DE2022503B2 - Benzodiazepine und Verfahren zu ihrer Herste,Jung - Google Patents
Benzodiazepine und Verfahren zu ihrer Herste,JungInfo
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Description
Die Erfindung betrifft Benzodiazepin-Derivate der Formel I
N-CO
C = N
CH,
(I)
15
in der R1 und R2 gleich oder verschieden sind und
Wasserstoff, Nitro, Halogen oder Trifluormethyl bedeuten, R2 außerdem auch ein geradkettiger
oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen sein kann und « die Zahl 1 bis 6 bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man entweder Benzodiazepin-Derivate der Formel II
N-CO
= N
CH,
(H)
3°
R2
in der R, und R2 gleich oder verschieden sind und
Wasserstoff, Nitro, Halogen oder Trifluormethyl bedeuten, R2 außerdem auch ein geradkettiger oder verzweigter
Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen sein kann und η die Zahl 1 bis 6 bedeutet.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, das dadurch
gekennzeichnet ist, daß man entweder Benzodiazepin-Derivate der Formel II
in der M ein Alkalikation bedeutet und R1 und R2
die obige Bedeutung besitzen, mit Oxophosphinverbindungen der Formel III
40
N-CO
C=N
CH2
in der X ein Halogen oder einen Alkan- oder Arylsulfonsäurerest
bedeutet, umsetzt oder in an sich bekannter Weise o-Aminobenzophenone der Formel
IV
(CH2)„P(CH3)2
NH
NH
in der M ein Alkalikation bedeutet und R1 und R2 die
(III) 45 obige Bedeutung besitzen, mit Oxophosphinverbindungen der Formel ITI
X —
(III)
in der X ein Halogen oder einen Alkan- oder Arylsulfonsäurerest
bedeutet, umsetzt oder in an sich bekannter Weise o-Aminobenzophenone der Fonnel TV
(IV)
in der R1, R2 und η die obige Bedeutung besitzen,
mit Aminoessigsäureestern umsetzt bzw. die Verbindungen der Formel IV zunächst mit Halogenessigsäurehalogeniden,
dann mit Ammoniak um-
(IV)
in der R1, R2 und η die obige Bedeutung besitzen, mit
Aminoessigsäureestern umsetzt bzw. die Verbindungen der Formel IV zunächst mit Halogenessigsäurehalogeniden,
dann mit Ammoniak umsetzt und anschließend die erhaltenen Verbindungen cyclisiert.
Als Benzodiazepine, die fur das erfindungsgemäße
Verfahren herangezogen werden können und die nach bekannten Verfahren hergestellt werden, seien beispielsweise
genannt:
7-Chlor-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzo-
diazepin-2-on,
7-Chlor-l,3-dihydro-5-2'-chIorphenyl-
7-Chlor-l,3-dihydro-5-2'-chIorphenyl-
2 H-l,4-benzodiazepin-2-on,
7-Fluor-l,3-dihydro-5-4'-isopropylphenyl-
7-Fluor-l,3-dihydro-5-4'-isopropylphenyl-
2 H-1,4-benzodiazepin-2-on,
7-Nitro- l,3-dihydro-5-phenyl-2 H-1,4-bcnzo-
7-Nitro- l,3-dihydro-5-phenyl-2 H-1,4-bcnzo-
diazepin-2-on,
7-Trifluormethyl-l,3-dihydro-5-phenyl-
7-Trifluormethyl-l,3-dihydro-5-phenyl-
2H-l,4-benzodiazepin-2-on,
7-Chlor-l,3-dihydro-5-4'-n-octylphenyl-
7-Chlor-l,3-dihydro-5-4'-n-octylphenyl-
2 H-1,4-benzodiazepin-2-on.
Auch die entsprechenden Phosphinoxide werden nach bekannten Verfahren gewonnen.
Die überführung der 1 H-Benzodiazepme in die entsprechenden Alkaliverbindungen läßt sich nach
bekannten Methoden durchführen.
