DE2023415B2 - (beta-Phenylsulfinyl-äthyl) -malonsäure-N^diphenylhydrazidund dessen Salze, Verfahren zu dessen Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents

(beta-Phenylsulfinyl-äthyl) -malonsäure-N^diphenylhydrazidund dessen Salze, Verfahren zu dessen Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

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DE2023415B2 DE19702023415 DE2023415A DE2023415B2 DE 2023415 B2 DE2023415 B2 DE 2023415B2 DE 19702023415 DE19702023415 DE 19702023415 DE 2023415 A DE2023415 A DE 2023415A DE 2023415 B2 DE2023415 B2 DE 2023415B2
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Description

15
COY
worin X und Y gleich oder verschieden sein können und jeweils für einen Halogen-, Hydroxy-, Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methoxy- oder Äthoxyrest, oder Araikylrest mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, insbesondere Benzyloxyrest, stehen, mit einem Hydrazinderivat der allgemeinen Formel
HN
N-R,
worin R1 den Acylrest einer gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Carbonsäure mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder einen Aroylrest darstellt, umsetzt, b) das S-Atom des gebildeten Zwischenprodukts zu einer Sulfinylgruppe oxydiert, c) das hierbei erhaltene Zwischenprodukt verseift und gewünschtenfalls d) das erhaltene Reaktionsprodukt in die freie Säure oder das gewünschte Salz überführt.
3. Arzneimittel zur Behandlung der Hyperurikämie, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen des Anspruchs J.
Die vorliegende Erfindung betrifft (/i-Phenylsulfinyläthyl) - malonsäure - N,N' - diphenylhydrazid und dessen Salze mit organischen und anorganischen Basen, Verfahren zu dessen Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel.
Aus der deutschen Auslegeschrift 1 235 936 ist bekannt, daß substituierte Malonsäurehydrazide eine antiphlogistisciie und antipyretische Wirksamkeit bei relativ geringer Toxizität besitzen und für die Behandlung und Prophylaxe der Thrombophlebitis und der rheumatischen Erkrankungen verwendet werden können.
Das (/{- Phenylsulfinyl -äthyl)-malonsäure-N,N'- diphenylhydrazid besitzt im Gegensatz dazu nur eine sehr schwache antiphlogistische und antipyretische Wirkung, zeigt aber einen überraschend ausgeprägten uricosurischen Effekt und weist eine vorzügliche Verträglichkeit auf. Sie senkt nach oraler Gabe den Serum-Harnsäurespiegel und erhöht die Harnsäureausscheidung im Urin.
Arzneimittel, die {ß- Phenylsulfinyl -äthyl)- malonsäure -N,N'- diphenylhydrazid oder dessen Salze mit anorganischen oder organischen Basen enthalten, bewirken eine Normalisierung der Hyperurikämie und können deshalb zur Behandlung der Gicht verwendet werden.
Zum Nachwe's der uricosurischen Wirkung im Tierversuch wurde das von G, C ο ρ ρ i und G. B ο η a r d i{Boll. Soc. ital. Biol. sper.41, 712,1965i beschriebene Screening-Verfahren verwendet und die ausgeschiedene Harnsäure enzymatisch nach E. Praetorius und H. P ο u 1 s e η (J. Clin. Lab.
Invest. 3, 273, 1953) bestimmt.
Aus Tabelle 1 ist ersichtlich, daß die Harnsäureausscheidung bei der Ratte nach einmaliger oraler Gabe von 75 mg/kg (/i-Phenylsulfinyl-äthyl)-malonsäure - N,N' - diphenylhydrazid (Phensulfazid) innerhalb 24 Stunden um mehr als 65% gegenüber der Kontrolle erhöht ist. Außerdem geht aus dieser Tabelle hervor, daß Phensulfazid im Vergleich zu Sulfinpyrazone unter den gewählten Versuchsbedingungen einen länger anhaltenden uricosurischen Effekt und im Durchschnitt eine etwas höhere Gesamtausscheidung von Harnsäure während 24 Stunden bewirkt.
Tabelle !
