DE20220955U1

DE20220955U1 - N-Formyl-Derivate von Paroxetin

Info

Publication number: DE20220955U1
Application number: DE20220955U
Authority: DE
Original assignee: Synthon BV
Current assignee: Synthon BV
Priority date: 2001-10-22
Filing date: 2002-10-15
Publication date: 2004-09-02
Anticipated expiration: 2012-10-16
Also published as: US20040147497A1; EP1440067B1; EP1440067A1; IL161521A0; DE60202381T2; NZ532432A; DE60202381D1; US20030125560A1; US6703408B2; HUP0401895A2; DK1440067T3; WO2003044012A1; US20040266825A1; AU2002330771A1; AR036860A1; PT1440067E; ES2230516T3; CA2464327A1; NO20042101L; ATE285408T1

Abstract

Verbindung N-Formylparoxetin der Formel (1):

Description

Hintergrund der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft N-Formylparoxetin-Verbindungen, Zusammensetzungen, welche dieselben enthalten, und Verwendungen derselben als Zwischenprodukt, als Bezugsmarkierung oder -standard und/oder als pharmazeutisch aktiven Bestandteil.
Das U.S. Patent 4,007,196 beschreibt 4-Phenylpiperidin-Derivate einschließlich einer Verbindung, die als Paroxetin bekannt ist. Paroxetin ist ein selektiver Serotonin-Reuptake-Inhibitor, der unter anderem verwendet wird, um Depression, obsessive Zwangsstörung und Panikstörung zu behandeln, und weist die folgende Formel auf:
Das U.S. Patent 4,723,721 und die EP 223403 beschreiben kristallines Paroxetin-Hydrochlorid-Hemihydrat. Diese spezielle Form von Paroxetin ist der aktive Bestandteil in einer kommerziellen pharmazeutischen Tablette, die von SmithKline Beecham unter solchen Handelsnamen wie PAXIL^® und SEROXAT^TM verkauft/hergestellt wird.
Pharmazeutische Produkte werden in den meisten Ländern durch eine Regierungsbehörde reguliert. Beispielsweise fordert die U.S. Food and Drug Administration (FDA) allgemein von einem Anmelder, die Sicherheit und Wirksamkeit des pharmazeutischen Produkts während der Zulassungs-/Überprüfungs-Phase zu zeigen, und fordert die Überwachung der Sicherheit des Arzneistoffs nach der Zulassung. Ähnliche Anforderungen bestehen in vielen europäischen Ländern und anderswo in der Welt. Um Sicherheitsanliegen Genüge zu leisten, fordern die Regulierungsbehörden allgemein eine Herstellungsspezifikation, welche die maximale Menge jeder identifizierten Verunreinigung sowie die maximale Menge aller verbleibenden nicht-identifizierten Verunreinigungen festlegt. Nach der Zulassung wird jede Charge oder jedes Produktionslos des pharmazeutischen Produkts getestet, um sicherzustellen, dass die Spezifikation eingehalten wird. Weiter werden bei dem pharmazeutischen Produkt Stabilitätstests durchgeführt, um zu zeigen, dass sich die Zusammensetzung im Lauf der Zeit, d.h. über ihre angegebene Haltbarkeitsdauer, nicht wesentlich oder substantiell ändert. Eine gute Praxis garantiert, dass eine Probe von jeder Charge, die an die Öffentlichkeit ausgeliefert wird, aufbewahrt wird, so dass die Stabilität des Produkts im Lauf der Zeit überwacht und jeder Mangel entdeckt werden kann und eine korrigierende Aktion unternommen werden kann, wenn erforderlich.
Demgemäß werden Pharmazeutika bezüglich der Reinheit sowohl bei der Herstellung als auch anschließend während ihrer Lagerzeit getestet. Typisch wird das Produkt getestet, indem man gewisse analytische Ergebnisse mit denjenigen eines Standardbezugsergebnisses vergleicht. Für den Verunreinigungsnachweis bedeutet dies normalerweise die Überprüfung des pharmazeutischen Produkts und den Vergleich des Ergebnisses mit dem Ergebnis, das für eine im wesentlichen reine Form der vermuteten Verunreinigung bei derselben Überprüfung erhalten wird. Quellen für potentielle Verunreinigungen in einem pharmazeutisch aktiven Mittel oder einer pharmazeutisch aktiven Formulierung schließen ein:

– rückständige Mengen an synthetischen Vorstufen
– Nebenprodukte, die aus der Synthese und Aufarbeitung der aktiven Substanz hervorgegangen sind
– rückständige Lösungsmittel
– Abbauprodukte, die während der Lagerung auftreten, einschließlich Produkten, die die Folge aus Wechselwirkungen mit Hilfsstoffen in Formulierungen sind
– Isomere des aktiven Mittels
– Spurenverunreinigungen, z.B. aus der Ausrüstung und Umgebung.