Die erfindungsgemäße Umsetzung erfolgt je nach der Reaktivität der Phosphorkomponente vorzugsweise
bei höheren Temperaturen, etwa zwischen Zimmertemperatur und 200° C. Die Reaktion wird
vorteilhaft in einem Lösungsmittel bei dessen Siedetemperatur vorgenommen, sie kann aber auch in Abwesenheit
eines Lösungsmittels durchgeführt werden.
Als Lösungsmittel für die Bildung der Alkaliverbindung
wie für die Umsetzung mit der Phosphorverbindung kommen indifferente Lösungsmittel, z. B.
Toluol, Xylol, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Acetonitril, in Frage.
Besonders vorteilhaft ist es, die erfindungsgemäßen
s Verbindungen direkt anschließend an die Bildung der Alkalisalze, ohne deren Isolierung, im gleichen Reaktionsgefäß
herzustellen.
Es ist ferner möglich, Oxophosphinbenzodiazepine aus entsprechend substituierten Aminobenzophenonen
ίο durch Umsetzung mit Aminoessigsäureestern, beispielsweise
mit den Iminoestern, den Orthocstern, herzustellen gemäß der folgenden Formel:
Il
(CH2),,P(CH3)2
NH
NH
20 R1
35 wobei R einen Alkyl- oder Arylrest bedeutet; hierbei
arbeitet man nach an sich bekannten Verfahren. Unter Umständen kann es auch vorteilhaft sein, den
Ringschluß gemäß dem folgenden Formel schema durchzuführen:
Il
(CH2)„P(CH3)2
NH
NH
Ii
(CH2)„P(CH3)2
N-CO
N-CO
Il
(CH2)„P(CH3)2
N-CO
N-CO
Il
(CH2)BP(CH3)2
dabei bedeuten X, und X2 Halogen, X1 außerdem noch
den Azidorest N3. Die Cyclisierung erfolgt beispielsweise
mit Pyridin. Das Verfahren der Erfindung ermöglicht die Synthese bisher nicht bekannter, die
Oxophosphingruppierung aufweisender Benzodiazepine, die sich durch günstige hydrophile Eigenschaften
auszeichnen. Durch Wahl geeigneter Phosphorkomponenten
ist es möglich, das Wasser-Lipoid-Vertcilungsverhältnis innerhalb weiter Grenzen zu variieren.
Beispielsweise können damit gut wasserlösliche Verbindungen hergestellt werden, die auch im wäßrigen
System bei erhöhten Temperaturen beständig sind.
Da die bekannten Minortranquilizer Diazepam = 7 - Chlor - 1,3 - dihydro - 1 - methyl - 5 - phenyl-2
H - 1,4 - benzodiazepin - 2 - on und Meprobamat = 2,2-Di-(carbamoyloxymcthyl)-pentan nicht wasserlöslich
sind und das Chlordiazepoxid = 7-Chlor-2-methylamino-5-phenyl-3
H-l,4-benzodiazepin-4-oxid in wäßriger Lösung nicht haltbar ist, bedeutet eine
wasserlösliche, chemisch stabile Substanz vom Typ des Diazepams einen bedeutenden therapeutischen
Fortschritt. Die Verfahrensprodukte sind sämtlich sehr gut bis ausreichend gut wasserlöslich und besitzen
eine starke Schutzwirkung gegen den anhaltenden klonischen und gegen den maximalen tonischen Cardiazolkrampf
an der Maus (Bastian et al., J. of
pharmacol. 127, 75 [1959]) und gegen den elektrisch ausgelösten maximalen Extensorkrampf der Maus.
Außerdem haben sie einen ausgeprägt potenzierenden Effekt auf die Hcxobarbitalnarkose der Maus.
Auch per os sind die erfindungsgemäßen Verbindungen
stark wirksam. Sie ergeben außerdem sehr günstige Werte bei der Bestimmung der akuten Toxizität.
