75 g wasserfreiem Aluminiuachlorid in 300 ml sym-Tetrachloräthan»

D) 5-Amino-4-aroylpyrazole

(1) ^-Benzoyl-1»3-diBiethyl-5-(ttethylamino)pyTazol. Ein Gemisch aus 50 g 4-Benzoyl-5-chlor-1_t3-dimethylpyrazol und 120 ml 4Q%igea wäßrigem Methylamin wird im Autoklaven 5 h auf 155 bis 160⁰C gehalten und dann unter vermindertem Brück eingedampft. Der Bückstand wird in Dichlormethan gelöst und die Lösung gut mit in Natronlauge vermischt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und ergibt beim Eindampfen 4-Benzoyl-1,3-dimethyl-5-(methylamino)pyrazol_t Fp. 77 bis 79°C, nach Umkristallisieren

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- 40 aus Cyclohexan.

(2) ^-Amino-^-benzoyl-i^-dimethylpyrazol. Einer Losung von Phenyllithium, hergestellt aus 70 g Brombenzol und 5»6 g Lithium in 400 ml Äther werden in Einzelanteilen 25 g 5-Amino-4-cyano-1₅3-dimethylpyrazol (zur Herstellung dieser Verbindungen siehe J.Org.Chem., Bd. 21, S. 1250, 1956) zugefügt. Das Gemisch wird dann 18 h unter Rühren auf Bückfluß gehalten, gekühlt und mit 150 ml gesättigter wäßriger Aimnoniumchloridlösung behandelt. Die organische Phase wird abgetrennt und mit 400 ml 1n Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Dem saueren wäßrigen Extrakt werden noch 20 ml konzentrierter HCl zugefügt und das so erhaltene Gemisch 10 min auf 80 bis 90⁰C erhitzt, gekühlt und mit 50%iger Natronlauge stark basisch gemacht. Dasbasische Gemisch wird mit Chloroform extrahiert und der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft; man erhält 5-Amino~4-benzoyl-1,3-dimethylpyrazol; Fp. 14? bis 150⁰C nach Umkristallisieren aus Benzol.

(3) 5-Amino-4-(o-chlorbenzoyl)-1,3-dimethylpyraEol· Ein Gemisch aus 40 g 5-Chlor-4-(o»chlorbenzoyl)-1,3~dimethylpyrazol und 120 ml 30%igem wäßrigem Ammoniak wird, im Autoklaven 5h auf 155 bis 160⁰C gehalten und nach Abkühlen unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird gut mit einem Gemisch aus Dichlorraethan und verdünnter wäßriger Natronlauge gemischt und die Dicklormethanphase abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft; man erhält als festen Rückstand 5-Amino-4-(o-chlorbenzoyl)-1,3-diiBethylpyrazol; Fp. 102 bis 103⁰C, nach Umkristallisieren aus Benzol/Cyclohexan.

(4) 5-Amino-4-(o-fluorbenzoyl)-1^-dimethylpyrasol, Fp. 108 bis 109⁰C, nach Umkristallisieren" aus Itliylacetat/ Petroläther, wird erhalten mit Hilfe des oben unter (3) be»

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schriebenen Verfahrens durch Umsetzung von 76 g 5-Chlor-4-(o-fluorbenzoyl)-1,3-dimethylpyrazol mit 240 ml 28%igem wäßrigem Ammoniak. · ■

(5) 5-Amino-4-benzoyl-3-äthyl--1■-methylpyrazol wird als öl erhalten, das ohne weitere Reinigung gemäß dem unter (2) oben beschriebenen Verfahren durch Umsetzen von 15 S 5-Amino-4-cyano-3-äthyl-1-methylpyrazol (zur Herstellung dieser Verbindung siehe J. Hed. Chem., Bd. 11, S. 79, 1968) mit einer Lösung von Phenyllithium, hergestellt aus 70■g Brombenzol und 5*6 g Lithium in 300 ml Äther.

(6) 5-Amino-4-(o-chlorbenzoyl)-1-äthyl-3-inethylpyrazol wird als öl,'"das sich ohne weitere Reinigung verwenden· läßt, erhalten gemäß dem oben unter (3) beschriebenen Verfahren, durch Umsetzen von 57 S 5-Chlor-4-(o~chlorbenzoyl)-1-äthyl-3-methylpyrazol mit 180 ml 28%igem wäßrigem Ammoniak.

