ES2230516T3 - Derivados n-formilados de paroxetina. - Google Patents
Derivados n-formilados de paroxetina.Info
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Abstract
La presente invención se basa en el descubrimiento y la identificación de una impureza que puede asociarse con paroxetina, especialmente composiciones farmacéuticas de paroxetina, así como al descubrimiento de diversos usos de las mismas que incluyen el de un producto intermedio en la síntesis de un compuesto de paroxetina. En particular, un compuesto de N-formil-paroxetina de fórmula (I) se aisló e identificó como una impureza en una composición farmacéutica de mesilato de paroxetina. La misma impureza ha sido también encontrada por parte de los autores de la presente invención en comprimidos de hidrocloruro de paroxetina comercialmente disponibles procedentes de diversos países europeos, si bien en pequeñas cantidades que nunca exceden de 0, 02%. Esto es sorprendente, debido a que la N-formil-paroxetina no es un producto intermedio conocido en la síntesis de paroxetina ni es de otro modo una impureza potencial sugerida o conocida asociada con paroxetina. Además, en algunos casos, el almacenamiento de la composición de paroxetina en condiciones aceleradas provoca un incremento en la cantidad del compuesto de N-formil-paroxetina. Sin desear estar ligado, se establece la teoría de que el compuesto de N-formil-paroxetina de fórmula (1) se forma por una interacción de paroxetina con excipientes, particularmente con fosfato de calcio. En un experimento modelo, 5 g de base libre de paroxetina se mezclaron con 6, 2 g de CaHPO4 y se almacenaron a aproximadamente 80ºC durante varios días. Después, la mezcla se agitó con 50 ml de acetato de etilo y se filtró. El filtrado se evaporó y el residuo se disolvió en 40 ml de diclorometano y se filtró. El producto resultante mostró la presencia de un compuesto ¿desconocido¿ con el mismo tiempo de retención en el cromatograma de HPLC que el presente compuesto de N-formilparoxetina de fórmula (1).
Description
Derivados N-formilados de
paroxetina.
La presente invención se refiere a compuestos de
N-formil-paroxetina, a composiciones
que los contienen y a sus usos como un producto intermedio, como un
marcador o patrón de referencia y/o como un ingrediente activo
farmacéutico.
La patente de EE.UU. 4.007.196 describe derivados
de 4-fenil-piperidina que incluyen
un compuesto que ahora se conoce como paroxetina. La paroxetina es
un inhibidor selectivo de la reabsorción de serotonina utilizado
para tratar, entre otros, depresión, trastorno
obsesivo-compulsivo y trastorno de pánico, y tiene
la siguiente fórmula:
La patente de EE.UU. 4.723.723 y el documento EP
223403 describen hidrocloruro de paroxetina hemihidrato cristalino.
Esta forma particular de paroxetina es el ingrediente activo en un
comprimido farmacéutico comercial vendido/producido por SmithKline
Beecham bajo nombres de marca tales como PAXIL® y SEROXAT®.
Los productos farmacéuticos se regulan en la
mayoría de los países por una Agencia gubernamental. Por ejemplo, la
U.S. Food & Drug Administration (FDA) requiere generalmente un
solicitante para demostrar la seguridad y eficacia del producto
farmacéutico durante la fase de aprobación/revisión y requiere la
vigilancia de la seguridad del fármaco después de su aprobación.
Requisitos similares existen en muchos países europeos y en otras
partes del mundo. Con el fin de satisfacer las preocupaciones de
seguridad, las agencias reguladoras requieren generalmente una
memoria de fabricación que establezca la cantidad máxima de cada
impureza identificada, así como la cantidad máxima para todas las
restantes impurezas identificadas. Una vez aprobado, cada tanda o
lote del producto farmacéutico se somete a ensayo para asegurar que
se cumplen las especificaciones. Además, se realiza un ensayo de
estabilidad en el producto farmacéutico con el fin de demostrar que
la composición no cambia sustancial o materialmente con el tiempo;
es decir, su duración de conservación indicada. La buena práctica
garantiza mantener una muestra de cada tanda liberada al público de
modo que se pueda vigilar la estabilidad del producto a lo largo
del tiempo y cualquier defecto no descubierto y pueda tomarse una
acción correcta según sea apropiado.
Por consiguiente, los productos farmacéuticos se
ensayan en cuanto a la pureza tanto durante la fabricación como
subsiguientemente, durante su duración de conservación.
Típicamente, el producto se ensaya comparando determinados
resultados analíticos con los de un resultado de referencia
estándar. Para la detección de impurezas, esto significa
normalmente analizar el producto farmacéutico y comparar el
resultado con el resultado obtenido para una forma sustancialmente
pura de la impureza de la que se sospechosa en el mismo análisis.
Fuentes de impurezas potenciales en un agente o formulación
farmacéuticamente activo incluyen:
- \bullet
- cantidades residuales de precursores sintéticos
- \bullet
- un producto secundario surgido de la síntesis y elaboración de la sustancia activa
- \bullet
- disolventes residuales
- \bullet
- productos de degradación que aparecen durante el almacenamiento, incluidos productos que resultan de interacciones con excipientes en formulaciones
- \bullet
- isómeros del agente activo
- \bullet
- contaminantes traza, por ejemplo procedentes del equipo y del entorno.
En términos de síntesis, la paroxetina se
describe lo más comúnmente como producida a partir de un derivado de
carbamato de fórmula (B), en donde R puede ser, entre otros, un
grupo fenilo, o un derivado metilenfenilo de fórmula (C).
Específicamente, en la última etapa, utilizando condiciones que
emplean a menudo altas temperaturas o catalizadores costosos, se
realiza una hidrólisis del derivado de carbamato o una
hidrogenolisis del derivado del metilenfenilo para producir
paroxetina.
Así, se sospecha que estas impurezas podrían ser
posibles impurezas en el producto de paroxetina preparado de acuerdo
con estos métodos.
Varias impurezas para el hidrocloruro de
paroxetina fueron específicamente identificadas en el proyecto
publicado Monograph en Pharmeuropa Vol. 10, nº 2, junio de 1998,
que incluyen desfluoroparoxetina,
p-metoxiparoxetina, dímero de paroxetina puenteado
con metileno y
N-metil-4-(p-fluorofenil)-tetrahidropiridina.
Esta lista no es exhaustiva, ya que dentro del comprimido pueden
existir otras impurezas, tanto identificadas en dicha lista como no
identificadas. Sin una identificación de la impureza potencial y una
vía de síntesis para preparar un patrón de referencia para la
misma, es difícil o imposible analizar de manera eficaz una impureza
particular o vigilar de otro modo su nivel en el producto
farmacéutico. De ahí, la necesidad de un límite de especificación
de la cantidad de impurezas no identificadas.