Beeinflussung der Harnsäureausscheidung bei der Ratte durch (/?-Phenylsulfinyl-äthyl)-malonsäure-N,N'-diphenylhydrazid (Phensulfazid)
Kontrollgruppe: 16 Ratten Harnsäureausscheidung über 24 Stunden (Mittelwert)
Versuchsgruppen: pu> Substanz 6 Tiere Harnsäureausscheidung über 24 Stunden (Einzelwerte und Mittelwert)
Kontrollgruppe
(! hi-, 3 Ski.
0 bis 7 SId.
1,40
±0.38
bis 24 SId.
5,00
±0,82
0 bis 1 Std.
0 bis 7 Std.
0 bis 2-4 Sld.
Fortsetzung
0 bis 3 Sid
Versuchsgruppen
75 mg/kg
Wirkstoff
Mittelwert
2. Tag
phvsiologische Kochsalzlösung
Mittelwert
3. Tag
75 mg/kg
Wirkstoff
Mittelwert
l.Tag
3. Tag
Gruppe 1 (Phe.isulfazid) (6Tiere. 3 Käfige)
I.SO 2.32 2.05 2.06 ^ 0.26 0.52 0.72 0.24 0.49
= 0.24
2.95 1.23 2.85 2.74 ±0.97
3.33 4.10 3.33 3.59
= 0.44 1,04 1.28 0.75 1.02
;0.27 4.47 2.47 4.10 3.68
: 1.06 9.40 7.70 8.85 8.65
= 0.87 3.86 3.08 3.33 3.42
= 0.40 8.10 6.20 10.55 8.28
= 2.18
0 bis 3 Sid.
0 bis 7 Std
0 bis 24 Std
Prozentuale DifTerenzen eecen Kontrolle
156 163 73 66
Gruppe 2 (Sulnnpyrazone) 3.66 6,60
(6 Tiere, 3 Käfige) 3.95 8.80
1,71 ; 3.48 7.20
3.81 3,70 7,53
2.79 χ 0.24 ±1.14
2.77 0.55 3,25
1.05 1.01 3,81
0.25 1.40 3,50
Ü.48 0.99 3,52
0.70 ±0.43 ±0,28
0.48 2.98 6,85
0.23 3.21 7.65
2.03 3.79 6,98
2,46 3.33 7,16
3.02 = 0.42 ±0.43
2.50 164 ! 51
0.50 138 43
e
Die überraschend gute Verträglichkeit und dadurch bedingte größere therapeutische Breite im Vergleich zu dem bekannten Uricosuricum Sulrmpyrazone geht aus Tabelle 2 hervor. Die Verbindung (/i-Phenyisulfinyl - äthyl) - malonsäure - N.N' - diphenylhydruzid (Phensulfazid) ist bei intraperitonealer Applikation dreifach besser verträglich und überdies (s. Tabelle 1) uricosurisch besser wirksam als Sulfinpyrazone.
Das Calcium-Salz des (^-Phenylsulfinyl-äthyl)-malonsäure-N.N'-diphenylh\drazids (Phensulfazid-Ca) erweist sich im Tierversuch sogar fünffach besser verträglich als Sulfinpyrazone.
Tabelle 2
Verträglichkeit nach einmaliger Gabe bei Ratte und Maus
R.uic LD5,,. ir.ii kg Maus
Substanzen oral Maus 1 P-
oral 854
Phensulfazid >2000 2150
(Na-SaIz)		 schwer
löslich
Phensulfazid-
Calciumsalz		 375') >28OO
Sulfinpyrazone
Lit1)		 298') 330
Eigene Werte 618
1I R. Domcnjo/; Anna!:; ei the New York Academy of Sciences
86. 263 bis 265 11 %0|,
Tabelle 3 gibt einen Überblick über die Ergebnisse Harnsäurespiegel innerhalb von 8 bis 13 Tagen nach
der klinischen Prüfung des Calciumsalzes des (^-Phe- 65 Beginn der Verabreichung, wobei parallel zur Phase
nylsulfinyl-äthyl)-malonsäure-N.N-diphenylhydrazids der stärksten Absenkung der Serumwerte die Harn-
(Phensulfazid-Ca) an drei Patienten mit akutem Gicht- säureaussch.eidung im Urin deutlich erhöht ist.