(7 ) 5-Amino~4- (o-chlorbenzoyl)-3~äthyl~1 -methyl pyrazol, Ip. 118 bis 121⁰C) wird gemäß dem oben unter (3) beschriebenen Verfahren erhalten durch Umsetzen von 60 g 5-Chlor~4-(ochlorbenzoyl)-3~äthyl-1~methylpyrazol mit 180 ml 28%igem Ammoniak. ■ ,

(8) 4-(o-Chlorbenzoyl)-1-methyl-5-(inethylamino)-3~ propylpyrazol. Durch eine Lösung von 60 g 5-Chlor-4~(o-chlorbenzoyl)-1-methyl-3~propylpyrazol in 100 ml Dimethylsulfoxid laßt man 3 h lang bei 150 bis 160⁰Q kontinuierlich einen Strom von Methylamingas hindurchstreichen. Das resultierende Gemisch wird gekühlt und mit dem gleichen Volumen verdünnter Natronlauge vermischt, worauf das basische Gemisch mit Äther extrahiert wird. Der Äbherextrakt wird getrocknet und eingedampft; man erhält als Öligen Rückstand 4-(o~Chlorbenζoyl)-1-methyl~5-(methylamino)-3~propylpyrazol, Kp. 150 bis 152°C/ 0,2 mm Hg.

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(9) 5-Amino-4-(o~chlorbenzoyl)-5--isopropyl-1-methylpyrazol, Kp. 165 bis 165°C/0,15 Mm Hg, wird gemäß dem unter (5) beschriebenen Verfahren erhalten aus der Umsetzung von 50 g 5-Chlor-4-(o-chlorbenzoyl)-3-isopropyl-1-inethylpyrazol mit 150 ml 28%igem wäßrigem Ammoniak.

(10) 5-Amino-1-äthyl-4-(o-fluorbenzoyl)-5-methylpyrazol wird als öl, das sich ohne weitere Eeinigung verwenden läßt, mit Hilfe des unter (3) beschriebenen Verfahrens

" erhalten durch Umsetzen von 80 g 5-"Ghlor-»1-äthyl-4-(o--fluorbenzoyl)-3-methylpyrazol mit 240 ml 28%igem wäßrigem Ammoniak.

(11) 4-(o-Fluorbenzoyl)~1»3^äimethjl-5-(methylamino)-pyrazol.

Einer gekühlten Suspension von 27 g wasserfreiem Aluminiumchlorid in 200 ml sym~Tetrachloräthan werden unter Rühren zuerst 31 g o-JTuorbenzoylchlorid und dann 1Ί g 5-Amino-i,3-dimethylpyrazol (zur Herstellung dieser Verbindung siehe J.Am. Chem. Soc._f Bd. 81, S. 2461, 1959) zugefügt und das Gemisch 16 h unter Rühren auf Hückflußtemperatur erhitat. ITach dem h Abkühlen wird es mit dem gleichen Volumen an kalter verdünnter Ghlorwasserstoffsäure versaischt und die organische Phase abgetrennt und kräftig mit 100 ml einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat gerührt. Die organische Phase wird dann wieder abgetrennt_t getrocknet und eingedampft. Als fesfcen Rückstand erhält man 5-(O"-5¹luor"benzamido)-4-(o»fluorbenzoyl)-1,3-dimethylpyrazol, Fp₃ 143 Ms 145⁰G nach Umkristallisieren aus Äthanol.

Einer Suspension von 3,0 g 50%ige® Katriumhydrid in Mineralöldispersion in 100 ml H,^Dimethylformamid werden bai iO°C 18 g 5-(o-Fluorbenzamido)-4-(o«fluor'benzoyl)-1_f3-dimethyl~

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pyrazol zugefügt. Die resultierende Lösung wird 30 min bei 10°C gerührt, worauf man 14 g Methyljodid zufügt und das Gemisch 5 h bei 20 bis 25⁰C weiterrührt, worauf man es unter vermindertem Druck eindampft. Der Rückstand wird in Dichloride than gelöst und die Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft; man erhält als festen Bückstand 4-(o-Fluorbenzoyl)--1,3-dimethyl-5-(N-methyl--o-fluorbenzamido)~ pyrazol; Fp. 115 bis 118⁰C nach Umkristallisieren aus Äthylacetat /Pe troläther.