La presente invención se refiere al
descubrimiento/identificación de un nuevo compuesto, a saber
compuestos de N-formil-paroxetina, y
a sus diversos usos, incluido el uso del compuesto en una nueva vía
de síntesis para obtener paroxetina y sus sales. Por consiguiente,
un primer aspecto de la presente invención se refiere a un
compuesto o composición que comprende una
N-formil-paroxetina de fórmula
(1)
y 0 a 99,97% de un compuesto de
paroxetina, basado en el peso combinado de la
N-formil-paroxetina y el compuesto
de paroxetina, si es que existe. El compuesto de
N-formil-paroxetina puede ser una
sustancia sencilla aislada, esencialmente pura, o parte de una
composición de múltiples componentes. La única limitación es que
cuando una composición contiene un compuesto de paroxetina, entonces
la cantidad de paroxetina no es mayor que 99,97%, basado en el peso
combinado tanto de la paroxetina como de la
N-formil-paroxetina; es decir, al
menos 0,03% de compuesto de
N-formil-paroxetina. A diferencia de
esta condición, no está limitada la cantidad de
N-formil-paroxetina. Una forma de
composición específica se refiere a una composición farmacéutica que
comprende una cantidad eficaz del compuesto de
N-formil-paroxetina de fórmula (1)
y, opcionalmente, un compuesto de paroxetina para tratar una
enfermedad o estado tratable con un inhibidor selectivo de la
reabsorción de serotonina junto con al menos un excipiente
farmacéuticamente
aceptable.
Un segundo aspecto de la presente invención se
refiere a un procedimiento, que comprende tratar un compuesto de
N-formil-paroxetina de fórmula (1)
con un agente de desformilación. El agente de desformilación puede
ser de carácter ácido o básico y es preferiblemente un ácido
farmacéuticamente aceptable. En realizaciones preferidas, el
tratamiento con el agente de desformilación produce directamente
una sal de paroxetina tal como una sal farmacéuticamente aceptable.
En algunas realizaciones esta etapa completa una síntesis de
paroxetina o una sal de la misma. En estas realizaciones, la
síntesis utiliza preferiblemente un nuevo compuesto intermedio de
fórmula (2), según se describe con más detalle en lo que sigue.
Un tercer aspecto de la presente invención se
refiere a un procedimiento para determinar la estabilidad o pureza
de una sustancia o composición de paroxetina, que comprende
analizar una sustancia o composición de paroxetina en cuanto a la
presencia de una N-formil-paroxetina
de fórmula (1). El procedimiento puede utilizar CCD o HPLC y puede
utilizarse para determinar la pureza inicial para la liberación del
producto o para el ensayo de estabilidad.
En todos los aspectos de la presente invención,
el compuesto de N-formil-paroxetina
es, preferiblemente, el enantiómero trans-3S,
4R.
La presente invención se basa en el
descubrimiento y la identificación de una impureza que puede
asociarse con paroxetina, especialmente composiciones farmacéuticas
de paroxetina, así como al descubrimiento de diversos usos de las
mismas que incluyen el de un producto intermedio en la síntesis de
un compuesto de paroxetina. En particular, un compuesto de
N-formil-paroxetina de fórmula
(I)
se aisló e identificó como una
impureza en una composición farmacéutica de mesilato de paroxetina.
La misma impureza ha sido también encontrada por parte de los
autores de la presente invención en comprimidos de hidrocloruro de
paroxetina comercialmente disponibles procedentes de diversos países
europeos, si bien en pequeñas cantidades que nunca exceden de
0,02%. Esto es sorprendente, debido a que la
N-formil-paroxetina no es un
producto intermedio conocido en la síntesis de paroxetina ni es de
otro modo una impureza potencial sugerida o conocida asociada con
paroxetina. Además, en algunos casos, el almacenamiento de la
composición de paroxetina en condiciones aceleradas provoca un
incremento en la cantidad del compuesto de
N-formil-paroxetina.
Sin desear estar ligado, se establece la teoría
de que el compuesto de
N-formil-paroxetina de fórmula (1)
se forma por una interacción de paroxetina con excipientes,
particularmente con fosfato de calcio. En un experimento modelo, 5
g de base libre de paroxetina se mezclaron con 6,2 g de CaHPO_{4}
y se almacenaron a aproximadamente 80ºC durante varios días.
Después, la mezcla se agitó con 50 ml de acetato de etilo y se
filtró. El filtrado se evaporó y el residuo se disolvió en 40 ml de
diclorometano y se filtró. El producto resultante mostró la
presencia de un compuesto "desconocido" con el mismo tiempo de
retención en el cromatograma de HPLC que el presente compuesto de
N-formil-paroxetina de fórmula
(1).
N-formil-paroxetina
puede nombrarse de manera más completa como
3-[(1,3-benzodioxol-5-iloxi)metil]-4-(4-fluorofenil)-1-piperidina-carbaldehído.
Debido a los dos carbonos asimétricos en la molécula pueden existir
cuatro isómeros ópticos sencillos y tres formas racémicas dentro de
la fórmula (1) anterior. Preferiblemente, el compuesto de fórmula
(1) es esencialmente un isómero óptico sencillo o está esencialmente
enriquecido por un isómero óptico sencillo, más preferiblemente el
isómero óptico sencillo (enantiómero) tiene la configuración
trans-3R, 4S, según se muestra en la siguiente
fórmula (1a):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Dependiendo de las condiciones de producción,
aislamiento y/o purificación, el compuesto de fórmula (1) puede
comprender diversas cantidades de agua o disolvente fijado. Así, la
N-formil-paroxetina de fórmula (1)
puede existir en forma de un hidrato o de un solvato en cualquiera
de los compuestos o composiciones de la presente invención.
Preferiblemente, la
N-formil-paroxetina es un
anhidrato, y según se ha señalado antes, en la configuración
trans-3R, 4S.
Un compuesto o composición que contiene
N-formil-paroxetina de la presente
invención no está particularmente limitado y abarca, entre otros, el
compuesto de fórmula (1) sustancialmente puro y aislado, una mezcla
que consiste en N-formil-paroxetina
y un compuesto de paroxetina, así como una composición que contiene
N-formil-paroxetina en cantidades
menores. La única limitación es que si un compuesto de paroxetina
está presente en el compuesto o la composición, por ejemplo en
forma de una impureza, en calidad de un agente
co-activo, etc., su cantidad relativa está limitada
a no ser mayor que 99,97%, basado en el peso combinado de
N-formil-paroxetina y el compuesto
de paroxetina. Tal como se utiliza en esta memoria, la expresión
"compuesto de paroxetina" significa paroxetina en forma de una
base libre, así como de cualquier sal de la misma que incluye, pero
no se limita a sus sales farmacéuticamente aceptables. El compuesto
o la composición puede estar en cualquier estado de materia,
incluido en la forma sólida tal como un material cristalino o
amorfo, una combinación de polvos o una mezcla, o en un líquido tal
como un aceite o en un estado disuelto.