anfall. Phensulfazid-Ca normalisiert demnach den
Tabelle 3
Beeinflussung der Harnsäurespiegels irn Blut und der Ausscheidung im Urin nac von 600 mg pro Tac (/f-Phenylsulfinyl-äthyD-malonsäure-N.N -dipnenyinvcra (Phens'ulfazid-Calcium) bei 3 Gichtpatienten
Patient Alter Größe
(cm ι
M 59 178
H 62 170
S 61 172
Rehandlunosdauer
(ku!
94
74
79
Serum« erle. ma"»
Tag der j Werl
Behandlung j
12,67
9,33
3.13
12.10
11,25
5.3
13.7
10.9
5.8
4. Tag
vor Beginn
6.
! 2. Tag
vor Beginn
6.
13.
1.
8.
j Β«
Das (/ϊ-PhenylsuIfinyl-äthyl)- malonsäure- N, N'-diphenylhydrazid und seine Salze können dadurch hergestellt werden, daß man in an sich bekannter Weise nach dem in der deutschen Auslegeschrift 1 257 1S2 beschriebenen Verfahren a) Malonsäuredenvate der alleemeinen Formel
COX
/s X
S-(CH2It-CH
COY
worin X und Y gleich oder verschieden sein können und jeweils für einen Halogen-. Hydroxy-, Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methoxy- oder Äthoxyrest, oder Aralkylrest mil 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, insbesondere Benzyloxyrest, stehen, mit einem Hydrazinderivat der allgemeinen Formel
HN-
N-R1
worin R, den Acylrest einer gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Carbonsäure mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder einen Aroylrest darstellt, umsetzt, b) das S-Atom des gebildeten Zwischenprodukts zu einer Sulfinylgruppe oxydiert, c) das hierbei erhaltene Zwischenprodukt verseift und gewünschtenfalls d) das erhaltene Reaktionsprodukt in die freie Säure oder das gewünschte Salz überführt.
Das nachstehende Formelschema erläutert das Syntheseverfahren:
N — N—COCH3
/ j
\-Ν—CO—CH-( COOC
ί Ol
V-N-COCH3
V-N--CO--CH-(
COOH
! Ol
>-NH
—N-CO— CH-(( COO
>-NH
-N- CO—CH-f(
COOH
ηι-_ ir....:
Die Hydrolyse der Ester wird gewöhnlich in wäßrigem Medium mit Alkalihydroxyden im Molverhältnis 1 : 1 unter Verwendung von mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln, wie niedrigmolekularen ein- oder mehrwertigen Alkoholen, Dioxan und Tetrahydrofuran zweckmäßig bei 0 bis 40LC durchgeführt. Die substituierten Malonsäuremono - [N - acyl - Ν,Ν' - diaryl]-hydrazide werden üblicherweise mit 3 bis 4 Äquivalenten Alkalihydroxyd in Wasser bei erhöhter Temperatur, im allgemeinen bei 40 bis 90°C, verseift.
Aus Tabelle 4 geht hervor, daß das (/3-Phenylsulfiny 1 - äthyl) - malonsäure - Ν,Ν' - diphenyl - hydrazid im Vergleich zu den in der deutschen Auslegeschrift 1 235 936 und 1 257 152 beschriebenen substituierten Malonsäurehydraziden in Form der freien Säuren eine ausgezeichnete Lagerstabilität zeigt und deshalb auch in dieser Form bereits als Arzneimittel verwendet werden kann.
Tabelle 5
Metallsalz
(Kation)
Al
Mg
Fe
Ni
Co
Mn
Schmelzpunkt
( C)
>320
>32Ο
>32O
134—135
(Zers.)
133—134
(Zers.)