Ein Gemisch aus 37 g des obigen Produktes und 200 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure wird 16 h unter Rühren unter Rückfluß gehalten und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird sorgfältig vermischt mit einem Genisch, aus Chlorofora und 3n Natronlauge und die organische Phase abgetremt, mit einer gesättigten wäßrigen Hatriumbicarbonatlosung gewaschen, getrocknet und eingedampft; man erhält 4-(o-Fluorbenzoyl)-1,3-dimethyl-5-(methylamino)pyrazol, das sich ohne weitere Reinigung verwenden läßt.

(12) 5~AHtino-4-benzoyl-3-chlor-1-methylpyrazol.

Ein Gemisch aus 22,6 g 5~Amino-3-hydroxy-1-methylpyrazol (zur Herstellung dieser Verbindung siehe J.Am.Chem.Soc., Bd. 71, S. 986, 1949), 48 g Benzoesäure lind 400 g Polyphosphorsäure wird 2 h-unter Rühren auf 120 bis 13O°C erhitzt, abgekühlt und unter Rühren in 1,5 1 Eiswasser ausgegossen. Das sich abscheidende feste 5-Benzamido-4-benzoyl-3-hydroxy-1-methylpyrazol wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet; Fp. 198 bis 20O⁰C nach Umkristallisieren aus 95%igem Äthanol.

Das so hergestellte Produkt (32 g) wird bei Raumtemperatur in einzelnen Anteilen zu 75 ml Phosphoroxychlorid zugegeben und das resultierende Gemisch 16 h unter Rückfluß gehalten und gerührt, gekühlt und unter Rühren auf 600 g zerkleinertes

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Eis ausgegossen. Das sich als Feststoff abscheidende 5-Benzamido-^-benzoyl-J-chlor-i-methylpyrazol wird isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet; Fp. 193 bis 195°C nach Umkristallisieren'aus Ghloroform/Petroläther.

Ein Gemisch aus 16 g des obigen Produktes, 120 ml Eisessig und 60 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure wird 3 h unter Rühren auf Rückflußtemperatur erhitzt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst * und die Lösung mit einem großen Überschuß an wäßrigem Natriumbicarbonat verrührt. Dann wird die organische Phase abgetrennt, getrocknet und eingedampft; man erhält als festen Rückstand 5-Amino-4-benzoyl~3-chlor-1-methylpyrazol; Fp. 160 bis 162⁰C nach Umkristallisieren aus Chloroform/Petroläther.

(13) 5-Amino-3~äthyl-4-(o-fluorbenzoyl)-1-methylpyrazol, Fp. 103 bis 105⁰C nach Umkristallisieren aus Ä'thylacetat/Petroläther wird erhalten durch die oben unter (11) beschriebene allgemeine Methode, jedoch ohne die Methylierungsstufe; man setzt hierzu 25 g 5-Amino-3-äthyl-1-methylpyrazol (s. Brit. Patentschrift 863 060) mit 75 g o-Fluorbenzoylchlorid fc und 65 g Aluminiumchlorid in 275 ml sym-Tetrachloräthan um und läßt das als Zwischenprodukt erhaltene 3-Ä'thyl-5~(ofluorbenzamido)-4-(o-fluorbenzoyl)~1-methylpyrazOl (36 g) mit 150 ml 48%igem Chlorwasserstoff in 75 ml Eisessig reagieren.

(E) 4~Aroyl-5-(2-phthalimidoacetamido)pyrazole.

4-Benzoyl-1,3-dimethyl-5-(N-methyl-2-phthalimidoacetamido)pyrazol. Zu einer Lösung von 11 g 4-Benzoyl~1,3-dimethyl-5~(niethylamino)pyrazol in 100 ml ithylacetat_t die unter Rühren unter Rückfluß gehalten wird, fügt man tropfenweise eine Lösung von 11 g Phthalimidoacetylch.lor.id in 50 ml Äthylacetat zu und rührt das Gemisch noch lh unter

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Bückfluß weiter, worauf man es unter vermindertem Druck eindampft. Der Rückstand wird in 1ÖO ml Chloroform gelöst und die Lösung nacheinander mit 1n Chlorwasserstoffsäure, einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat und · Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft; man erhält als festen Rückstand 4-Benzoyl-1,3-dimethyl-5-(N-methyl-2-phthalimidoacetamido)pyrazol; Fp. 176 bis 179°C nach Umkristallisieren aus Äthylacetat/Petroläther.