En determinadas realizaciones no está presente
ningún compuesto de paroxetina o sólo muy poca cantidad del mismo,
tal como de 0 a 5%. Esto incluye que el compuesto de paroxetina
está esencialmente ausente del compuesto o composición, es decir
por debajo de los límites de detección por HPLC o un aparato
similar a cantidades traza tales como 0 hasta 0,01%. Estas
realizaciones incluyen composiciones que contienen adicionalmente
otros compuestos de no paroxetina, especialmente excipientes
farmacéuticamente aceptables tal como en una composición
farmacéutica que se comenta en adelante. Alternativamente, el
compuesto o la composición que contiene
N-formil-paroxetina también puede
estar esencialmente libre de todos los otros compuestos. En esta
realización, el compuesto de
N-formil-paroxetina es esencialmente
puro y está aislado. Típicamente, una forma pura y aislada de este
tipo contiene más de 10% de impurezas totales, es decir sustancias
distintas del compuesto de
N-formil-paroxetina de fórmula (1),
más preferiblemente no más de 5% de impurezas totales, más
preferiblemente no más de 1% de impurezas totales. En su estado
aislado, el compuesto (1) es típicamente un aceite, pero también se
considera dentro de la presente invención cualquier modificación
líquida o semisólida del compuesto, o la forma de sólido.
En algunas realizaciones preferidas, el compuesto
de N-formil-paroxetina de fórmula
(1) se combina en una composición con un compuesto de paroxetina, en
donde la cantidad de compuesto de paroxetina está dentro del
intervalo de 0,1 a 99,95%, preferiblemente 1,0 a 99,89%, más
preferiblemente 1,0 a 99,98% y lo más preferiblemente de 10 a 99,7%.
El compuesto de paroxetina se selecciona preferiblemente del grupo
que consiste en paroxetina, hidrocloruro de paroxetina, maleato de
paroxetina, acetato de paroxetina y mesilato de paroxetina, a pesar
de que se puede utilizar cualquier otra sal de paroxetina según se
menciona anteriormente. Además, la composición puede contener
componentes adicionales tales como un excipiente farmacéuticamente
aceptable. Excipientes adecuados son bien conocidos en la técnica e
incluyen aglutinantes, cargas, vehículos, lubricantes, agentes
modificadores de la liberación, colorantes, agentes saboreantes,
agentes solubilizantes, desintegrantes y conservantes. Un fosfato
de calcio es una clase preferida de excipiente e incluye todos los
materiales con contenido en calcio y fosfato que incluyen fosfato
de calcio, hidrógeno-fosfato de calcio anhidro,
hidrógeno-fosfato de calcio dihidrato, etc., como es
bien conocido en la técnica.
Formas preferidas de cada una de las
composiciones antes descritas incluyen composiciones farmacéuticas
para tratar una enfermedad o estado tratable mediante un inhibidor
selectivo de la reabsorción de serotonina que comprenden una
cantidad eficaz de un agente de paroxetina y al menos un excipiente
farmacéuticamente aceptable, en donde el agente de paroxetina
consiste en un compuesto de
N-formil-paroxetina de fórmula (1) y
opcionalmente un compuesto de paroxetina. Se piensa que la
N-formil-paroxetina se convierte en
paroxetina o sal hidrocloruro de paroxetina in vivo debido a
la naturaleza ácida del estómago. Así, como agente activo se puede
utilizar N-formil-paroxetina sola
(0% de compuesto de paroxetina) o en combinación con un compuesto
de paroxetina (hasta 99,97% de compuesto de paroxetina). La
proporción de compuesto de
N-formil-paroxetina a compuesto de
paroxetina puede estar de acuerdo con cualquiera de los intervalos
antes descritos; es decir 0 a 5% de compuesto de paroxetina; 0,1 a
99,95% de compuesto de paroxetina; etc., y más típicamente, es una
relación en peso de 0:100, 10:90, 20:80, 30:70, 50:50, 70:30,
80:20, 90:10, 95:2 ó 99:1 de compuesto de paroxetina a compuesto de
N-formil-paroxetina de la fórmula
(1). De nuevo, el compuesto de paroxetina se selecciona
preferiblemente del grupo que consiste en paroxetina, hidrocloruro
de paroxetina, maleato de paroxetina, acetato de paroxetina y
mesilato de paroxetina, a pesar de que también se pueden utilizar
otras sales farmacéuticamente aceptables. Enfermedades o estados
tratables mediante un inhibidor de la reabsorción de serotonina
incluyen cualquier enfermedad o estado que se beneficie de la
inhibición de la reabsorción de serotonina e incluye, pero no se
limita a depresiones, ansiedad, trastorno
obsesivo-compulsivo, obesidad, alcoholismo y fobia
social. Excipientes incluyen cualquier material inerte o no activo
utilizado en la producción de una forma de dosificación
farmacéutica según se describe anteriormente. Por ejemplo,
comprimidos pueden incluir, pero no se limitan a fosfato de calcio,
una celulosa, un almidón y/o lactosa. Cápsulas tales como las
hechas de gelatina pueden contener o portar el agente activo solo o
en mezcla con otros excipientes. También están incluidas formas de
dosificación líquidas tales como líquidos orales en forma de
líquidos o suspensiones.
La composición farmacéutica se proporciona
normalmente en una dosis unitaria. Una dosis unitaria se puede
administrar típicamente una o dos veces al día, más típicamente una
vez al día. Una cantidad eficaz del agente activo de paroxetina en
una dosis unitaria está generalmente dentro del intervalo de 1 a
100 mg, típicamente 1 a 50 mg, más típicamente 1 a 20 mg, incluyendo
dosis de 5, 10, 20, 30 y 40 mg.
Todas las composiciones farmacéuticas se pueden
preparar por métodos y técnicas conocidos. Por ejemplo, los
comprimidos se pueden preparar por granulación en seco/compresión
directa o mediante un método de granulación en húmedo clásico.
Típicamente, los comprimidos se preparan mezclando, rellenando y
comprimiendo en tabletas. La etapa de mezcla puede comprender una
granulación en húmedo o una granulación en seco. De manera similar,
las cápsulas se pueden producir mezclando los ingredientes y
rellenando la cápsula.
El compuesto de
N-formil-paroxetina de fórmula (1)
de la presente invención se puede preparar por diversos
procedimientos. Por ejemplo, se puede producir acoplando el
compuesto de fórmula (2) con un compuesto de la fórmula (3).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El "acoplamiento" se puede conseguir de una
diversidad de maneras tales como utilizando diciclohexilcarbodiimida
(DCC) como un reactivo de acoplamiento o utilizando condiciones de
la denominada reacción de Mitsunobu (véase el documento WO
01-04093 para detalles). Opcionalmente, el
acoplamiento puede implicar convertir primero el compuesto (2) en
un derivado reactivo del mismo, especialmente el éster de un ácido
alquil- o aril-sulfónico y luego hacer reaccionar a
éste con el compuesto de fórmula (3) para formar el compuesto de
N-formil-paroxetina de fórmula
(1).
El compuesto de partida de fórmula (3) es
conocido como sesamol y está comercialmente disponible. El compuesto
de partida de fórmula (2) es nuevo per se, pero se puede
preparar por formilación de un compuesto de fórmula (4)
que a su vez se puede preparar por
diversos métodos descritos en los documentos EP 802185, EP 812 829,
WO 98-53824, EP 1074550 o WO
00-26187.