>32O
Löslichkeit
w.l. H2O; 1.CHCl3; wl. Aceton, wl. Äthanol
11. H2OU-CHCl3J
swl. Äthanol
wl. H2O; wl.CHC!3, Aceton
WLH2OjLCHCl35ACeIOn, wl. Äthanol
wl.H2O; 11. CHCI3, Aceton wl. Äthanol
wl.H,O; wl. CHCl3; wl. Aceton
Tabelle 4
Vergleich der Lagerstabilität von n-Butylmalonsäure-N,N'-diphenylhydrazid und (ß-Phenylsulfinyl-äthylJ-malonsäurc-
N,N'-diphenylhydrazid
Lager Lagerzeit Noch vor
Substanzen temperatur handener
WirkstofT-
gehalt nach
47° C 9Tg. Lagerung
n-Butylmalonsäure- 84%
N,N'-diphenyl-hydrazid
(freie Säure) 47° C 14 Mon.
(/S-Phenylsulfinyl-äthyl)- 57° C 14 Mon. >98%
malonsäure-N,N'-di- etwa
phenylhydrazid >97%
[freie Säure)
Das(/J-Phenylsulfinyl-äthyl)-maionsäure-N,N'-diphenylhydrazid kann auch in Form seiner in Wasser leicht löslichen Alkali-, Magnesium- oder Aminsalze ζ. B. parenteral, intramuskulär oder intravenös, verabreicht werden, wobei als Amine vorzugsweise Morpholin, Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin oder Triäthanolamin in Betracht kommen. Die in Wasser schwer löslichen Salze, die aus den in Wasser leicht löslichen Salzen des (/J-Phenylsulfinyl-äthyl)-malonsäure-N,N'-diphenylhydrazids durch doppelte Umsetzung mit den in Wasserlöslichen Metallsalzen niehrsäuriger anorganischer Basen oder in üblicher Weise aus der freien Säure und den Hydroxyden mehrwertiger Metalle vorzugsweise Ca(OH)2 hergestellt werden können, eignen sich in hervorragender Weise für orale oder rectale Applikationsformen in Form von Dragees, Tabletten und Suppositorien sowie für Sirupe und Salben.
Tabelle 5 gibt einen Überblick über die physikalisehen Eigenschaften einiger Metallsalze des (p-Phenylsulfinyl - äthyl) - malonsäure - Ν,Ν' - diphenylhydrazids iPhensulfazid).
(β - Phenylsulfinyl - äthyl) - malonsäure - Ν,Ν' - diphenylhydrazid kann entsprechend der nachstehend gegebenen Rezeptur zu Dragees verarbeitet und in dieser Form zur oralen Behandlung der Gicht verwendet werden.
Calciumsalz des (/9-Phenylsulfinyläthyl)-malonsäure-N,N'-diphenyl-
hydrazids 105,8 mg
Maisstärke 32,2 mg
Laktose 12,0 mg
Formaldehyd-Casein 30,0 mg
Polyvinylpyrrolidon (mittleres
Molekulargewicht 25 000) 6,0 mg
Natrium-Laurylsulfat 5,0 mg
Talkum 7,0 mg
Magnesiumstearat 2,0 mg
Drageehülle
Zucker und etwas Talkum 150,0 mg
Gesamtgewicht 350.0 mg
Die folgenden Beispiele beschreiben die Herstellung von {ß - Phenylsulfinyl - äthyl) - malonsäure - N.N' - diphenylhydrazid und seiner Salze mit organischen und anorganischen Basen.
Beispiel 1
(^-Phenylsulfinyl-äthylJ-malonsäure-N.N'-diphenylhydraziid (Phensulfazid)
a) 29,6 Gewichtsteile (p"-Phenylthioäthyl)-malonsäure-diäthylester werden in 60 Gewichtsteilen Äthanol gelöst und innerhalb von 45 Minuten mit einei Lösung von 5,9 Gewichtsteilen KOH in 80 Gewichtsteilen Äthanol versetzt. Nach 8 Stunden Rühren bei Raumtemperatur zeigt eine mit Wasser im Verhältnis 1:10 verdünnte Probe ein pH von 7,5. Das Äthanol wird nun im Vakuum entfernt, der Rückstand mit 60 ml Benzol versetzt und erneut im Vakuum eingedampft. Nach Wiederholen dieser Operation erhält man das Kaliumsalz des (y?-Phenylthioäthyl)-malonsäure-monoäthylesters als weiße Kristallmasse.