(2) 4-Benzoyl-1,3-dimethyl-5-(2~phthalimidoacetamido)-pyrasol, Ip. 191 bis 193°C, nach Umkristallisieren aus Äther, wird mit Hilfe einer Methode erhalten, die der oben unter

(1) beschriebenen entspricht. Man setzt dazu 11 g 5-Amino-4-benzoyl—1,3-dimethylpyrazol mit 11 g Phthalimidoacetylchlorid in 300 ml Äthylacetat um.

(3) 4~(o-Fluorbenzoyl)-1,3-dimethyl-5-(N-methyl-2-phthalimidoacetamido)pyrazol_t Fp. 218 bis 220⁰C nach Umkristallisieren aus 95%igem Äthanol wird gemäß (1) oben erhalten durch Umsetzen von $,0 g 4-(o-Fluorbenzoyl)-1,3-dimethyl-5-(methylamino)pyrazol mit 4,8 g Phthalimidoacetylchlorid in 95 ml Äthylacetat.

(4) 4-(o-Chlorbenzoyl)-3-äthyl-1-methyl-5-(2-phthalimidoacetamido)pyrazol, Fp. 261 bis 263⁰C nach Umkristallisieren aus Toluol wird analog (1) oben erhalten durch Umsetzen von 13,2 g 5-Amino-4-(o-chlorbenzoyl)-3-äthyl-1-methylpyrazol mit 11 g Phthalimidoacetylchlorid in 200 ml Äthylacetat.

(5) 4-(o-«Chlorbenzoyl)-1-methyi-5-(N-methyl-2-phthalimidoacetamidö)-3-propylpyrazol wird analog (1) oben erhalten durch Umsetzen von 13,5 g 4-(o^Chlorbenzoyl)-1-methyl-5-(methylamino)-3-propylpyrazol mit 11 g Phthalimidoacetylchlorid in Äthylacetat.

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(6) 1-Äthyl-4-(o-fluorbenzoyl)-3-methyl-5-(2-phthalimidoacetamido)pyrazol wird, gemäß (1) oben erhalten durch Umsetzen von 12,2 g 5-Amino-1-äthyl-4-(o-fluorbenzoyl)-3-methylpyrazol mit 11 g Phthalimidoacetylchlorid in Äthylacetat.

(F) 4-Aroyl-5-(2-bromacetamido)pyrazole und ihre Salze_.

(1) 4-Benzoyl-1,3-dimethyl-5-(N-methyl-2-bromacetamido)pyrazol. Einer unter Rückfluß gehaltenen und gerührten Lösung von 11,5 g 4-Benzoyl-1,3-dimethyl-5-(methylanino)-pyrazol in 75 ml Äthylacetat, fügt man tropfenweise 10 g Bromacetylbromid zu und hält das Gemisch eine weitere Stunde unter Rühren bei Rückflußtemperatur und läßt dann abkühlen. Das feste 4-Benzoyl-1,3-dimethyl-5-(N-inethyl-2-bromacetamido)pyrazol, das ausfällt, wird isoliert und getrocknet; Fp. 122 bis 124°C nach Umkristallisieren aus 2-Propanol. '

(2) 4-Benzoyl-5-(2-bromacetamido)-1,3-dimethylpyrazol-Hydrobromid. Einer unter Rühren bei Rückflußtemperatur gehaltenen Lösung von 13 g 5-Ainino-4-benzoyl-1,3-dimethyl-

fc pyrazol in 250 ml Äthylacetat fügt man tropfenweise 24 g Bromacetylbromid zu und rührt das Gemisch noch 1 h unter Rückfluß weiter, worauf man es abkühlt. Es scheidet sich 4-Benzoyl-5-(2-bromacetamido)-1,3-dimethylpyrazol-Hydrobromid als fester niederschlag aus, der isoliert und aus Äthanol/Äther umkristallisiert wird; Fp. 181 bis 183°C.

(3) 5-(2~Bromacetamido)-4-(o-Chlorbenzoyl)-1,3-dimethylpyrazol, Fp. 153 bis 155°C nach Umkristallisieren aus 2-Propanol/ither wird gemäß der allgemeinen Methode ("T) ' und (2) oben erhalten durch Umsetzen von 16 g 5-Ämino-4-(ochlorbenzoyl)-1,3-dimethylpyrazol mit 26 g Bromacetylbromid in 200 ml Äthylacetat.