Was die Synthese betrifft, wird von Paroxetin am üblichsten beschrieben, dass es entweder aus einem Carbamat-Derivat der Formel (B), in der R unter anderem eine Phenylgruppe sein kann, oder aus einem Methylenphenyl-Derivat der Formel (C) erzeugt wird. Speziell wird im letzten Schritt unter Bedingungen, die häufig hohe Temperaturen oder teure Katalysatoren verwenden, eine Hydrolyse des Carbamat-Derivats oder Hydrogenolyse des Methylenphenyl-Derivats durchgeführt, um Paroxetin zu erzeugen.
Demgemäß würde man vermuten, dass diese Verunreinigungen mögliche Verunreinigungen in dem Paroxetin-Produkt sind, das gemäß diesen Verfahren hergestellt wird.
Mehrere Verunreinigungen von Paroxetin-Hydrochlorid wurden spezifisch in der veröffentlichten Entwurfs-Monographie in Pharmeuropa Bd. 10, Nr. 2, Juni 1998 identifiziert, einschließlich Desfluorparoxetin, p-Methoxyparoxetin, Methylenverbrückten Paroxetin-Dimers und N-Methyl-4-(p-fluorphenyl)tetrahydropyridin. Diese Liste ist nicht erschöpfend, da andere Verunreinigungen, sowohl die darin identifizierten als auch unidentifizierte, in der Tablette vorliegen können. Ohne Identifikation der potentiellen Verunreinigung und einen synthetischen Weg, um einen Bezugsstandard dafür herzustellen, ist eine wirksame Überprüfung bezüglich einer speziellen Verunreinigung oder eine andere Überwachung von deren Gehalt in dem pharmazeutischen Produkt schwierig oder unmöglich. Daher besteht ein Bedarf an einer Spezifikationsgrenze bezüglich der Menge an unidentifizierten Verunreinigungen.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft die Entdeckung/Identifikation einer neuen Verbindung, nämlich von N-Formylparoxetin-Verbindungen, und verschiedene Verwendungen derselben, einschließlich der Verwendung der Verbindung in einem neuen synthetischen Weg zum Erhalt von Paroxetin und Salzen desselben. Demgemäß betrifft die vorliegende Erfindung in einem ersten Aspekt eine Verbindung oder Zusammensetzung, die ein N-Formylparoxetin der Formel (1)
und 0 bis 99,97 % einer Paroxetin-Verbindung, bezogen auf das vereinigte Gewicht des N-Formylparoxetins und der Paroxetin-Verbindung, falls vorliegend, umfasst. Die N-Formylparoxetin-Verbindung kann als im Wesentlichen reine einzelne Substanz oder als ein Teil einer Mehrkomponenten-Zusammensetzung isoliert werden. Die einzige Beschränkung ist, dass, wenn eine Zusammensetzung eine Paroxetin-Verbindung enthält, die Menge an Paroxetin nicht größer als 99,97 % ist, bezogen auf das vereinigte Gewicht sowohl des Paroxetins als auch des N-Formylparoxetins; d.h. mindestens 0,03 % N-Formylparoxetin-Verbindung. Anders als durch diese Maßgabe ist die Menge an N-Formylparoxetin nicht beschränkt. Eine spezielle Zusammensetzungsform betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine wirksame Menge der N-Formylparoxetin-Verbindung der Formel (1) und gegebenenfalls eine Paroxetin-Verbindung zur Behandlung einer Krankheit oder eines Zustands, die bzw. der durch einen selektiven Serotonin-Reuptake-Inhibitor behandelbar ist, zusammen mit mindestens einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff umfasst.
Ein zweiter Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren, welches die Behandlung einer N-Formylparoxetin-Verbindung der Formel (1) mit einem Deformylierungsmittel umfasst. Das Deformylierungsmittel kann sauer oder basisch sein und ist bevorzugt eine pharmazeutisch annehmbare Säure. In bevorzugten Ausführungsformen erzeugt die Behandlung mit dem Deformylierungsmittel direkt ein Paroxetin-Salz, wie ein pharmazeutisch annehmbares Salz. In einigen Ausführungsformen vervollständigt dieser Schritt eine Synthese von Paroxetin oder eines Salzes desselben. In diesen Ausführungsformen verwendet die Synthese bevorzugt ein neues Zwischenprodukt der Formel (2), wie es nachstehend vollständiger beschrieben wird.
Ein dritter Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren zur Bestimmung der Stabilität oder Reinheit einer Paroxetin-Substanz oder -Zusammensetzung, welches die Überprüfung einer Paroxetin-Substanz oder -Zusammensetzung bezüglich der Anwesenheit eines N-Formylparoxetins der Formel (1) umfasst. Das Verfahren kann TLC oder HPLC verwenden und kann zur Bestimmung der anfänglichen Reinheit für die Produktfreigabe oder für Stabilitätstests verwendet werden.
In allen Aspekten der vorliegenden Erfindung ist die N-Formylparoxetin-Verbindung bevorzugt das trans-3S,4R-Enantiomer.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung beruht auf der Entdeckung und Identifikation einer Verunreinigung, die mit Paroxetin, insbesondere pharmazeutischen Paroxetin-Zusammensetzungen assoziiert sein kann, sowie auf der Entdeckung verschiedener Verwendungen derselben, einschließlich als Zwischenprodukt bei der Synthese einer Paroxetin-Verbindung. Speziell wurde eine N-Formylparoxetin-Verbindung der Formel (1)
als Verunreinigung in einer pharmazeutischen Paroxetinmesylat-Zusammensetzung isoliert und identifiziert. Die gleiche Verunreinigung wurde von den gegenwärtigen Erfindern auch in kommerziell erhältlichen Paroxetin-Hydrochlorid-Tabletten aus verschiedenen europäischen Ländern gefunden, wenn auch in geringen Mengen, die niemals 0,02 % überschritten. Das ist überraschend, indem N-Formylparoxetin kein bekanntes Zwischenprodukt bei der Synthese von Paroxetin ist noch auf andere Weise eine vorgeschlagene oder bekannte potentielle Verunreinigung ist, die mit Paroxetin assoziiert ist. Weiter verursacht in einigen Fällen die Lagerung der Paroxetin-Zusammensetzung unter beschleunigten Bedingungen eine Erhöhung der Menge der N-Formylparoxetin-Verbindung.
Ohne gebunden sein zu wollen, wird die Theorie aufgestellt, dass die N-Formylparoxetin-Verbindung der Formel (1) durch eine Wechselwirkung von Paroxetin mit Hilfsstoffen, insbesondere mit Calciumphosphat, gebildet wird. In einem Modellexperiment wurden 5 g freie Paroxetin-Base mit 6,2 g CaHPO₄ gemischt und über mehrere Tage bei etwa 80°C gelagert. Die Mischung wurde dann mit 50 ml Ethylacetat gerührt und filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft, und der Rückstand wurde in 40 ml Dichlormethan gelöst und filtriert. Das resultierende Produkt zeigte die Anwesenheit einer „unbekannten" Verbindung mit der gleichen Retentionszeit im HPLC-Chromatogramm wie die vorliegende N-Formylparoxetin-Verbindung der Formel (1).
N-Formylparoxetin kann vollständiger als 3-[(1,3-Benzodioxol-5-yloxy)-methyl]-4-(4-fluorphenyl)-1-piperidincarbaldehyd benannt werden. Aufgrund der zwei asymmetrischen Kohlenstoffe im Molekül können vier einzelne optische Isomere und drei racemische Formen innerhalb der obigen Formel (1) vorliegen. Bevorzugt ist die Verbindung der Formel (1) im Wesentlichen ein einziges optisches Isomer oder ist im Wesentlichen mit einem einzigen optischen Isomer angereichert, bevorzugter ist das einzige optische Isomer (Enantiomer) die trans-3R,4S-Konfiguration, wie in der folgenden Formel (1a) gezeigt:
Abhängig von den Bedingungen ihrer Herstellung, Isolierung und/oder Reinigung kann die Verbindung der Formel (1) verschiedene Mengen an gebundenem Wasser oder Lösungsmittel umfassen. So kann das N-Formylparoxetin der Formel (1) als Hydrat oder Solvat in irgendeiner der Verbindungen oder Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung vorliegen. Vorzugsweise ist das N- Formylparoxetin ein Anhydrat und liegt, wie oben bemerkt, in der trans-3R,4S-Konfiguration vor.
Eine Verbindung oder Zusammensetzung, die N-Formylparoxetin der vorliegenden Erfindung enthält, ist nicht besonders beschränkt und umfasst unter anderem die im Wesentlichen reine und isolierte Verbindung der Formel (1), eine Mischung, die aus N-Formylparoxetin und einer Paroxetin-Verbindung besteht, sowie eine Zusammensetzung, die N-Formylparoxetin in geringen Mengen enthält. Die einzige Beschränkung ist, dass, wenn eine Paroxetin-Verbindung in der Verbindung oder Zusammensetzung zum Beispiel als Verunreinigung, als koaktives Mittel usw. vorliegt, dessen relative Menge so beschränkt ist, dass sie nicht mehr als 99,97 % beträgt, bezogen auf das vereinigte Gewicht von N-Formylparoxetin und der Paroxetin-Verbindung. Wie hierin verwendet, bedeutet der Ausdruck „Paroxetin-Verbindung" Paroxetin als freie Base sowie irgendein Salz derselben, einschließlich, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, pharmazeutisch annehmbarer Salze derselben. Die Verbindung oder Zusammensetzung kann in irgendeinem Aggregatzustand vorliegen, einschließlich einer festen Form, wie eines kristallinen oder amorphen Materials, einer Pulvermischung oder eines Gemischs oder in einer Flüssigkeit, wie als Öl oder im gelösten Zustand.