Las vías de síntesis se ejemplifican en el
siguiente esquema:
en que se utiliza un éster de
tosilato para ilustrar la vía opcional de formar primero un
derivado de éster activo antes de la reacción con un compuesto de
sesamol. Debería entenderse que la vía opcional no está limitada de
esta
forma.
Agentes de formilación útiles para la conversión
del compuesto (4) en el compuesto (2) incluyen ácido fórmico o una
mezcla de ácido fórmico/anhídrido acético, pero no se limitan a
ella. La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente, pero
típicamente también se utiliza como disolvente el agente de
formilación. Típicamente, la temperatura de reacción es de la
ambiente al punto de ebullición del disolvente o de los
reaccionantes, opcionalmente bajo presión superatmosférica o
reducida.
El enantiómero deseado de
N-formil-paroxetina, especialmente
el enantiómero trans-3R, 4S se puede preparar
partiendo del compuesto 3R, 4S de fórmula (4). Alternativamente, la
mezcla isómera puede purificarse por métodos y técnicas conocidos
que incluyen el uso de sales estereoespecíficas y la cristalización
fraccionada.
Alternativamente, el compuesto (1) se puede
preparar por formilación de paroxetina con un agente de formilación.
Típicamente, la reacción implica tratar base libre de paroxetina
con una mezcla de ácido fórmico/anhídrido acético, opcionalmente
bajo temperatura incrementada, con lo que la mezcla sirve también
como un disolvente para la reacción. El transcurso de la reacción
puede vigilarse ventajosamente mediante un método cromatográfico
adecuado, por ejemplo por HPLC. Después de la separación del exceso
del agente formilante, el compuesto (1) se puede aislar de la
mezcla de reacción por métodos convencionales o se puede incluso
utilizar en estado bruto, ya que se puede obtener fácilmente un
grado de conversión mayor que 95%.
Este método de producción del compuesto (1) es
especialmente ventajoso cuando el compuesto de fórmula (1) se ha de
preparar y utilizar industrialmente a pequeña escala, por ejemplo
para uso como un marcador de referencia en el que sólo se requieren
cantidades de miligramos. La ventaja se basa en el hecho de que la
paroxetina está fácilmente disponible, y el proceso de conversión
comprende sólo una etapa de reacción.
El compuesto de
N-formil-paroxetina de fórmula (1),
independientemente del modo que se preparó, se puede utilizar para
formar un compuesto de paroxetina. Específicamente, el compuesto de
N-formil-paroxetina de fórmula (1)
se trata con un agente de desformilación. En términos generales,
este tratamiento da como resultado un tipo de solvolisis,
habitualmente una reacción de hidrólisis, con lo que se separa el
grupo formilo. La etapa de "tratamiento" se puede conseguir en
un estado sólido, en una suspensión, en un estado bifásico o en un
líquido o disolvente. Las condiciones de tratamiento adecuadas
comprenden preferiblemente disolver o suspender el compuesto (1) en
un disolvente prótico adecuado por ejemplo en agua, un alcohol
inferior y sus mezclas, y en añadir una suficiente cantidad de un
agente de desformilación, habitualmente al menos un equivalente
molar y, preferiblemente, un ligero exceso molar. Un alcohol
inferior adecuado es metanol o etanol. Ventajosamente, el agente de
desformilación se disuelve también en un disolvente adecuado. La
temperatura de la reacción es preferiblemente de 0ºC al punto de
ebullición del disolvente, de la manera más preferible
aproximadamente 50ºC. El agente de desformilación se puede añadir
de una sola vez, en porciones o de manera continua. El disolvente
prótico también se puede utilizar en una mezcla con un disolvente
aprótico.
El agente de desformilación no está
particularmente limitado e incluye reactivos de carácter ácido y
básico. Agentes de desformilación de carácter ácido incluyen ácidos
orgánicos e inorgánicos. Típicamente, el agente de desformilación
de carácter ácido es un ácido farmacéuticamente aceptable tal como
ácido clorhídrico, ácido acético, ácido fórmico, ácido
metanosulfónico, ácido maleico y ácido tartárico. Reactivos de
carácter básico son típicamente bases fuertes tales como hidróxido
de sodio.
El producto obtenido del tratamiento de un
compuesto de N-formil-paroxetina de
fórmula (1) con un agente de desformilación depende, en parte, de
la naturaleza del reactivo y de la reacción, por ejemplo hidrólisis
o solvolisis. En general, un agente de desformilación de carácter
básico produce una base libre de paroxetina que se puede aislar por
métodos convencionales a partir de la mezcla de reacción en estado
sólido, de aceite o disuelto. En algunas realizaciones, la base
libre de paroxetina se convierte preferiblemente en una sal por
adición de ácidos de la misma, con o sin un aislamiento previo de
la base libre. Los ácidos son preferiblemente, ácidos
farmacéuticamente aceptables tal como se describen anteriormente.
Ácidos preferidos incluyen ácido clorhídrico, ácido acético, ácidos
sulfónicos (ácido metanosulfónico, etc.) y ácido maleico, a pesar
de que también se pueden utilizar otros ácidos que formen sales por
adición de ácidos farmacéuticamente aceptables. Son bien conocidos
en la técnica los métodos de convertir paroxetina en sales.
Un agente de desformilación de carácter ácido
convierte generalmente la
N-formil-paroxetina en una
correspondiente sal ácida de paroxetina. La sal de paroxetina puede
estar en forma disuelta o en forma precipitada como un sólido, o en
ambas formas, como resultado de la etapa de tratamiento, dependiendo
de si se utiliza un disolvente, la naturaleza de los disolventes y
las solubilidades relativas de la sal de paroxetina, las
concentraciones de los reactivos, etc. Así, una etapa de
tratamiento que usa agentes de desformilación de carácter ácido para
llevar a cabo una reacción de hidrólisis es especialmente ventajosa
en el caso en el que el compuesto de paroxetina deseado sea una sal
de paroxetina, ya que puede formarse en una etapa a partir del
compuesto de N-formil-paroxetina de
fórmula (1) sin la necesidad de aislar o de tratar de otra manera
con un compuesto intermedio de base libre de paroxetina.
Dos realizaciones particularmente preferidas
implicaban el uso de ácido metanosulfónico y ácido clorhídrico como
agente de desformilación. La hidrólisis del compuesto (1) en
presencia de ácido metanosulfónico requiere generalmente
condiciones de reacción más suaves que en el caso del uso de un
agente de desformilación de carácter básico tal como hidróxido de
sodio. Además, el resultado de la etapa de tratamiento es la
formación metanosulfonato de paroxetina en una forma disuelta (es
decir, base libre de paroxetina protonizada disociada a partir del
anión del resto ácido), forma líquido/aceite o en una forma de
sólido/precipitada. El metanosulfonato de paroxetina está
preferiblemente en forma de cristales como un resultado espontáneo
de la etapa de tratamiento y de las condiciones asociadas mediante
el uso de técnicas de cristalización que incluyen disolver el
producto aislado en un disolvente diferente, el uso de un cristal
de siembra, cambio de la temperatura y/o cambio del volumen de
disolvente.