Die gute Wasserlöslichkeit ermöglicht es, die Substanzen intravenös ohne Lösungsmittler zu applizieren.
Es ist überraschend, daß die Einführung der Dimethyloxophosphingruppierung bei dem stark hydrophoben
Benzodiazepin-Grundmolekül eine so gute Wasserlöslichkeit bewirkt, wobei die tranquilizierenden
Eigenschaften erhalten bleiben und die Toxizität sogar noch merklich herabgesetzt wird.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen finden Verwendung als Heilmittel in Form pharmazeutischer
Präparate, wie sie für die enterale oder parenteralc Applikation geeignet sind. Die Präparate können in
fester Form, z. B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien. Kapseln oder in flüssiger Form vor allem als
wäßrige Lösung vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie noch die üblichen Hilfsstoffe.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
30,5 g(0,H Mol)7-Chlor-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
werden in 200 ml absolutem Xylol gelöst und mit 5 g (0,11 Mol) Natriumhydrid
(etwa 55prozentig in Parafflnöl) versetzt. Nach fünfstündigem
Kochen unter Rückfluß tropft man 13 g (0,13 Mol) Chlormethyldimethylphosphmoxid. gelöst
in 50 ml absolutem Xylol, zum Reaktionsgemisch hinzu und erhitzt unter Rühren 3 Stunden zum Sieden.
Anschließend wird das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen. Vom Ungelösten
wird heiß abgesaugt, der Rückstand mit heißem Xylol gewaschen. Nach dem Einengen des Filtrats im
Vakuum wird der Rückstand durch Wasserdampfdestillation vom restlichen Lösungsmittel befreit, über
Aktivkohle abgesaugt und gründlich mit heißem Wasser gewaschen. Das Filtrat dampft man im Vakuum
zur Trockne ein und entfernt Restmengen an Wasser durch Kochen des Rückstandes in Toluol am
Wasserabscheider. Erschöpfende Soxhletextraktion des Rückstandes mit Cyclohexan und nachfolgende Umkristallisation
des Cyclohexanextraktes aus Xylol ergeben 21,2 g Verbindung (= 52% der Theorie) vom
Schmelzpunkt 174 bis 175° C. Dies so dargestellte 7 - Chlor -1,3 - dihydro -1 - dimethyloxophosphinylmethyl-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
zeichnet sich durch eine sehr gute Wasserlöslichkeit bereits bei
Zimmertemperatur aus. Die Struktur der Verbindung wurde durch IR-, NMR- und MS-Spektrometrie gesichert.
C18H18ClN2O2P (360,5)
Berechnet ... C 60,0, H 5,0, Cl 9,9, N 7,8, P 8,6%; gefunden .... C 59,8, H 5,1, Cl 9,7, N 8,0, P 8,4%.
Dieselbe Verbindung läßt sich auch durch Umsetzen von 7-Chlor-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
mit Methansulfonsäure-dimethyloxophosphinylmethylester darstellen.
20 g (0,074 Mol) 7-Chlor-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
werden in 150 ml Dimethylformamid gelöst und mit 4 g Natriumhydrid (etwa 55prozentig in Paraffinöl) (0,092 Mol) versetzt. Man
läßt das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei 50°C rühren und gibt zum gebildeten Natriumsalz 18 g (0,097 Mol)
Methansulfonsäure - dimethyloxophosphinylmethyl-
20 ester. Nach fünfstündigem Erhitzen auf 700C ist die
Umsetzung fast quantitativ. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen und wie oben aufgearbeitet.
Man erhält in 60% iger Ausbeute dieselbe Verbindung,
die in allen physikalischen Daten mit der aus Chlormethyldimcthylphosphinoxid
hergestellten Substanz übereinstimmt.