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(4) 5-(2-Bromacetamido)-4-(o-fluorphenyl)-1,3-dimethylpyrazol, Fp. 190 bis 192°C nach Umkristallisieren aus 2-Propanol wird erhalten gemäß der in (1) und (2) oben beschriebenen allgemeinen Methode durch Umsetzen von 23 g 5-Amino-4-(o-fluorphenyl)-1,3-dimethylpyrazol mit 21 g Eromacetylbroniid in 150 ml Äthylacetat.

. (5) 4-Benzoyl-5-(2-bromacetamido)-3-äthyl-1-methylpyrazol-Hydrobrcnid, Fp. 189 bis 191°C nach Umkristallisieren | aus 2-Propancl/Äther wird erhalten mit Hilfe der unter (1) und (2) oben beschriebenen Methode aus 11,5 g 5-Amino-4-benzoyl-3-äthyl-1-methylpyrazol und 20 g Bromacetylbromid. .

(6) 5-(2-Bromacetamido)-4-(o-chlorbenzoyl)-3-isopropyl-1-methylpyrazol wird gemäß Methode (1) oben erhalten aus 13,9 6 5-Ariino-4-(o-chlorbenzoyl)-3-isopropyl-1-methylpyrazol und 10 g Bromacetylbromid.

(7) 4-Benzoyl-5-(2-bromacetamido)-3-chlorpyrazol, Fp. 155 bis 158°C wird gemäß Methode (1) oben erhalten aus 7,6 g 5-Amino-4-benzoyl-3-chlor-1-methylpyrazol und 12 g Broaacetylbromid..

(8) 5-(2-Bromacetamido)-3-äthyl-4-(o-fluorbenzoyl)-1-methylpyrazol, Fp, 178 bis 181⁰G nach Umkristallisieren aus 2-Propanol wird gemäß der allgemeinen Methode (1) und

(2) oben erhalten aus 16 g 5-Amino-3-äthyl-4-(o-fluorbenzoyl)-1-methylpyrasol und 13 g Bromacetylbromid.

G) 5-(2-Asidoäcetamido)-4~benzoylpyrazole.

(1) 4-Benzoyl~1_t3-dimethyl-5-(N-Biethyl-2-azidoacetamido)-pyrazol. Einer Lösung von 21 g 4-Benzoyl-1,3-dimethyl-5-(N-. methyl-2-bromacetamido)pyrazol-Monohydrobromid in 80 ml

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N,N-Dimethylformamid werden bei Raumtemperatur 13 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 7>0 g Natriumazid zugefügt und das Gemisch unter Rühren 30 min bei 60⁰C gehalten, worauf es in 300 ml Eiswasser ausgegossen wird. Das wäßrige Gemisch wird dann mit Dichlormethan extrahiert und der Extrakt getrocknet und eingedampft; man erhält als festen Rückstand 4-Benzoyl-1,3-dimethyl-5~(N-methyl-2-azidoacetamido)pyrazol, Fp. 105 bis 107°0 nach Umkristallisieren aus Äthylacetat/Petrol· äther.

(2) 5-(2-Azidoacetamido)-4-benzoyl-1,3-diinethylpyrazol. Einer Lösung von 16 g 5-Benzoyl-4-(2-bromacetamido)-1,3-dimethylpyrazol-Hydrobromid in 75 ml N,N-Dimethylformamid fügt man bei Raumtemperatur 13 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 6,5 g Natriumazid zu und erhitzt das Gemisch 1 h auf 6O⁰C, worauf man es in 250 ml Eiswasser ausgießt. Es fällt festes 5-(2-Azidoacetamido)74-benzoyl-1,3-dimethylpyrazol aus, das isoliert und getrocknet wi:
nach Umkristallisieren aus Äthanol.

aus, das isoliert und getrocknet wird; Fp. 137 bis 139°C

(3) 4-Benzoyl-3-äthyl-1-methyl-5-(N-methyl-2-azidoacetamido)pyrazol.

Einer Lösung von 35 g 4-Benzoyl-5-(2~bromacetamido)-3-äthyl-1-methylpyrazol in 75 nil Dimetnylsulfoxid fügt man bei Raumtemperatur eine Lösung von 14 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 8 g Natriumazid in 50 ml Wasser zu und rührt das Gemisch 2 h bei 60⁰C. Nach Ausgießen in 350 ml Eiswasser scheidet sich festes 5-(2-Azidoacetamido)-4-benzoyl~ 3-äthyl-1-methylpyrazol ab, das isoliert und getrocknet wird; Fp. 122 bis 124⁰C nach Umkristallisieren aus Äthylacetat /Petroläther.

Einer Lösung von 23 g des obigen Produktes und 12 ml Methyl -

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jodid in 100 ml N,Η-Dimethylformamid fügt man bei 25 bis 35⁰G in einzelnen Anteilen 4 g 50%iges Natriumhydrid in Mineralöldispersion zu und rührt das Gemisch noch 2 h bei 25 bis 35 C weiter. Dann wird es abfiltriert und eingedampft und der Rückstand in Dichlormethan gelöst, worauf man die Lösung mit Wasser wascht, trocknet und eindampft; man erhält als festen Rückstand 4-Benzoyl-3-äthyl-1-methyl-5-(N-methyl-2-azidoacetamido)pyrazol, Fp. 124 bis 125°C nach Umkristallisieren aus Äthylacetat/Petroläther.

(H)- 4-Benzoyl-3-chlor-1~methyl-5-/~2-(p-toluolsulfonyloxy)-acetamido_7pyrazol.

Ein Gemisch aus 7^6 g 5-Amino-4-benzoyl-:5-chlor-1-methylpyrazol, 7»2 g 2-(p-Toluolsulfonyloxy)acetylchlorid und 75 ml Xthylacetat wird 1 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die resultierende lösung mit verdünnter Salzsäure und einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat gewaschen, getrocknet und eingedampft; man erhält als Rückstand 4-Benzoyl»3-chlQr~1-methyl-5«/"'"2-(p~taluolsulfonyloxy)acetamido /py^azol, das ohne weitere Reinigung verwendet werden kann.

(I) 5-Amino-4-benzimidoyl-1,3-flifflethylpyrazol.

Einer Lösung von Phenyllithium, hergestellt aus 7Qg Brombenzol und 5>6 g Lithium in 300 ml Ither, fügt man in einzelnen Anteilen 25 g 5-Amino-4— ayanQ-1_t3-*dimethylpyrazoi zu und rührt das auf Rückflußtemperatür erwärmte Gemisch 16 h, vrorauf man es abkühlt und mit 200 ml Wasser versetzt. Der ausfallende Feststoff wird isoliert, getrocknet und mit; 300 ml warmem Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird filtriert und auf ein sohnmlea Volumi-u eingeengt;; man erhalt;

009B47/I977

BAD

2Ü23A53

1Ä-37 823 "
- 50 -

daraus beim Abkühlen eine feste Ausscheidung von 5~Amino-4-benzimidoyl-i^-dimethylpyrazol; Fp. 143 bis ⁰

PATENTANSPRÜCHE :

847/1971

BAD ORiGSNAL

Claims (6)

1A-37 823 - 51 PAT ENTANSPRUCH E

Ό ^ Pyrazolo^3,4-eJY~1,4j7diazepin-7(iH)-on-Verbindungen der Formel:

worin R. für Methyl oder Äthyl, Rp für eine Alkylgruppe mit weniger als 4 Kohlenstoffatomen oder Chlor und R, für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe stehen und Ar Phenyl, o-Fluorphenyl oder o-Chlorphenyl vertritt, und pharmazeutisch zulässige Salze dieser Verbindungen.

2) 6,8-DihydΓO-1_>3,8-tΓimethyl-4-phenylpyrazolo/~3,ⁱ^-e_7-/"1,4j7diasepin-7(1H)-on.

3) 4-(o-Fluorphenyl)-6,8-dihydro-1,3,8-trimethylpyrazolo/f 5_f4-e_7 /~1,4_7diazepin-7(1H)-on.

4) 3-Ithyl-6,8-dihydro-1,e-di

i»4_7diazepin-7(1H)-on

5) 4-(o-Chlorphenyl)-6,8-dihydro-1,3,8-trimethyl-

,^_7diazepin-7(1H)-on.

■ ■ - 52 -009847/1977

1A-37 823

- 52 -

6) 3-lthyl-4-(o-fluorphenyl)-6,8-clihydro-1-methyl-

009847/1977