El tratamiento con un agente de desformilación de
ácido clorhídrico da como resultado la formación de hidrocloruro de
paroxetina. Este incluye las diversas formas sólidas de
hidrocloruro de paroxetina tal como hidrocloruro de paroxetina
cristalino hemihidrato, hidrocloruro de paroxetina cristalino
anhidrato, hidrocloruro de paroxetina amorfo, etc. También se
incluyen las formas disueltas. En una realización preferida, la
etapa de tratamiento se produce in vivo. Específicamente, un
compuesto de N-formil-paroxetina de
fórmula (1) puede actuar en calidad de un profármaco de paroxetina,
es decir puede ser metabolizado de modo que se forme paroxetina en
el cuerpo humano o animal mediante una conversión bioquímica que
comprende esencialmente la hidrólisis del grupo formilo del
compuesto (1). Así, la etapa de tratamiento abarca poner en
contacto la N-formil-paroxetina de
fórmula (1) ingerida, posiblemente como parte de una composición
farmacéutica, con el agente de desformilación de ácido clorhídrico
en el estómago. El resultado del tratamiento es hidrocloruro de
paroxetina en forma de una sal disuelta o en forma de un precipitado
sólido en cualquiera de las formas descritas anteriormente.
El transcurso de la reacción de hidrólisis se
puede vigilar, por ejemplo, midiendo y evaluando la cantidad de
compuesto (1) residual en la mezcla de reacción por cualquier
método adecuado, por ejemplo por HPLC o CCD, utilizando
ventajosamente los principios y técnicas descritos anteriormente
para el uso del compuesto (1) como un marcador de referencia. Se
recomienda que la reacción se detenga tan pronto como la cantidad
del compuesto (1) en la mezcla de reacción caiga por debajo del
límite elegido, por ejemplo por debajo de 1% de la cantidad
inicial.
El compuesto de
N-formil-paroxetina de fórmula (1)
es también útil para determinar la estabilidad o pureza de una
sustancia o composición de paroxetina como un patrón o marcador de
referencia. Específicamente, una sustancia o composición de
paroxetina (a veces un "material de paroxetina") se puede
analizar en cuanto a la presencia de y, opcionalmente, la cantidad
de la impureza ahora identificada de
N-formil-paroxetina de fórmula
(1).
El material de paroxetina a analizar en cuanto a
la presencia de compuesto (1) comprende sustancias y composiciones
de paroxetina. La expresión "sustancia de paroxetina" se
utiliza en esta memoria para dar a entender un materail que
contiene principalmente sólo base libre de paroxetina y/o su o sus
sales, opcionalmente en un estado solvatado o hidratado. La
paroxetina per se puede ser cualquier forma física adecuada
que incluye formas cristalinas o formas amorfas. Ejemplos de la
sustancia incluyen la mezcla de reacción que comprende paroxetina,
paroxetina bruta recuperada durante la síntesis, así como paroxetina
purificada. "Composiciones de paroxetina" incluyen mezclas,
combinaciones, soluciones, suspensiones, etc. que contienen
sustancia de paroxetina (tal como se ha definido aquí antes).
Ejemplos de composiciones incluyen la composición combinada y en
forma de polvo utilizada en técnicas de formación de comprimidos
para formar comprimidos, así como en calidad de productos
intermedios para las mismas y formas de dosificación finales. Las
composiciones se pueden tratar adicionalmente con el fin de llevar a
cabo el análisis, es decir machacando un comprimido para obtener un
polvo, y modificaciones de este tipo se encuentran dentro del
alcance de la composición.
Una composición de paroxetina preferida a ensayar
es una composición farmacéutica de paroxetina, especialmente una
forma de dosificación sólida de la misma. Una forma de dosificación
sólida farmacéutica incluye comprimidos, cápsulas, saquitos, etc.
que comprenden paroxetina en una cantidad farmacéuticamente eficaz,
y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, tal como un
aglutinante, carga, diluyente, lubricante, desintegrante, etc.
Composiciones de este tipo se preparan por métodos bien conocidos en
la técnica que incluyen granulación en húmedo, granulación en seco
y compresión directa para comprimidos y mezcladura y carga para
preparar cápsulas. En ambos casos, se forma una combinación
mezclando paroxetina con al menos un excipiente farmacéuticamente
aceptable. La combinación se trata luego ulteriormente, incluyendo
su carga en cápsulas o comprimiéndola en tabletas, según se desee.
Debe señalarse que la mezcladura o granulación abarca tanto métodos
de tratamiento en húmedo como en seco. Ejemplos de composiciones de
paroxetina incluyen un comprimido de hidrocloruro de paroxetina, un
núcleo de comprimido y una composición para formar comprimidos.
Dado que es importante la estabilidad de una composición
farmacéutica, la composición farmacéutica de paroxetina a analizar
puede haber sido almacenada durante al menos 3 meses antes de
llevar a cabo el análisis. El almacenamiento puede realizarse bajo
temperatura elevada y/o humedad elevada, el denominado
almacenamiento acelerado, o a temperatura ambiente y puede durara al
menos tres meses, seis meses, nueve meses, doce meses, dieciocho
meses o veinticuatro meses.
La técnica de análisis útil en la presente
invención no está particularmente limitada e incluye cualquier
técnica que pueda resolver o detectar de otro modo la presencia de
N-formil-paroxetina. En general, los
análisis se pueden dividir en técnicas basadas en la separación
física del o de los compuestos diana a partir de la muestra y
técnicas de no separación o basadas en la observación, tales como IR
y RMN, a pesar de que también son posibles otras técnicas.
Preferiblemente, el análisis se basa en una separación. Ejemplos de
este tipo de análisis incluyen cromatografía en capa delgada (CCD)
y cromatografía líquida de alta resolución (HPLC).
Dado que la presente invención permite preparar
un compuesto de N-formil-paroxetina
de fórmula (1) en un estado suficientemente puro, este compuesto se
puede utilizar como un patrón de referencia (o un marcador de
referencia) en un proceso (análisis) nuevo para someter a ensayo la
pureza y/o la estabilidad de una muestra de sustancia de paroxetina
o composición de paroxetina. Como un patrón de referencia, el
compuesto (1) debería estar en una forma adecuadamente pura,
típicamente de al menos 80%, más preferiblemente de al menos 90%.
Se pueden lograr niveles de pureza mayores, pero no son esenciales.
El compuesto (1) producido según se describe anteriormente se puede
purificar adicionalmente, si es necesario, para conseguir el nivel
de pureza deseado. La purificación se puede llevar a cabo por
métodos convencionales; por ejemplo, por recristalización en un
disolvente adecuado, por cromatografía preparativa o por agitación,
opcionalmente bajo calentamiento, de una suspensión del compuesto
en un líquido adecuado con la subsiguiente separación de la fase
líquida.