b) Die Gesamtmenge des erhaltenen Estersalzes wird in 80 Gewichtsteilen Toluol suspendiert und unter Rühren mit einer Lösung von i7,9 Gewichtsteilen Thionylchlorid in 35 Gewichtsteilen Toluol bei 70° C innerhalb von 45 Minuten versetzt und an-
schließend noch 5 Stunden bei einer Temperatur von 9O0C unter stetigem Rühren gehalten. Nach beendeter Gasentwicklung werden die flüchtigen Anteile im Vakuum entfernt, wonach das (ß-Phenylthioäthyl) - malonsäureäihylesterchlorid in quantitativer Ausbeute erhalten wird.
c) Eine Lösung des gesamten Esterchlorids in 30 Gewichtsteilen Toluol wird innerhalb von 40 Minuten zu einer Lösung von 15,8 Gewichtsteilen N-Acelylhydrazobenzol und 9,1 Gewichtsteilen Triethylamin in 70 Gewichtsteilen Toluol unter Rühren zugetropfi. Nach beendeter Zugabe wird noch 2 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt und dann das Reaktionsgemisch zweimal mit je 50 Gewichtsteilen 2 n-HCl, dann zweimal mit je 50 Gewichtsteilen 2 n-NaOH und anschließend dreimal mit je 50 Gewichtsteilen Wasser extrahiert. Die organische Phase wird nach Trocknen über MgSO4. eingedampft und der Rückstand aus Äther/Petroläther (1:1) umkristallisiert, wonach man 28,4 g (85,3% der Theorie, bezogen auf N-Acety!hydrazobenzol)(/S-Phenylthioäthyl)-malonsäuremonoäthylester - N' - acetyl - Ν,Ν' - diphenylhydrazid vom Schmp. 76 bis 78 C erhält.
d) Zu einer Lösung von 9,5 Gewichtsteilen dieser Verbindung in 75 Gewichtsteilen Eisessig gibt man eine Lösung von 2,05 Gewichtsteilen 30%igen Wasserstoffperoxids in 25 Gewichtsteilen Eisessig. Nach Stehen über Nacht wird das Reaktionsgemisch im Vakuum von den flüchtigen Anteilen befreit, wonach ein hellgelbes Jl erhalten wird, welches das (/i-Phenylsulfinyl - äthyl) - malonsäuremono - äthylester - N' - acetyl - Ν,Ν' - diphenylhydrazid darstellt und sofort weiter verarbeitet wird.
e) Das erhaltene öl wird mit 20 Gewichtsteilen 1 n-NaOH und 45 Gewichtsteilen Alkohol 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man säuert mit halbkonzentrierter HCl bis pH 2 an. Beim Anreiben kristallisieren 8,05 Gewichtsteile (86,5% der Theorie) (ß - Phenylsulfinyl - äthyl) - malonsäure - N' acetyl-N,N'-diphenylhydrazid vom Schmelzpunkt 157 bis 158° C aus.
f) 8.05 Gewichtsteile der oben erhaltenen Verbindung und 60 Gewichtsteile 1 n-NaOH werden 6 Stunden auf 50° C erhitzt. Anschließend extrahiert man das Reaktionsgemisch 2- bis 3mal mit je 5 Gewichtsteilen Toluol. Die wäßrige Phase wird mit halbkonzentrierter Salzsäure auf pH 7 eingestellt, die Lösung mit Aktivkohle und Bleicherde behandelt.
Die oben erhaltene Lösung des Na-Salzes vom (ß - Phenylsulfinyl - äthyl) - malonsäure - Ν,Ν' - diphenylhydrazid wird mit halbkonzentrierter Salzsäure bis pH 1 angesäuert, das ausgefallene Produkt aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 5,8 Gewichtsteile (79% der Theorie) der freien Säure vom Schmelzpunkt 151 bis 152° C (Zersetzung).
Beispiel 2
Calcium-Salz des (fi-Phenylsulfinyl-äthyl)-malonsäure-N,N'-diphenylhydrazids
a) Die nach Beispiel 10 erhaltene Lösung des Na-Salzes von (ß - Phenylsulfinyl - äthyl) - malonsäure-N,N'-diphenylhydrazid wird mit einei Lösung von 1,1 Gewichtsteilen Calciumchlorid in 25 Gewichtsteilen Wasser versetzt. Man erhält 5,7 Gewichtsteile
ίο (74,5%, bezogen auf /i-Phenylsulfinyl-äthyl-malonsäure-N'-acetyl-Ν,Ν'-diphenylhydrazid) des CaI-cium-Salzes vom Schmelzpunkt 142 bis 1440C (Zersetzung).
b) 5,8 Gewichtsteile (^-Phenylsulfinyl-äthyl)-ma-
'5 ionsäure-N^'-diphenylhydrazid, gelöst in 13,7 Gewichtsteilen 1 n-NaOH und 50 Gewichtsteilen Wasser, ergeben nach der Fällung mit einer Lösung von 0,9 Gewichtsteilen Calciumchlorid in 20 ml Wasser 5,7 Gewichtsteile Calciumsalz (= 94% der Theorie) vom Schmelzpunkt 142 bis 1441C (Zersetzung).
Beispiel 3
Morpholiniumsalz des (/i-Phenyisulfinyl-äthyl)-malonsäure-N,N'-diphenylhydrazids
10 g (/i-Phenylsulfinyl-äthyl)-malonsäure-N,N'-diphenylhydrazid werden in 100 ml Wasser und 2,06 g Morpholin miteinander verrührt bis eine klare Lösung entstanden ist.
Analoge wäßrige Lösungen erhält man durch Ersatz des Morpholins mit 2,02 Gewichtsteilen Pipenidin, 1,68 Gewichtsteilen Pyrrolidin, 3,54 Gewichtsteilen Triäthanolamin und 4,6 Gewichtsteilen Piperazin · 6H2O.
B e i s ρ i e 1 4
Aluminiumsalz des (/i-Phenylsulfinyl-äthyl)-malonsäure-N.N'-diphenylhydrazids
10 Gewichtsteile (/i-Phenylsulfinyl-äthyl)-malonsäure-Ν,Ν'-diphenylhydrazid, 100 Gewichtsteile Wasser und 11,85 Gewichtsteile 2n-NaOH werden gemischt bis eine klare Lösung entstanden ist. Man filtriert und gibt eine Lösung aus 3,81 Gewichtsteilen A1C13-6H2O in 20 Gewichtsteile Wasser bei 30° C zu. Nach halbstündigem Rühren wird abgesaugt und der Niederschlag im Vakuum bei 500C getrocknet. Ersetzt man die zur Fällung des Aluminiumsalzes verwendete Menge an AlCl3 · 6H2O durch 2,13 Gewichtsteile FeCl3-6 H2O, 3,1 Gewichtsteile NiSO4-6 H2O, 2,92 Gewichtsteile MgSO4 ■ 7 H2O, 3,45 Gewich tsteile Co(NO3)2 ■ 6 H2O, 2,65 Gewichtsteile MnSO4-4 H2O, so erhält man die entsprechenden Niederschläge der schwer löslichen Metallsalze, deren physikalische Eigenschaften in Tabelle 5 aufgerührt sind.

Claims (2)

Patentansprüche:
1. {β - Phenylsulfinyl - üthyl) - malonsäure-N,N'-diphenylhydrazid und dessen Salze mit or ganischen oder anorganischen Basen.
2. Verfahren zur Herstellung von (/f-Phenylsulfinyl-äthyl)-malonsäure-N,N'-diphenylhydrazidund dessen Salzen gemäß Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise a) Malonsäurederivate der allgemeinen Formel
COX
DE19702023415 1970-05-13 1970-05-13 (beta-Phenylsulfinyl-äthyl) -malonsaure-NjNMiphenylhydrazid und dessen Salze, Verfahren zu dessen Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel Expired DE2023415C3 (de)

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