In gewissen Ausführungsformen liegt keine oder sehr wenig Paroxetin-Verbindung vor, wie von 0 bis 5 %. Dies schließt ein, dass die Paroxetin-Verbindung im Wesentlichen in der Verbindung oder Zusammensetzung abwesend ist, d.h. unterhalb der Nachweisgrenzen mit HPLC oder einer ähnlichen Apparatur bis zu Spurenmengen, wie 0 bis 0,01 %. Diese Ausführungsformen schließen Zusammensetzungen ein, die zusätzlich andere Nicht-Paroxetin-Verbindungen enthalten, insbesondere pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoffe, wie in einer _ nachstehend erörterten pharmazeutischen Zusammensetzung. Alternativ kann die Verbindung oder Zusammensetzung, die N-Formylparoxetin enthält, auch im Wesentlichen frei von allen anderen Verbindungen sein. In dieser Ausführungsform ist die N-Formylparoxetin-Verbindung im Wesentlichen rein und isoliert. Typisch enthält eine derartige reine und isolierte Form nicht mehr als 10 Geamt-Verunreinigungen, d.h. Substanzen außer der N-Formylparoxetin-Verbindung der Formel (1 ), bevorzugt nicht mehr als 5 % Gesamt-Verunreinigungen, bevorzugter nicht mehr als 1 % Gesamt-Verunreinigungen. In ihrem isolierten Zustand ist die Verbindung (1) typisch ein Öl, aber irgendeine flüssige, halbfeste Modifikation der Verbindung oder feste Form wird ebenfalls in der vorliegenden Erfindung in Betracht gezogen.
In einigen bevorzugten Ausführungsformen wird die N-Formylparoxetin-Verbindung der Formel (1) in einer Zusammensetzung mit einer Paroxetin-Verbindung vereinigt, wobei die Menge an Paroxetin-Verbindung im Bereich von 0,1 bis 99,95 %, bevorzugt 1,0 bis 99,89 %, bevorzugter 1,0 bis 99,98 % und bevorzugter 10 bis 99,7 % liegt. Die Paroxetin-Verbindung ist bevorzugt aus der Gruppe ausgewählt, die aus Paroxetin, Paroxetin-Hydrochlorid, Paroxetinmaleat, Paroxetinacetat und Paroxetinmesylat besteht, obwohl irgendein anderes Salz von Paroxetin verwendet werden kann, wie oben erwähnt. Weiter kann die Zusammensetzung zusätzliche Komponenten, wie einen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff, enthalten. Geeignete Hilfsstoffe sind in der Technik bekannt und umfassen Bindemittel, Füllstoffe, Träger, Gleitmittel, die Freisetzung modifizierende Mittel, Färbemittel, Geschmacksmittel, löslich machende Mittel, Sprengmittel und Konservierungsmittel. Ein Calciumphosphat ist eine bevorzugte Klasse von Hilfsstoff und schließt alle Calcium- und Phosphat-haltigen Materialien ein, einschließlich Calciumphosphat, Calciumhydrogenphosphat-Anhydrat, Calciumhydrogenphosphat-Dihydrat usw., wie es in der Technik bekannt ist.
Bevorzugte Formen jeder der oben beschriebenen Zusammensetzungen schließen pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung einer Krankheit oder eines Zustands ein, die bzw. der durch einen selektiven Serotonin-Reuptake-Inhibitor behandelbar ist, welche eine wirksame Menge eines Paroxetin-Mittels und mindestens einen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff umfassen, wobei das Paroxetin-Mittel aus einer N-Formylparoxetin-Verbindung der Formel (1) und gegebenenfalls einer Paroxetin-Verbindung steht. Man nimmt an, dass N-Formylparoxetin in vivo aufgrund der sauren Natur des Magens in Paroxetin oder Paroxetin-Hydrochlorid-Salz überführt wird. So kann N-Formylparoxetin entweder allein (0 % Paroxetin-Verbindung) oder in Kombination mit einer Paroxetin-Verbindung (bis zu 99,97 % Paroxetin-Verbindung) als das aktive Mittel verwendet werden. Der Anteil von N-Formylparoxetin-Verbindung zu Paroxetin-Verbindung kann im Einklang mit irgendeinem der oben beschriebenen Bereiche vorliegen; d.h. 0 bis 5 % Paroxetin-Verbindung; 0,1 – 99,95 % Paroxetin-Verbindung usw., und ist typischer ein Gewichtsverhältnis von 0:100, 10:90, 20: 80, 30:70, 50 : 50, 70 : 30, 80 : 20, 90 : 10, 95 : 5 oder 99 : 1 von Paroxetin-Verbindung zu der N-Formylparoxetin-Verbindung der Formel (1). Wiederum ist die Paroxetin-Verbindung bevorzugt aus der Gruppe ausgewählt, die aus Paroxetin, Paroxetin-Hydrochlorid, Paroxetinmaleat, Paroxetinacetat und Paroxetinmesylat besteht, obwohl andere pharmazeutisch annehmbare Salze ebenfalls verwendet werden können. Durch einen Serotonin-Reuptake-Inhibitor behandelbare Krankheiten oder Zustände schließen jede Krankheit oder jeden Zustand ein, die bzw. der von der Inhibierung des Serotonin-Reuptakes profitieren würde und die bzw. der, ohne darauf beschränkt zu sein, Depressionen, Angst, obsessive Zwangsstörung, Adipositas, Alkoholismus und soziale Phobie einschließt. Hilfsstoffe schließen jedes inerte oder nicht-aktive Material ein, das bei der Herstellung einer pharmazeutischen Dosierungsform verwendet wird, wie oben beschrieben. Beispielsweise können Tabletten, ohne darauf beschränkt zu sein, Calciumphosphat, eine Cellulose, eine Stärke und/oder Lactose einschließen. Kapseln, wie diejenigen, die aus Gelatine sind, können den aktiven Bestandteil allein oder in Mischung mit anderen Hilfsstoffen enthalten oder tragen. Flüssige Dosierungsformen sind ebenfalls eingeschlossen, wie orale Flüssigkeiten in Form von wässrigen Lösungen oder Suspensionen.
Die pharmazeutische Zusammensetzung wird normalerweise in einer Dosierungseinheit bereitgestellt. Eine Dosierungseinheit kann typisch ein- oder zweimal täglich, typischer einmal täglich verabreicht werden. Eine wirksame Menge des Paroxetin-Wirkstoffs in einer Dosierungseinheit liegt im Allgemeinen im Bereich von 1 bis 100 mg, typisch 1 bis 50 mg, typischer 1 bis 20 mg, einschließlich Dosen von 5, 10, 20, 30 und 40 mg.
Alle pharmazeutischen Zusammensetzungen können durch bekannte Verfahren und Techniken hergestellt werden. Beispielsweise können Tabletten durch trockene Granulation/direkte Verpressung oder durch ein klassisches nasses Granulationsverfahren hergestellt werden. Typisch werden Tabletten durch Mischen, Einfüllen und Komprimieren zu Tabletten hergestellt. Der Mischungsschritt kann eine nasse Granulation oder eine trockene Granulation umfassen. Ähnlich können Kapseln durch Mischen der Bestandteile und Füllen der Kapsel hergestellt werden.
Die N-Formylparoxetin-Verbindung der Formel (1) der vorliegenden Erfindung kann durch verschiedene Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise kann sie hergestellt werden, indem man die Verbindung der Formel (2) mit einer Verbindung der Formel (3) kuppelt.
Die „Kupplung" kann auf einer Anzahl von Wegen erzielt werden, wie unter Verwendung von Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) als Kupplungsreagens oder unter Verwendungen von Bedingungen der sogenannten Mitsunobu-Reaktion (siehe die WO 01/04093 bezüglich Einzelheiten). Gegebenenfalls kann die Kupplung zuerst die Überführung der Verbindung (2) in ein reaktives Derivat derselben, insbesondere den Ester einer Alkyl- oder Arylsulfonsäure, und das anschließende Umsetzen desselben mit der Verbindung der Formel (3) beinhalten, um die N-Formylparoxetin-Verbindung der Formel (1) zu bilden.
Die Ausgangsverbindung der Formel (3) ist als Sesamol bekannt und im Handel erhältlich. Die Ausgangsverbindung der Formel (2) ist als solche neu, kann aber durch Formylierung einer Verbindung der Formel (4)
hergestellt werden, welche wiederum durch verschiedene Verfahren herstellbar ist, die in der EP 802185 , EP 812829 , WO 98/53824, EP 1074550 oder WO 00/26187 beschrieben sind.
Die synthetischen Wege werden in dem folgenden Schema veranschaulicht:
wo ein Tosylatester verwendet wird, um den fakultativen Weg zu veranschaulichen, zuerst ein aktives Esterderivat zu bilden, bevor mit einer Sesamol-Verbindung umgesetzt wird. Es sollte verstanden werden, dass der fakultative Weg nicht auf diese Weise beschränkt ist.
Nützliche Formylierungsmittel für die Überführung der Verbindung (4) in die Verbindung (2) schließen Ameisensäure oder eine Ameisensäure/Acetanhydrid-Mischung ein, sind aber nicht darauf beschränkt. Die Reaktion kann in einem Lösungsmittel durchgeführt werden, aber typisch wird das Formylierungsmittel auch als Lösungsmittel verwendet. Die Reaktionstemperatur beträgt typisch von Umgebung bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels oder der Reaktanten, gegebenenfalls bei überatmosphärischem oder verringertem Druck.
Das gewünschte Enantiomer von N-Formylparoxetin, insbesondere das trans-3R,4S-Enantiomer, kann durch Ausgehen von der 3R,4S-Verbindung der Formel (4) hergestellt werden. Alternativ kann die Isomerenmischung durch bekannte Verfahren und Techniken gereinigt werden, einschließlich der Verwendung stereospezifischer Salze und fraktionierter Kristallisation.
Alternativ kann die Verbindung (1) durch Formylierung von Paroxetin mit einem Formylierungsmittel hergestellt werden. Typisch beinhaltet die Reaktion die Behandlung von freier Paroxetin-Base mit einer Ameisensäure/Acetanhydrid-Mischung, gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur, wobei die Mischung auch als Lösungsmittel für die Reaktion dient. Der Verlauf der Reaktion kann vorteilhaft durch ein geeignetes chromatographisches Verfahren, z.B. durch HPLC, überwacht werden. Nach Entfernung des Überschusses des Formylierungsmittels kann die Verbindung (1) durch herkömmliche Verfahren aus der Reaktionsmischung isoliert werden, oder sie kann sogar im rohen Zustand verwendet werden, da ein Umwandlungsgrad von mehr als 95 % leicht erhalten werden kann.
Dieses Verfahren zur Herstellung der Verbindung (1) ist besonders vorteilhaft, wenn die Verbindung der Formel (1) in kleinem Maßstab z.B. zur Verwendung als Bezugsmarkierung, wo nur Milligramm-Mengen erforderlich sind, hergestellt und industriell verwendet werden soll. Der Vorteil beruht auf der Tatsache, dass Paroxetin leicht erhältlich ist und das Umwandlungsverfahren nur einen Reaktionsschritt umfasst.
Die N-Formylparoxetin-Verbindung der Formel (1) kann unabhängig davon, wie sie hergestellt wurde, verwendet werden, um eine Paroxetin-Verbindung zu bilden. Speziell wird die N-Formylparoxetin-Verbindung der Formel (1) mit einem Deformylierungsmittel behandelt. Allgemein ausgedrückt hat diese Behandlung eine Art von Solvolyse, gewöhnlich eine Hydrolyse-Reaktion, zur Folge, wodurch die Formylgruppe entfernt wird. Der „Behandlungs"-Schritt kann in festem Zustand, in Suspension, in einem Zweiphasen-Zustand oder in einer Flüssigkeit oder einem Lösungsmittel bewerkstelligt werden. Die geeigneten Behandlungsbedingungen umfassen bevorzugt das Lösen oder Suspendieren der Verbindung (1) in einem geeigneten protischen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, einem Niederalkohol und Mischungen davon, und die Zugabe einer ausreichenden Menge eines Deformylierungsmittels, gewöhnlich mindestens eines Moläquivalents und vorzugsweise eines leichten molaren Überschusses. Ein geeigneter Niederalkohol ist Methanol oder Ethanol. Vorteilhaft wird das Deformylierungsmittel ebenfalls in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst. Die Temperatur der Reaktion beträgt vorzugsweise von 0 °C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels, am bevorzugtesten etwa 50 °C. Das Deformylierungsmittel kann auf einmal, in Portionen oder kontinuierlich zugesetzt werden. Das protische Lösungsmittel kann auch in Mischung mit einem aprotischen Lösungsmittel verwendet werden.
Das Deformylierungsmittel ist nicht besonders beschränkt und schließt saure und basische Reagenzien ein. Saure Deformylierungsmittel schließen organische und anorganische Säuren ein. Typisch ist das saure Deformylierungsmittel eine pharmazeutisch annehmbare Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Methansulfonsäure, Maleinsäure und Weinsäure. Basische Reagenzien sind typisch starke Basen, wie Natriumhydroxid.
Das Produkt, das aus der Behandlung einer N-Formylparoxetin-Verbindung der Formel (1) mit einem Deformylierungsmittel erhalten wird, hängt teilweise von der Natur des Reagens und der Reaktion, d.h. Hydrolyse oder Solvolyse, ab. Im Allgemeinen erzeugt ein basisches Deformylierungsmittel freie Paroxetin-Base, die durch herkömmliche Verfahren aus der Reaktionsmischung in festem, öligem oder gelöstem Zustand isoliert werden kann. In einigen Ausführungsformen wird die freie Base von Paroxetin vorzugsweise mit oder ohne vorherige Isolierung der freien Base in ein Säureadditionssalz derselben überführt. Die Säuren sind bevorzugt pharmazeutisch annehmbare Säuren, wie oben beschrieben. Bevorzugte Säuren schließen Chlorwasserstoffsäure, Essigsäure, Sulfonsäuren (Methansulfonsäure usw.) und Maleinsäure ein, obwohl andere Säuren, die pharmazeutische annehmbare Säureadditionssalze bilden, verwendet werden können. Die Verfahren zur Überführung von Paroxetin in Salze sind in der Technik wohlbekannt.
Ein saures Deformylierungsmittel überführt das N-Formylparoxetin im Allgemeinen in ein entsprechendes Säuresalz von Paroxetin. Das Paroxetin-Salz kann als Ergebnis des Behandlungsschritts in gelöster Form oder in gefällter Form als Festkörper oder in beiden Formen vorliegen, abhängig davon, ob ein Lösungsmittel verwendet wird, von der Natur der Lösungsmittel und den relativen Löslichkeiten des Paroxetin-Salzes, der Konzentrationen der Reagenzien usw. So ist ein Behandlungsschritt, der saure Deformylierungsmittel bei der Durchführung einer Hydrolysereaktion verwendet, in dem Fall besonders vorteilhaft, in dem die gewünschte Paroxetin-Verbindung ein Paroxetin-Salz ist, da dieses in einem Schritt aus der N-Formylparoxetin-Verbindung der Formel (1) ohne die Notwendigkeit gebildet werden kann, ein Zwischenprodukt aus freier Paroxetin-Base zu isolieren oder auf andere Weise mit einem solchen umzugehen.
Zwei besonders bevorzugte Ausführungsformen beinhalten die Verwendung von Methansulfonsäure und Chlorwasserstoffsäure als Deformylierungsmittel. Die Hydrolyse der Verbindung (1) in Anwesenheit von Methansulfonsäure erfordert im Allgemeinen mildere Reaktionsbedingungen als bei der Verwendung eines basischen Deformylierungsmittels, wie Natriumhydroxid. Weiter ist das Ergebnis des Behandlungsschritts die Bildung von Paroxetinmethansulfonat in gelöster Form (d.h. protonierter freier Paroxetin-Base, dissoziiert von dem Anion der SäureEinheit), in flüssiger/öliger Form oder in fester/gefällter Form. Das Paroxetinmethansulfonat liegt vorzugsweise in kristalliner Form vor, entweder als spontanes Ergebnis des Behandlungsschritts und der damit verbundenen Bedingungen oder durch Verwendung von Kristallisationstechniken, einschließlich der Auflösung des isolierten Produkts in einem anderen Lösungsmittel, der Verwendung eines Impfkristalls, der Änderung der Temperatur und/oder der Änderung des Volumens des Lösungsmittels.
Die Behandlung mit einem Chlorwasserstoffsäure-Deformylierungsmittel hat die Bildung von Paroxetin-Hydrochlorid zum Ergebnis. Dies schließt die verschiedenen festen Formen von Paroxetin-Hydrochlorid, wie kristallines Paroxetin-Hydrochlorid-Hemihydrat, kristalline Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrate, amorphes Paroxetin-Hydrochlorid usw., ein. Auch eingeschlossen sind die gelösten Formen. In einer bevorzugten Ausführungsform findet der Behandlungsschritt in vivo statt. Speziell kann eine N-Formylparoxetin-Verbindung der Formel (1) als Prodrug von Paroxetin wirken, d.h. sie kann auf solche Weise metabolisiert werden, dass im menschlichen oder tierischen Körper durch eine biochemische Umwandlung, welche im Wesentlichen die Hydrolyse der Formylgruppe der Verbindung (1) umfasst, Paroxetin gebildet wird. So umfasst der Behandlungsschritt das In-Konktakt-Bringen von eingenommenem N-Formylparoxetin der Formel (1), möglicherweise als Teil einer pharmazeutischen Zusammensetzung, mit dem Deformylierungsmittel Chlorwasserstoffsäure im Magen. Das Ergebnis der Behandlung ist Paroxetin-Hydrochlorid als gelöstes Salz oder als ein fester Niederschlag in irgendeiner der oben beschriebenen Formen.
Der Verlauf der Hydrolysereaktion kann beispielsweise durch Messen und Bewerten der Menge an rückständiger Verbindung (1) in der Reaktionsmischung mittels irgendeines geeigneten Verfahrens, z.B. mittels HPLC oder TLC, überwacht werden, vorteilhaft unter Verwendung der Prinzipien und Techniken, die oben für die Verwendung der Verbindung (1) als Bezugsmarkierung beschrieben wurden. Es wird empfohlen, die Reaktion zu stoppen, sobald die Menge der Verbindung (1) in der Reaktionsmischung unter eine gewählte Grenze, z.B. unter 1 % der anfänglichen Beschickung, fällt.
Die N-Formylparoxetin-Verbindung der Formel (1) ist auch bei der Bestimmung der Stabilität oder Reinheit einer Paroxetin-Substanz oder -Zusammensetzung als Bezugsstandard oder -markierung nützlich. Speziell kann eine Paroxetin-Substanz oder -Zusammensetzung (manchmal ein „Paroxetin-Material") bezüglich der Anwesenheit und gegebenenfalls der Menge der nun identifizierten Verunreinigung N-Formylparoxetin der Formel (1) überprüft werden.