Die Verbindung wird ferner durch Umsetzung von 5 - Chlor - 2 - (N - dimethyloxophosphinylmethyl)amino-benzophenon
vom Schmelzpunkt 137 bis 138" C (aus Cyclohexan) mit Glycmesterhydrochlorid oder
durch Reaktion mit Bromacetylbromid, anschließender Aminierung in flüssigem Ammoniak und Kondensation
in Pyridin gewonnen. Bei der Isolierung und Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird
mit Erfolg auch die Chromatographie an Kicselgel angewendet, wobei im allgemeinen eine Verbesserung
der Ausbeuten erzielt wird (bis zu 75%).
27 g (0,1 Mol) 7-Chlor-l,3~dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
werden in 150 ml absolutem Xylol gelöst und mit 5 g (O5H Mol) Natriiimhydrid
(etwa 55prozenttg in Paraffinöl) versetzt. Nach fünfstündigem Kochen unter Rückfluß tropft man 17,5 g
(0,12 Mol) Chloräthyldimethylphosphinoxid, gelöst in 50 ml absolutem Xylol, zum Reaktionsgemisch hinzu
und erhitzt unter Rühren 3 Stunden zum Sieden. Die Aufarbeitung des Rcaktionsamatzes erfolgt nach der
Beschreibung im Beispiel 1. Aus Ligroin-Xylol (1:1)
kristallisieren 15,8 g (42% der Theorie) 7-Chlor-1,3-dihydro
- 1 - dimethyloxophosphinyläthyl - 5 - phenyl-2 H-1,4-benzodiazepin-2-on als gut wasserlösliche Verbindung
vom Schmelzpunkt 170 bis 175" C. IR-, NMR-
und MS-Spektrographic sichern eindeutig die Struktur der Verbindung.
C19H20ClN2O2P (374,5)
Berechnet ... C 60,8, H 5,3, Cl 9,5, N 7,5, P 8,3%;
gefunden .... C 61,1, H 5,5, Cl 9,4, N 7,4, P 8,0%.
45
Zu 24 g (0,089 Mol) 7-Chlor-l,3-dihydro-5-phenyl-2
H-1,4-benzodiazepin-2-on in 400 ml absolutem Toluol werden 4,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid (etwa 55prozentig
in Paraffinöl) gegeben und 15 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach Zugabe von 15 g (0,097 Mol)
3-ChlorpropyldimethylphospbJnoxid läßt man weitere
8 Stunden unter Rückfluß unter Rühren kochen und filtriert dann vom ausgefallenen Kochsalz ab. Das
Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen und der Rückstand mit 250 ml 500C warmem Wasser verrührt.
Anschließend wird die filtrierte wäßrige Lösung mit Aktivkohle behandelt. Durch erschöpfende Extraktion
mit Essigsäureäthylester wird das erfindungsgemäße Benzodiazepin isoliert. Nach dem Trocknen
über Natriumsulfat entfernt man durch Vakuumdestillation das Lösungsmittel. Beim Stehen kristallisiert
das 7-Chlor-l,3-dihydro-l-dimethyloxophosphinyl
- η - propyl - 5 - phenyl - 2 H - 1,4 - benzodiazepin-2-on (16 g = 47% der Theorie). Zur Reinigung kristallisiert
man die in Wasser lösliche Verbindung aus Benzol—Cyclohexan (1 :1). Die Struktur der Verbindung,
die bei 154° C schmilzt, steht in vollem Einklang
mit den IR-, NMR- und MS-spektroskopischen Befunden.
C20H22ClN2O2P (388,5)
Berechnet ... C 61,7, H 5,6, P 7,98%;
gefunden .... C 61,5, H 5,6, P 7,8%.
gefunden .... C 61,5, H 5,6, P 7,8%.