El compuesto (1) se analiza bajo un conjunto de
condiciones para producir un resultado analítico patrón de
referencia. Un "resultado analítico patrón de referencia"
puede ser un resultado cuantitativo o cualitativo y puede
encontrarse en cualquier forma incluida la numérica, gráfica,
pictórica, etc. En algunos casos, el resultado se puede almacenar
electrónicamente para comparaciones posteriores. En la práctica, el
análisis de la sustancia o composición de paroxetina proporciona un
resultado analítico para la muestra. Este "resultado analítico
para la muestra" se compara típicamente de algún modo con el
resultado analítico patrón de referencia para el compuesto de
N-formil-paroxetina de fórmula (1).
La comparación se puede realizar manualmente tal como por
observación visual y/o por un proceso automatizado. El resultado
analítico patrón de referencia se puede obtener esencialmente de
modo concurrente con el resultado analítico de la muestra, tal como
inmediatamente antes, durante o inmediatamente después de analizar
la muestra de paroxetina, o se puede obtener con anterioridad,
incluso meses o años de antelación. En algunas realizaciones, el
resultado analítico patrón de referencia se almacena
electrónicamente y se utiliza por un algoritmo de ordenador para
determinar la presencia del compuesto (1) y su cantidad. Esta
última realización incluye calibrar el equipo basado en los
resultados analíticos patrones de referencia o los resultados
derivados de ellos y/o proporcionar una denominada normalización
interna. Todas las comparaciones de este tipo, ya sean directas,
indirectas, manuales o automatizadas, están incluidas dentro del
significado de "comparación".
La invención proporciona también el uso del
compuesto (1) en forma de un marcador de referencia para analizar la
pureza o estabilidad a la degradación de una muestra patrón de
paroxetina o una muestra patrón de una forma de dosificación
farmacéutica que comprende paroxetina. Un ensayo analítico de este
tipo de la sustancia de fármaco o de la forma de fármaco que
comprende paroxetina sirve principalmente para confirmar que el
compuesto (1) está ausente (es decir, por debajo del límite de
detección del método analítico) o sólo está presente a un nivel por
debajo del límite máximo permitido que caracteriza la calidad
farmacéutica de productos que comprenden paroxetina, es decir una
calidad que permite que los productos sean distribuidos o vendidos
como productos farmacéuticos.
El análisis utilizado para determinar los
resultados analíticos patrones de referencia es también
generalmente el mismo análisis con el mismo conjunto de condiciones
utilizadas para someter a ensayo el material de paroxetina, a pesar
de que ello no se requiera necesariamente.
La invención se describirá adicionalmente con
referencia a las dos técnicas de análisis preferidas, a saber CCD y
HPLC. En la CCD, las muestras del material de paroxetina ensayado y
el patrón de referencia del compuesto (1) se cromatografía en un a
placa cromatográfica adecuada mediante un líquido de revelado
adecuado (fase móvil) bajo condiciones establecidas. Estas
condiciones incluyen el disolvente, la concentración de las
muestras en el disolvente y la cantidad de solución aplicada a la
placa. La selección de disolventes y concentraciones apropiados es
bien conocida dentro de la técnica. Los resultados analíticos
producidos bajo estas condiciones pueden incluir el valor Rf, a
saber la relación de la distancia recorrida por el material
correspondiente a la distancia recorrida por el disolvente, y/o el
tamaño de la mancha producida en el cromatograma.
Preferiblemente, el patrón de referencia se
aplica al mismo tiempo y a la misma placa cromatográfica que la
muestra ensayada, permitiendo con ello comparaciones conjuntas. En
otras realizaciones, el patrón de referencia ya está definido y
simplemente se compara con el cromatograma de la muestra
revelado.
Así, un procedimiento para someter a ensayo la
pureza y/o estabilidad a la degradación de una muestra que comprende
paroxetina comprende las etapas de:
a) disolver una muestra que comprende paroxetina
en un disolvente para producir una solución de la muestra
b) disolver una muestra del compuesto (1) en un
disolvente para producir una solución de referencia
c) someter la solución de la muestra y la
solución de referencia a cromatografía de capa delgada para obtener
un cromatograma de CCD para cada una y
d) estimar la intensidad de cualquier mancha
secundaria obtenida de la solución de la muestra que corresponda en
el valor de Rf al compuesto (1), frente a la intensidad de la
muestra debida al compuesto (1) en el cromatograma de la solución
de referencia. Debería señalarse que la solución de referencia
puede ser una solución de referencia "mixta", debido a que
puede contener tanto el compuesto (1) como otro material de
referencia de pureza conocida, es decir, puede contener
adicionalmente una cantidad y pureza conocidas de paroxetina y/u
otros compuestos prescritos a ser ensayados, etc.
De modo similar, también se puede formular un
análisis utilizando HPLC. Los resultados analíticos patrones de
referencia pueden incluir el factor de resolución, el factor de
respuesta, el tiempo de retención y/o el área pico del compuesto
(1). Por ejemplo, un procedimiento para someter a ensayo la pureza
y/o estabilidad a la degradación de una muestra que comprende
paroxetina comprende las etapas de:
a) disolver una muestra que comprende paroxetina
en un disolvente para producir una o más soluciones de la
muestra
b) disolver una muestra del compuesto (1) en un
disolvente para producir una solución de referencia
c) inyectar las soluciones de la muestra y de
referencia a una columna de HPLC y
d) estimar las áreas pico de cada solución y
calcular a partir de ellas el contenido en cada solución de
muestra.
En esta realización, puede ser necesario o
deseable hacer pasar una solución de capacidad de adecuación del
sistema a través de la columna de HPLC antes de la etapa a) con el
fin de determinar el factor de resolución entre paroxetina y
cualquier otro compuesto presente en la muestra. En ese caso, el
método incluye la etapa adicional de
b') disolver paroxetina y un patrón o patrones
externos adecuados para producir una solución de capacidad de
adecuación del sistema, e inyectar la solución de capacidad de
adecuación del sistema a la columna de HPLC para determinar el o
los factores de resolución. Esto es útil para verificar que la
columna sigue funcionando dentro de las especificaciones. La
solución de capacidad de adecuación puede ser la solución del
compuesto (1), pero no se limita al mismo y puede ser cualquier
material que demuestre que la columna sigue funcionando según se
diseñe.
Como una alternativa a analizar una muestra del
marcador de referencia por separado en cada momento, se puede
utilizar un parámetro conocido como el factor de respuesta (R). El
factor de respuesta es una relación previamente determinada de un
resultado numérico (por ejemplo área pico a HPLC) obtenido al
someter a ensayo una muestra del compuesto (1), mediante una
técnica analítica dada, al correspondiente resultado numérico
obtenido al ensayar la misma cantidad de paroxetina pura a una
concentración equivalente. El factor de respuesta conocido para el
compuesto (1) puede utilizarse para calcular la cantidad de ese
marcador particular en la muestra de ensayo. De este modo, se puede
determinar la cantidad relativa de la impureza a la impureza en la
muestra, según es bien conocido en la técnica.
En las realizaciones anteriores, la necesidad del
disolvente para disolver la muestra de paroxetina debería
entenderse como que requiere sólo la disolución de la sustancia de
paroxetina y las impurezas de interés. Otros componentes tales como
cargas inertes en una composición farmacéutica no necesitan ser
solubles en el sistema disolvente y no necesitan ser
"disueltos" con el fin de cumplir la etapa de
"disolución" anterior, según es convencional en la técnica
para analizar una forma de dosificación farmacéutica.
Típicamente, las composiciones farmacéuticas se
preparan en tandas o lotes para fines de producción. Los lotes de
producción son típicamente de 100.000 a 1.000.000 o más de
comprimidos o cápsulas. Un lote de producción debería verificarse
para asegurar que el nivel de compuesto (1) se encuentre dentro de
la especificación; es decir, un ensayo del control de la calidad. Se
toma una muestra del lote de producción (por ejemplo 10 a 100
cápsulas o comprimidos) y se analiza en cuanto a la presencia de
N-formil-paroxetina de fórmula (1) y
preferiblemente también en cuanto al contenido del mismo. Si una
muestra pasa el análisis, entonces el lote de producción puede ser
vendido o distribuido al público, incluyendo su uso en estudios
clínicos. Una muestra "pasa" el análisis cuando la cantidad de
N-formil-paroxetina no excede de un
límite superior predeterminado. En algunos casos, el límite superior
predeterminado es el límite de detección del análisis; si el
análisis puede detectar cualquier
N-formil-paroxetina, entonces la
muestra no pasa, y el lote de producción no se vende ni distribuye.
Límites superiores adecuados incluyen 0,01%, 0,05%, 0,1%, 0,2% y
0,3% de N-formil-paroxetina, basado
en el peso del compuesto de paroxetina. Composiciones farmacéuticas
de paroxetina preferidas contienen paroxetina, hidrocloruro de
paroxetina, maleato de paroxetina, acetato de paroxetina o
metanosulfonato de paroxetina como ingrediente activo.
La misma estrategia se puede aplicar para lotes
de producción de sustancia de paroxetina. Se toma una muestra del
lote de producción (por ejemplo 0,5 g del material) y se analiza en
cuanto a la presencia de compuesto (1) y también preferiblemente en
cuanto al contenido del mismo. Típicamente, la sustancia de
paroxetina debería contener menos de 0,2%, más preferiblemente menos
de 0,1% de compuesto (1), basado en la cantidad de paroxetina (en
términos de una base libre). Generalmente, todo el lote de
producción, menos cualquier o cualesquiera muestras retenidas, será
comercializado o distribuido de otra manera por parte del
fabricante, a menos que se encuentre un nivel inaceptable de
compuesto (1). En ese caso, el lote de producción no se venderá ni
distribuirá; es decir, no se comercializará ni se utilizará en la
preparación de productos farmacéuticos.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención,
pero debe entenderse que la presente invención no está limitada de
modo alguno a estos ejemplos específicos.
Esquema de
reacción
4,3 g de un compuesto de fórmula (4) se añadieron
a 25 ml de formiato de metilo y se obtuvo una suspensión turbia que
se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El formiato de
metilo se evaporó a presión reducida. Se obtuvo un aceite
ligeramente amarillo.
Rendimiento: 4,4 g (100%) de
N-formil-paroxol, un compuesto de
fórmula (2).
\newpage
Ejemplo
2a
Esquema de
reacción
4,0 g de
N-formil-paroxol se disolvieron en
40 ml de tolueno. Se añadieron 2,05 g de trietilamina. La solución
agitada se enfrió hasta 5-12ºC y se añadieron en
porciones, en el espacio de 15 minutos, 3,86 g de cloruro de tosilo.
La mezcla resultante se dejó calentar hasta la temperatura ambiente
y se agitó durante 18 horas. Se añadieron 2,05 g de trietilamina y
se añadieron 3,86 g de cloruro de tosilo (a la temperatura
ambiente). La agitación se continuó durante 24 horas. Se filtraron
40 ml de la mezcla de reacción y el filtrado se evaporó a presión
reducida. El residuo se purificó sobre Silica 60 utilizando acetato
de etilo como fase móvil. Rendimiento: 1,5 g de
tosil-formil-paroxol.
Ejemplo
2b
1,0 g de
tosil-formil-paroxol se disolvió en
5 ml de THF seco. 100 mg de una dispersión al 60% de NaH en aceite
se añadió a una solución de 350 mg de sesamol en 5 ml de THF seco.
Se formó gas hidrógeno y a esta solución se añadió la solución de
tosil-formilo y se agitó durante 1 hora a la
temperatura ambiente. Se observó una conversión del 1,8% (HPLC). La
mezcla de reacción se calentó hasta 60ºC durante 1 noche. Se
añadieron 50 mg de una dispersión al 60% de NaH en aceite, y se
agitó durante 40 minutos. Se añadieron 100 mg de una dispersión al
60% de NaH en acite y 350 mg de sesamol, y se agitó durante 1 noche
a 60ºC. Se añadieron 50 mg de una dispersión al 60% de NaH en acite
y 175 mg de sesamol, y se agitó durante 4 horas a la temperatura
ambiente. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura
ambiente y se añadieron 20 ml de acetato de etilo. La solución
resultante se lavó con 2 x 10 ml de solución de NaHCO_{3} al 5% y
2 x 10 ml de solución de NaOH 1 N. La capa orgánica se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y se evaporó hasta sequedad a presión reducida.
Rendimiento: 0,9 g de un compuesto de
N-formil-paroxetina de fórmula (1)
de producto bruto.
Esquema de
reacción
200 mg de compuesto de
N-formil-paroxetina de fórmula (1)
se disolvieron en 2 ml de etanol. A ello se añadieron 100 mg de
ácido metanosulfónico. La solución resultante se sometió a reflujo
durante 7 horas. La solución se dejó enfriar hasta la temperatura
ambiente. Para inducir la cristalización se añadió un cristal de
metanosulfonato de paroxetina. La suspensión resultante se agitó
durante 16 horas a la temperatura ambiente. El sólido se separó por
filtración y se secó en vacío a 40ºC durante 1 hora. Rendimiento:
110 mg (46%) de metanosulfonato de paroxetina con una pureza (HPLC)
de 99,5%.
0,51 g de base libre de paroxetina se añadieron a
5 ml de ácido fórmico, y la mezcla se calentó hasta 60ºC. Se
añadieron gota a gota a la solución 3 ml de anhídrido de ácido
acético. Después de aproximadamente 15 minutos a 60ºC, la mezcla se
enfrió y evaporó. Rendimiento: aproximadamente 95% de compuesto de
N-formil-paroxetina de fórmula (1)
en forma de un producto oleoso.
13,6 g (41,3 mmol) de base libre de paroxetina se
disolvieron en 80 ml de ácido fórmico (reacción exotérmica). Se
añadieron gota a gota 20 ml de anhídrido de ácido acético, después
de haberse completado la adición, la mezcla se calentó en un baño
de aceite a 65ºC durante 0,5 horas. La mezcla se evaporó
proporcionando un aceite que se disolvió en 60 ml de acetato de
etilo y se lavó con 3 x 20 ml de solución saturada de NaHCO_{3} y
una vez con agua (20 ml). La capa orgánica se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y se evaporó, proporcionando 14,12 g del producto
(^{\sim} 95,7%). Los espectros de RMN e IR confirmaron que la
estructura era un compuesto de
N-formil-paroxetina de fórmula (1)
con una pureza (análisis por HPLC) de 98%.
Habiendo descrito la invención, resultará
evidente a un experto ordinario en la técnica que la misma puede
modificarse de múltiples maneras, sin apartarse del alcance de la
invención, y todas las modificaciones de este tipo están incluidas
dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones.
Claims (35)
1. Un compuesto de
N-formil-paroxetina de fórmula
(1)
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en donde dicha
N-formil-paroxetina es el
enantiómero trans-3S,4R.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 ó 2, en donde dicho compuesto está en forma sólida.
4. Una composición que comprende
N-formil-paroxetina de acuerdo con
las reivindicaciones 1-3 y 0 a 99,97% de un
compuesto de paroxetina, basado en el peso combinado de dicha
N-formil-paroxetina y dicho
compuesto de paroxetina.
5. La composición de acuerdo con la
reivindicación 4, que comprende 0,1% a 99,95% de dicho compuesto de
paroxetina.
6. La composición de acuerdo con la
reivindicación 5, que comprende 1% a 99,89% de dicho compuesto de
paroxetina.
7. La composición de acuerdo con la
reivindicación 6, que comprende 1% a 99,8% de dicho compuesto de
paroxetina.
8. La composición de acuerdo con la
reivindicación 7, que comprende 10% a 99,7% de dicho compuesto de
paroxetina.
9. La composición de acuerdo con las
reivindicaciones 4-7, en donde dicha composición
comprende hasta 5% de compuesto de paroxetina.
10. La composición de acuerdo con las
reivindicaciones 4-7, que comprende una relación en
peso de 10:90, 20:80, 30:70, 50:50, 70:30, 80:20, 90:10, 95:5 ó 99:1
de dicho compuesto de paroxetina a
N-formil-paroxetina.
11. La composición de acuerdo con las
reivindicaciones 4-10, en donde dicha composición
está en forma sólida.
12. La composición de acuerdo con las
reivindicaciones 4-11, en donde dicho compuesto de
paroxetina se selecciona del grupo que comprende paroxetina,
hidrocloruro de paroxetina, maleato de paroxetina, acetato de
paroxetina y mesilato de paroxetina.
13. La composición de acuerdo con las
reivindicaciones 4-12, que comprende, además, un
excipiente farmacéuticamente aceptable.
14. La composición de acuerdo con la
reivindicación 13, en donde dicho al menos un excipiente comprende
un fosfato de calcio.
15. El compuesto de acuerdo con las
reivindicaciones 1-3 o la composición de acuerdo con
las reivindicaciones 4-14, para uso como un
medicamento.
16. El compuesto o la composición de acuerdo con
las reivindicaciones 4-15, para uso en el
tratamiento de la enfermedad o estado tratable por un inhibidor
selectivo de la reabsorción de serotonina.
17. Un procedimiento para producir
N-formil-paroxetina de fórmula
(1)
que comprende acoplar un compuesto
de fórmula (2) o un derivado reactivo del mismo con un compuesto de
fórmula
(3)
para formar dicho compuesto de
N-formil-paroxetina de fórmula
(1).
18. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 17, en el que el derivado reactivo del compuesto de
fórmula (2) es un éster del compuesto de la fórmula (2) con un
ácido alquil- o aril-sulfónico.
19. Un procedimiento para preparar un compuesto
de N-formil-paroxetina de fórmula
(1):
que comprende la formilación de
paroxetina con un agente de
formilación.
20. Un procedimiento para producir un compuesto
de paroxetina, que comprende tratar un compuesto de
N-formil-paroxetina de fórmula
(1):
\vskip1.000000\baselineskip
con un agente de
desformilación.
21. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 20, en el que dicho agente de desformilación es un
ácido orgánico o inorgánico.
22. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 21, en el que dicho ácido se selecciona del grupo que
consiste en ácido clorhídrico, ácido acético, ácido fórmico, ácido
metanosulfónico, ácido maleico y ácido tartárico.
23. El procedimiento de acuerdo con las
reivindicaciones 20-22, en el que dicho agente de
desformilación es un ácido farmacéuticamente aceptable y dicha etapa
de tratamiento forma, en calidad de dicho compuesto de paroxetina,
una correspondiente sal de paroxetina farmacéuticamente
aceptable.
24. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 23, en el que dicha etapa de tratamiento se produce
en un disolvente.
25. El procedimiento de acuerdo con las
reivindicaciones 21-24, en el que dicho ácido es
ácido metanosulfónico y dicha etapa de tratamiento forma
metanosulfonato de paroxetina.
26. El procedimiento de acuerdo con las
reivindicaciones 21-24, en el que dicho ácido es
ácido clorhídrico y dicha etapa de tratamiento forma hidrocloruro de
paroxetina disuelto y/o sólido y/o su hidrato.
27. Un compuesto con la fórmula (2):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
28. Un procedimiento para determinar la
estabilidad o pureza de una sustancia o composición de paroxetina,
que comprende analizar una sustancia o composición de paroxetina en
cuanto a la presencia de un compuesto de
N-formil-paroxetina de fórmula
(1):
29. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 28, en el que dicha sustancia o composición de
paroxetina es una composición farmacéutica de paroxetina.
30. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 28 ó 29, en el que dicha composición farmacéutica de
paroxetina ha sido almacenada durante al menos tres meses antes de
llevar a cabo dicha etapa de análisis.
31. El procedimiento de acuerdo con las
reivindicaciones 28-30, en el que dicho análisis
comprende el uso de cromatografía de capa delgada o cromatografía
liquida a alta presión.
32. Un procedimiento para analizar la calidad de
paroxetina, que comprende
formar un lote de producción de formas de
dosificación sólidas farmacéuticas de paroxetina, en donde cada
forma de dosificación comprende paroxetina o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma y al menos un excipiente
farmacéuticamente aceptable;
separar una muestra de dichas formas de
dosificación sólidas farmacéuticas de paroxetina de dicho lote de
producción;
analizar dicha muestra en cuanto a la presencia
y/o cantidad de
N-formil-paroxetina; y
vender o distribuir dicho lote de producción si
dicha muestra pasa dicho análisis con respecto a la presencia o
cantidad de N-formil-paroxetina.
33. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 32, en el que dicha muestra pasa dicha etapa de
análisis si la cantidad de
N-formil-paroxetina no excede un
límite superior predeterminado.
34. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 32 ó 33, en el que dicho límite superior
predeterminado es el límite de detección de dicha etapa de
análisis.
35. El procedimiento de acuerdo con las
reivindicaciones 32-34, en el que dicha paroxetina o
sal farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo que
consiste en paroxetina, hidrocloruro de paroxetina, maleato de
paroxetina, acetato de paroxetina y metanosulfonato de
paroxetina.
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