Das bezüglich der Anwesenheit der Verbindung (1) zu überprüfende Paroxetin-Material umfasst Paroxetin-Substanzen und -Zusammensetzungen. Der Ausdruck „Paroxetin-Substanz" wird hierin verwendet, um ein Material zu bezeichnen, das hauptsächlich nur freie Paroxetin-Base und/oder (ein) Salze) derselben, gegebenenfalls in einem solvatisierten oder hydratisierten Zustand, enthält. Bei dem Paroxetin als solchem kann es sich um irgendeine geeignete physikalische Form handeln, einschließlich kristalliner Formen oder amorpher Formen. Beispiele für die Substanz schließen die Reaktionsmischung, die Paroxetin umfasst, rohes Paroxetin, das bei der Synthese gewonnen wird, sowie gereinigtes Paroxetin ein. „Paroxetin-Zusammensetzungen" schließen Mischungen, Gemische, Lösungen, Suspensionen usw. ein, die Paroxetin-Substanz (wie vorstehend definiert) enthalten. Beispiele für Zusammensetzungen schließen die gemischte pulverförmige Zusammensetzung, die bei Tablettierungstechniken zur Bildung von Tabletten verwendet wird, sowie Zwischenprodukte dafür und End-Dosierungsformen ein. Die Zusammensetzungen können weiter verarbeitet werden, um den Test durchzuführen, d.h. Zerstoßen einer Tablette, um ein Pulver zu erhalten, und derartige Modifikationen sind im Bereich der Zusammensetzung eingeschlossen.
Eine bevorzugte zu überprüfende Paroxetin-Zusammensetzung ist eine pharmazeutische Paroxetin-Zusammensetzung, insbesondere ein feste Dosierungsform derselben. Eine pharmazeutische feste Dosierungsform schließt Tabletten, Kapseln, Beutel usw. ein, die Paroxetin in einer pharmazeutisch wirksamen Menge und mindestens einen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff, wie ein Bindemittel, einen Füllstoff, ein Verdünnungsmittel, ein Gleitmittel, ein Sprengmittel usw., umfassen. Derartige Zusammensetzungen werden durch in der Technik wohlbekannte Verfahren hergestellt, einschließlich nasser Granulation, trockener Granulation und direkter Verpressung bei Tabletten und Mischen und Füllen zur Herstellung von Kapseln. In beiden Fällen wird durch Mischen von Paroxetin mit mindestens einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff eine Mischung gebildet. Die Mischung wird dann weiter verarbeitet, einschließlich des Einfüllens in Kapseln oder der Verpressung zu Tabletten, wie gewünscht. Es sollte bemerkt werden, dass Mischen oder Granulieren sowohl nasse als auch trockene Verarbeitungsverfahren umfasst. Beispiele für Paroxetin-Zusammensetzungen schließen eine Paroxetin-Hydrochlorid-Tablette, einen Paroxetin-Hydrochlorid-Tablettenkern und einen Paroxetin-Hydrochlorid-Tablettierungszusammensetzung ein. Da die Stabilität einer pharmazeutischen Zusammensetzung wichtig ist, kann die zu überprüfenden pharmazeutische Paroxetin-Zusammensetzung über mindestens drei Monate gelagert worden sein, bevor die Überprüfung durchgeführt wird. Die Lagerung kann unter erhöhter Temperatur und/oder erhöhter Feuchtigkeit, einer sogenannten beschleunigten Lagerung, oder bei Raumtemperatur stattfinden und kann drei Monate, sechs Monate, neun Monate, zwölf Monate, achtzehn Monate oder vierundzwanzig Monate dauern.
Die Überprüfungstechnik, die in der vorliegenden Erfindung nützlich ist, ist nicht besonders beschränkt und schließt jede Technik ein, welche die Anwesenheit von N-Formylparoxetin auflösen oder auf andere Weise nachweisen kann. Im Allgemeinen können Überprüfungen in Techniken, die auf der physikalischen Abtrennung der Zielverbindungen) aus der Probe beruhen, und nicht-abtrennende oder auf Beobachtung beruhende Techniken eingeteilt werden, wie IR und NMR, obwohl andere Techniken ebenfalls möglich sind. Bevorzugt beruht die Überprüfung auf einer Abtrennung. Beispiele für diesen Art Überprüfung schließen Dünnschichtchromatographie (TLC) und Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie (HPLC) ein.
Da die vorliegende Erfindung die Herstellung einer N-Formylparoxetin-Verbindung der Formel (1) in ausreichend reinem Zustand ermöglicht, kann diese Verbindung als Bezugsstandard (oder Bezugsmarkierung) in einem neuen Verfahren (Assay) zum Testen der Reinheit und/oder Stabilität einer Probe einer Paroxetin-Substanz oder Paroxetin-Zusammensetzung verwendet werden. Als Bezugsstandard sollte die Verbindung (1) in einer geeignet reinen Form, typisch mindestens 80 %, bevorzugter mindestens 90 %, vorliegen. Höhere Reinheitsgrade sind erzielbar, aber nicht wesentlich. Die wie oben beschrieben hergestellte Verbindung (1) kann weiter gereinigt werden, falls erforderlich, um den gewünschten Reinheitsgrad zu erzielen. Die Reinigung kann durch herkömmliche Verfahren, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, durch präparative Chromatographie oder durch Rühren, gegebenenfalls unter Erwärmen, einer Suspension der Verbindung in einer geeigneten Flüssigkeit mit anschließender Entfernung der flüssigen Phase, durchgeführt werden.
Die Verbindung (1) wird unter einem Satz von Bedingungen überprüft, um ein analytisches Bezugsstandard-Ergebnis zu erzeugen. Ein „analytisches Bezugsstandard-Ergebnis" kann ein quantitatives oder qualitatives Ergebnis sein und kann in irgendeiner Form vorliegen, einschließlich numerisch, graphisch, bildlich usw. In einigen Fällen kann das Ergebnis für spätere Vergleiche elektronisch gespeichert werden. In der Praxis hat die Überprüfung der Paroxetin-Substanz oder -Zusammensetzung ein analytisches Ergebnis für die Probe zur Folge. Dieses „analytische Proben-Ergebnis" wird typisch auf irgendeine Weise mit dem analytischen Bezugsstandard-Ergebnis für die N-Formylparoxetin-Verbindung der Formel (1) verglichen. Der Vergleich kann manuell, wie durch visuelle Betrachtung, und/oder durch ein automatisiertes Verfahren vorgenommen werden. Das analytische Bezugsstandard-Ergebnis kann im Wesentlichen gleichzeitig mit dem analytischen Proben-Ergebnis erhalten werden, wie unmittelbar vor, während oder unmittelbar nach der Überprüfung der Paroxetin-Probe, oder es kann früher erhalten werden, selbst Monate oder Jahre früher. In einigen Ausführungsformen wird das analytische Bezugsstandard-Ergebnis elektronisch gespeichert und mittels eines Computeralgorithmus verwendet, um die Anwesenheit der Verbindung (1) und ihre Menge zu bestimmen. Diese letztgenannte Ausführungsform schließt die Kalibrierung der Ausrüstung auf der Grundlage der analytischen Bezugsstandard-Ergebnisse oder der Ergebnisse, die daraus abgeleitet sind, und/oder die Bereitstellung einer sogenannten inneren Normierung ein. Alle derartigen Vergleiche, ob direkt, indirekt, manuell oder automatisiert, sind in der Bedeutung „vergleichen" eingeschlossen.
Die Erfindung stellt auch die Verwendung der Verbindung (1) als Bezugsmarkierung bei der Analyse der Reinheit oder Stabilität gegen Abbau einer Chargenprobe von Paroxetin oder einer Chargenprobe einer pharmazeutischen Dosierungsform, die Paroxetin umfasst, bereit. Derartige analytische Tests der Arzneistoff-Substanz oder der Arzneistoff-Form, die Paroxetin umfasst, dienen hauptsächlich dazu, um zu bestätigen, dass die Verbindung (1) abwesend (d.h. unterhalb der Nachweisgrenze des analytischen Verfahrens) ist oder nur bei einer Konzentration unterhalb der maximalen erlaubten Grenze vorliegt, welche die pharmazeutische Qualität der Paroxetin umfassenden Produkte charakterisiert, d.h. eine Qualität, welche gestattet, dass die Produkte als Pharmazeutika abgegeben oder verkauft werden.
Die Überprüfung, die bei der Bestimmung der analytischen Bezugsstandard-Ergebnisse verwendet wird, ist im Allgemeinen auch die gleiche Überprüfung mit dem gleichen Satz von Bedingungen, die verwendet wird, um das Paroxetin-Material zu testen, obwohl dies nicht notwendigerweise erforderlich ist.
Die Erfindung wird weiter mit Bezug auf zwei bevorzugte Überprüfungstechniken, nämlich TLC und HPLC, beschrieben. Bei der TLC werden Proben des getesteten Paroxetin-Materials und des Bezugsstandards, Verbindung (1), auf einer geeigneten chromatographischen Platte durch eine geeignete Entwicklungsflüssigkeit (mobile Phase) unter festgesetzten Bedingungen chromatographiert. Diese Bedingungen schließen das Lösungsmittel, die Konzentration der Proben in dem Lösungsmittel und die Menge an Lösungsmittel ein, die auf die Platte aufgebracht wird. Die Auswahl geeigneter Lösungsmittel und Konzentrationen ist in der Technik wohlbekannt. Die unter diesen Bedingungen erzeugten analytischen Ergebnisse können den Rf-Wert, nämlich das Verhältnis der Entfernung, die von dem entsprechenden Material zurückgelegt wurde, zu der Entfernung, die von dem Lösungsmittel zurückgelegt wurde, und/oder die Größe des Flecks einschließen, der auf dem Chromatogramm erzeugt wird.
Vorzugsweise wird der Bezugsstandard gleichzeitig und auf die gleiche Chromatographieplatte wie die getestete Probe aufgebracht, wodurch Seite-an- Seite-Vergleiche ermöglicht werden. In weiteren Ausführungsformen ist der Bezugsstandard bereits definiert und wird einfach mit dem entwickelten Proben-Chromatogramm verglichen.
So umfasst ein Verfahren zum Testen der Reinheit und/oder Stabilität gegen Abbau einer Probe, die Paroxetin umfasst, die Schritte:

a) Lösen einer Probe, die Paroxetin umfasst, in einem Lösungsmittel, um eine Probenlösung zu erzeugen;
b) Lösen einer Probe der Verbindung (1) in einem Lösungsmittel, um eine Bezugslösung zu erzeugen;
c) Durchführen einer Dünnschichtchromatographie mit der Probenlösung und der Bezugslösung, um für jede ein TLC-Chromatogramm zu erhalten; und
d) Abschätzen der Intensität jedes sekundären Flecks, der aus der Probenlösung erhalten wird und dem Rf-Wert der Verbindung (1) entspricht, gegen die Intensität des Flecks, der auf der Verbindung (1) in dem Chromatogramm der Bezugslösung beruht. Es sollte bemerkt werden, dass die Bezugslösung eine „gemischte" Bezugslösung sein kann, indem sie sowohl die Verbindung (1) als auch weiteres Bezugsmaterial bekannter Reinheit enthalten kann, d.h. weiter eine bekannte Menge und Reinheit von Paroxetin und/oder anderen vorgeschriebenen zu testenden Verbindungen usw. enthält.

Ähnlich kann auch ein Test unter Verwendung von HPLC formuliert werden. Die analytischen Bezugsstandard-Ergebnisse können den Auflösungsfaktor, den Ansprechfaktor, die Retentionszeit und/oder die Peakfläche für die Verbindung (1) einschließen. Beispielsweise umfasst ein Verfahren zum Testen der Reinheit und/ oder Stabilität gegen Abbau einer Probe, die Paroxetin umfasst, die Schritte:

a) Lösen einer Probe, die Paroxetin umfasst, in einem Lösungsmittel, um eine oder mehrere Probenlösungen zu erzeugen;
b) Lösen einer Probe der Verbindung (1) in einem Lösungsmittel, um eine Bezugslösung zu erzeugen;
c) Einspritzen der Proben- und Bezugslösung auf eine HPLC-Säule und
d) Abschätzen der Peakflächen jeder Lösung und Berechnen des Gehalts der Probe in jeder Probenlösung aus diesen.

In dieser Ausführungsform kann es erforderlich oder wünschenswert sein, vor dem Schritt c) eine Systemeignungslösung durch die HPLC-Säule laufen zu lassen, um den Auflösungsfaktor zwischen Paroxetin und irgendeiner anderen Verbindung, die in der Probe vorliegt, zu bestimmen. In diesem Fall umfasst das Verfahren den zusätzlichen Schritt
b') Lösen von Paroxetin und (einem) geeigneten äußeren Standard(s), um eine Systemeignungslösung zu erzeugen, und Einspritzen der Systemeignungslösung auf die HPLC-Säule, um den oder die Auflösungsfaktoren) zu bestimmen. Dies ist nützlich, um zu überprüfen, dass sich die Säule noch innerhalb der Spezifikationen verhält. Die Eignungslösung kann die Lösung der Verbindung (1) sein, ist aber nicht darauf beschränkt, und kann irgendein Material sein, das zeigt, ob die Säule immer noch arbeitet, wie sie ausgelegt ist.
Als Alternative zum Überprüfen einer Probe der Bezugsmarkierung bei jedem Mal auf getrennte Weise kann ein Parameter verwendet werden, der als Ansprechfaktor (R) bekannt ist. Der Ansprechfaktor ist ein zuvor bestimmtes Verhältnis eines numerischen Ergebnisses (z.B. der Peakfläche bei HPLC), das durch Testen einer Probe der Verbindung (1) durch eine gegebene analytische Technik erhalten wurde, zu dem entsprechenden numerischen Ergebnis, das durch Testen der gleichen Menge von reinem Paroxetin bei äquivalenter Konzentration erhalten wurde. Der bekannte Ansprechfaktor der Verbindung (1) kann verwendet werden, um die Menge dieser speziellen Markierung in der Testprobe zu berechnen. Auf diese Weise kann die relative Menge der Verunreinigung zu der Verunreinigung in der Probe bestimmt werden, wie es in der Technik wohlbekannt ist.
Es sollte verstanden werden, dass in den obigen Ausführungsformen die Forderung, dass das Lösungsmittel die Paroxetin-Probe löst, nur die Lösung der Paroxetin-Substanz und der interessierenden Verunreinigungen erfordert. Andere Komponenten, wie inerte Füllstoffe in einer pharmazeutischen Zusammensetzung, müssen in dem Lösungsmittelsystem nicht löslich sein und müssen nicht „gelöst" werden, um dem obigen „Lösungs"-Schritt zu genügen, wie es in der Technik zur Überprüfung einer pharmazeutischen Dosierungsform herkömmlich ist.
Typische pharmazeutische Zusammensetzungen werden in Chargen oder Produktionslosen für Produktionszwecke hergestellt. Produktionslose sind typisch 100 000 bis 1 000 000 Tabletten oder Kapseln. Ein Produktionslos sollte überprüft werden, um sicherzustellen, dass die Menge der Verbindung (1) innerhalb der Spezifikation liegt; d.h. ein Qualitäts-Kontrolltest. Eine Probe aus dem Produktionslos (z.B. 10 bis 100 Kapseln oder Tabletten) wird genommen und bezüglich der Anwesenheit von N-Formylparoxetin der Formel (1) und bevorzugt auch bezüglich des Gehalts desselben überprüft. Wenn eine Probe die Überprüfung besteht, kann das Produktionslos an die Öffentlichkeit verkauft oder abgegeben werden, einschließlich seiner Verwendung in klinischen Studien. Eine Probe „besteht" die Überprüfung, wenn die Menge an N-Formylparoxetin nicht eine vorbestimmte obere Grenze überschreitet. In einigen Fällen ist die vorbestimmte obere Grenze die Nachweisgrenze des Assays: Wenn der Assay irgendein N-Formylparoxetin nachweisen kann, besteht die Probe nicht, und das Produktionslos wird nicht verkauft oder abgegeben. Geeignete obere Grenzen schließen 0,01 %, 0,05 %, 0,1 %, 0,2 % und 0,3 % N-Formylparoxetin ein, bezogen auf das Gewicht der Paroxetin-Verbindung. Bevorzugte pharmazeutische Paroxetin-Zusammensetzungen enthalten Paroxetin, Paroxetin-Hydrochlorid, Paroxetinmaleat, Paroxetinacetat oder Paroxetinmethansulfonat als aktiven Bestandteil.
Die gleiche Strategie kann bei Produktionslosen der Paroxetin-Substanz angewendet werden. Eine Probe aus dem Produktionslos (z.B. 0,5 g des Materials) wird genommen und bezüglich der Anwesenheit der Verbindung (1) und vorzugsweise ebenfalls bezüglich des Gehalts derselben überprüft. Typisch sollte die Paroxetin-Substanz weniger als 0,2 %, bevorzugt weniger als 0,1 % Verbindung (1) enthalten, bezogen auf die Menge an Paroxetin (als freier Base). Im Allgemeinen wird das gesamte Produktionslos minus zurückbehaltener Proben vom Hersteller verkauft oder auf andere Weise abgegeben, wenn nicht eine unannehmbare Menge an Verbindung (1) gefunden wird. In diesem Fall wird das Produktionslos nicht verkauft oder abgegeben; d.h. weder in den Handel gestellt noch bei der Herstellung von pharmazeutischen Produkten verwendet.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, aber es sollte verstanden werden, dass die vorliegende Erfindung keinesfalls auf diese speziellen Beispiele beschränkt ist.
Beispiel 1
Reaktionsschema:
4,3 g Verbindung der Formel (4) wurden zu 25 ml Methylformiat gegeben, eine trübe Suspension wurde erhalten, die 1 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Das Methylformiat wurde unter verringertem Druck verdampft. Ein leicht gelbes Öl wurde erhalten. Ausbeute: 4,4 g (100 %) N-Formylparoxol, eine Verbindung der Formel (2).
Beispiel 2a
Reaktionsschema
4,0 g N-Formylparoxol wurden in 40 ml Toluol gelöst. 2,05 g Triethylamin wurden dazugegeben. Die gerührte Lösung wurde auf 5 – 12 °C abgekühlt, und 3,86 g Tosylchlorid wurden portionsweise innerhalb von 15 Minuten dazugegeben. Man ließ die resultierende Mischung sich auf Raumtemperatur erwärmen und rührte 18 Stunden. 2,05 g Triethylamin wurden dazugegeben, 3,86 g Tosylchlorid wurden (bei Raumtemperatur) dazugegeben. Das Rühren wurde 24 Stunden fortgesetzt. 40 ml der Reaktionsmischung wurden filtriert, und das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde über Kieselgel 60 unter Verwendung von Ethylacetat als mobiler Phase gereinigt. Ausbeute: 1,5 g Tosylformylparoxol.
Beispiel 2b
1,0 g Tosylformylparoxol wurden in 5 ml trockenem THF gelöst. 100 mg NaH, 60%-ige Dispersion in Öl, wurden zu einer Lösung von 350 mg Sesamol in 5 ml trockenem THF gegeben. Es bildete sich Wasserstoffgas, und zu dieser Lösung wurde die Tosylformyl-Lösung gegeben und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde eine 1,8%-ige Umwandlung beobachtet (HPLC). Die Reaktionsmischung wurde 1 Nacht auf 60 °C erwärmt. 50 mg NaH, 60%-ige Dispersion in Öl, wurden dazugegeben und 40 Minuten gerührt. 100 mg NaH, 60%-ige Dispersion in Öl, und 350 mg Sesamol wurden dazugegeben und 1 Nacht bei 60 °C gerührt. 50 mg NaH, 60%-ige Dispersion in Öl, und 175 mg Sesamol wurden dazugegeben und 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und 20 ml Ethylacetat wurden dazugegeben. Die resultierende Lösung wurde mit 2 x 10 ml 5%-iger NaHCO₃-Lösung und 2 × 10 ml 1 N NaOH-Lösung gewaschen. Die organische Schicht wurde auf Na₂SO₄ getrocknet und unter verringertem Druck zur Trockne eingedampft. Ausbeute: 0,9 g N-Formylparoxetin-Verbindung der Formel (1) als Rohprodukt.
Beispiel 3
Reaktionsschema:
200 mg N-Formylparoxetin-Verbindung der Formel (1) wurden in 2 ml Ethanol gelöst. 100 mg Methansulfonsäure wurden dazugegeben. Die resultierende Lösung wurde 7 Stunden refluxiert. Man ließ die Lösung auf Raumtemperatur abkühlen. Ein Kristall Paroxetinmethansulfonat wurde dazugegeben, um die Kristallisation zu induzieren. Die resultierende Suspension wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Festkörper wurde abfiltriert und 1 Stunden bei 40 °C unter Vakuum getrocknet. Ausbeute: 110 mg (46 %) Paroxetinmethansulfonat mit einer Reinheit (HPLC) von 99,5 %.
Beispiel 4
0,51 g freie Paroxetin-Base wurden zu 5 ml Ameisensäure gegeben, und die Mischung wurde auf 60 °C erwärmt. 3 ml Essigsäureanhydrid wurden tropfenweise zu der Lösung gegeben. Nach etwa 15 Minuten bei 60 °C wurde die Mischung abgekühlt und eingedampft. Ausbeute etwa 95 % N-Formylparoxetin-Verbindung der Formel (1) als öliges Produkt.
Beispiel 5
13,6 g (41,3 mMol) freie Paroxetin-Base wurden in 80 ml Ameisensäure gelöst (exotherme Reaktion). 40 ml Essigsäureanhydrid wurden tropfenweise dazugegeben. Nach beendeter Zugabe wurde die Mischung 0,5 Stunden in einem Ölbad bei 65 °C erwärmt. Die Mischung wurde eingedampft, was ein Öl lieferte, das in 60 ml Ethylacetat gelöst und mit 3 × 20 ml gesättigter NaHCO₃-Lösung und einmal mit Wasser (20 ml) gewaschen wurde. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet und eingedampft, was 14,12 g Produkt lieferte (etwa 95,7 %). Das NMR- und IR-Spektrum bestätigten, dass die Struktur N-Formylparoxetin-Verbindung der Formel (1) mit einer Reinheit (HPLC-Analyse) von 98 % war.
Nachdem die Erfindung so beschrieben worden ist, ist es für den gewöhnlichen Fachmann offensichtlich, dass dieselbe auf vielerlei Weise modifiziert werden kann, ohne vom Geist oder Bereich der Erfindung abzuweichen, und alle derartigen Abwandlungen sind innerhalb des Bereichs der folgenden Ansprüche eingeschlossen.

Claims

Verbindung N-Formylparoxetin der Formel (1):
Verbindung nach Anspruch 1, in der das N-Formylparoxetin das trans-3S,4R-Enantiomer ist.
Verbindung oder Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, in der die Verbindung in fester Form vorliegt.
Zusammensetzung umfassend N-Formylparoxetin nach den Ansprüchen 1 – 3 und 0 – 99,97 % einer Paroxetin-Verbindung, bezogen auf das vereinigte Gewicht des N-Formylparoxetins und der Paroxetin-Verbindung.
Zusammensetzung nach Anspruch 4, die 0,1 % bis 99,95 % der Paroxetin-Verbindung umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 5, die 1 % bis 99,89 % der Paroxetin-Verbindung umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 6, die 1 % bis 99,8 % der Paroxetin-Verbindung umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 7, die 10 % bis 99,7 % der Paroxetin-Verbindung umfasst.
Zusammensetzung nach den Ansprüchen 4 – 7, in der die Zusammensetzung bis zu 5 % Paroxetin-Verbindung umfasst.
Zusammensetzung nach den Ansprüchen 4 – 7, umfassend ein Gewichtsverhältnis von 10 : 90, 20 : 80, 30 : 70, 50 : 50, 70 : 80, 80 : 20, 90 : 10, 95 : 5 oder 99 : 1 der Paroxetin-Verbindung zu N-Formylparoxetin.
Zusammensetzung nach den Ansprüchen 4 – 10, in der die Zusammensetzung in fester Form vorliegt.
Zusammensetzung nach den Ansprüchen 4 – 11, in der die Paroxetin-Verbindung aus der Gruppe ausgewählt ist, die Paroxetin, Paroxetin-Hydrochlorid, Paroxetinmaleat, Paroxetinacetat und Paroxetinmesylat umfasst.
Zusammensetzung nach den Ansprüchen 4 – 12, die weiter einen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 13, in der der mindestens eine Hilfsstoff ein Calciumphosphat umfasst.
Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 3 oder Zusammensetzung nach den Ansprüchen 4 bis 14 zur Verwendung als Medikament.
Verbindung oder pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 15 zur Verwendung bei der Behandlung einer Krankheit oder eines Zustandes, die bzw. der durch einen selektiven Serotonin-Reuptake-Inhibitor behandelbar ist.
Verbindung mit der Formel (2):