30,5 g 7-Chlor-l,3-dihydro-5-2'-chlorphenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
(0,1 Mol) werden in 200 ml absolutem Xylol gelöst und mit 5 g (0,11 Mol) Natriumhydrid
(etwa 55prozentig in Paraffinöl) versetzt. Nach fünfstündigem Kochen unter Rückfluß tropft
man 13 g (0,1 Mol) Chlormethyldimethylphosphinoxid in 50 ml absolutem Xylol zum Reaktionsgemisch
hinzu und erhitzt unter Rühren 3 Stunden zum Sieden. Anschließend läßt man das Reaktionsgemisch bei
Raumtemperatur über Nacht stehen. Die Aufarbeitung des Reaktionsansatzes erfolgt nach der Beschreibung
im Beispiel 1.
An Stelle des Chlormethyldimethylphosphinoxids kann man mit gleichem Erfolg auch das Brommethyldimethylphosphinoxid
einsetzen. Die physikalischen Analysendaten sprechen eindeutig für die Struktur des
7 - Chlor - 1,3 - dihydro - 1 - dimethyloxophosphinylmethyl - 5 - T - chlorphenyl - 2 H -1,4 - benzodiazcpin-2-on.
Schmelzpunkt 24O0C unter Zersetzung, Ausbeute 15,8 g (40% der Theorie). Die Verbindung ist
bei Raumtemperatur nur mäßig löslich, zeigt jedoch bei 40 bis 5O0C eine gute Wasserlöslichkeit.
C18H17CI2N2O2P (395)
Berechnet ... C 54,7, H 4,3, CI 18,0, P 7,9%:
gefunden .... C 54,4, H 4,5, Cl 18,2, P 7,8%.
gefunden .... C 54,4, H 4,5, Cl 18,2, P 7,8%.
19 g (0,061 Mol) 7-Chlor-l,3-dihydro-5-4'-isopropylphenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
werden in 200 ml absolutemXylol gelöst und mit 3,1 g(0,068Mol) Natriumhydrid (etwa 55prozentig in Paraffinöl) versetzt.
Nach fünfstündigem Kochen unter Rückfluß tropft man 9 g (0,09 Mol) Chlormethyldimethylphosphinoxid
in 30 ml absolutem Xylol hinzu und erhitzt 3 Stunden zum Sieden. Anschließend läßt man das
Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur über Nacht stehen und arbeitel es, wie im Beispiel 1 beschrieben,
auf. Die Ausbeute an 7-ChIor-l,3-dihydro-l-dimethyloxophosphinylmethyl
- 5 - 4' - isopropylphenyl - 2 H-l,4-benzodiazepin-2-on beträgt 11 g(45% der Theorie),
Schmelzpunkt 150 bis 1530C. Die Verbindung zeigt bei 40 bis 500C eine gute Wasserlöslichkeit.
C21H24ClN2O2P (402,5)
Berechnet ... C 62,5, H 6,0, Cl 8,8, N 7,0. P 7,7%; gefunden .... C 62,3, H 5,8, Cl 8,6, N 6,8, P 7,5%.
7-Nitro-l,3-dihydro-1-dimethyloxophosphinylmethyl-5-phenyl-2
H- l,4-benzodiazepin-2-on
Einer Suspension von 4,6 g (0,19 Mol) Natriumhydrid in 200 ml absolutem Tetrahydrofuran tropft
man unter Rühren bei Raumtemperatur 50,4 g (0.18 Mol) 7-Nitro-l,3-dihydro-5-phcnyl-2H-1.4-benzodiazepin-2-on,
gelöst in 400 ml absolutem Tetrahydrofuran, zu und rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur
und 1 Stunde bei 40 bis 45° C weiter. Danach wird, ebenfalls bei 40 bis 45° C, eine Lösung von 36.6 g
(0,21 Mol) Brommethyldimcthylphosphinoxid in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran zugetropft und das
Reaktionsgemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur und 5 Stunden unter Rückfluß gerührt. Man filtriert
heiß und engt das Filtrat im Vakuum ein. Der !unterbleibende Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen,
die Lösung mehrmals mit Wasser gewaschen, mit Kohle behandelt und nach Trocknen über Natriumsulfat
im Vakuum eingedampft. Durch Digerieren des Rückstands mit etwa 200 ml Äthylacetat
erhält man 7-Nitro-l,3-dihydro-l-dίmethyloxophosphinylmethyl-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-onals
nahezu farblose Kristalle, die durch Umkristallisieren aus Äthylacetat oder Isopropanol weiter gereinigt
werden können. Ausbeute: 30,5 g (46% der Theorie), Schmp. 20411C.
C18H18N3O4P (371)
Berechnet ... C 58,1, H 4,8, N
gefunden .... C 57,9, H 4,8, N
Berechnet ... C 58,1, H 4,8, N
gefunden .... C 57,9, H 4,8, N
11,3, P 8,3%;
11,2, P 8,4%.
11,2, P 8,4%.
7-Trifl uormethy 1-1,3-dihydro-1 -dimethyloxo-
phosphinylmethyl-5-phenyl-2H-l,4-benzo-
diazepin-2-on
15,2 g (0,05 M) 7-Trifluormethyl-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
werden, wie im Beispiel 9 beschrieben, mit 12,7 g (0,075 M) Brommethyldimelhylphosphinoxid
in Gegenwart von Natriumhydrid umgesetzt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird der hinterbleibendc Rückstand
zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt, die organische Phase abgetrennt, mit Kohle geklärt
und nach Trocknen über Natriumsulfat erneut eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstands aus
Essigester erhält man 10,5 g (53% der Theorie) 7-Trifluormethyl - 1,3 - dihydro - 1 - dimethyloxophosphinylmethyl
- 5 - phenyl - 2 H -1,4 - benzodiazepin - 2 - on als farblose Kristalle vom Schmp. 188 bis 1890C.
C19H18F3N2O2P (394)
Berechnet ... C 57,8, H 4,6, F 14,5, N 7,1. P 7,9%;
gefunden .... C 58,1, H 4,7, F 14,6, N 7,3, P 7.9%.
409 513/455
Claims (1)
- Patentansprüche:
1. Benzodiazepine der Formel
OIl(CH2)„P(CH3)2setzt und anschließend die erhaltenen Verbindungen cyclisiert.
Priority Applications (34)
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|---|---|---|---|
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| SU1746380A SU425398A3 (ru) | 1970-05-08 | 1971-05-07 | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗОДИАЗЕПИНА1Предлагаетс способ получени новых фос- форилированных производных .бензодиазепи- на, обладающих ценными фармакологическими свойствами.Основанный на известной в химии бензо- 5 диазепинов реакции способ позвол ет получить новые соединени , обладающие лучшими свойствами, чем известные соединени подобного действи .Предлагаемый способ получени производ- 10 ных бензодиазепина общей формулыКз обозначает линейный или разветвленный алкильный радикал, содержащий 1—3 атома углерода;п — целое число 1—б, заключаетс в том, что о-аминобензофенон общей формулы15(Oi^kPlRslr 'NH О О•Rгде RI и R2 представл ют собой одинаковые или различные заместители и обозначают атом водорода, галоид, нитрогруппу или три- фторметильный радикал, кроме того, Rz может быть также линейным или разветвленным алкильным радикалом, содержащим 1—6 атомов углерода;где RI, RZ, Rs и п имеют приведенные значени ,20 подвергают взаимодействию с производным аминоуксусной кислоты, преимущественно с эфиром, или последовательно .подвергают взаимодействию с галоидангидридом галоидук- сусной кислоты, затем с аммиаком и циклизу-25 ют. Целевой продукт выдел ют в свободном состо нии или в виде соли известными приемами. Циклизацию осуществл ют, например, с помощью пиридина. Пример. 6,4 г 5-хлор-2-(Ы-диметилоксо-30 фосфинилметил)-аминобензофенона (т. пл. |
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|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |