DK200400170U3 - N-formyl-paroxetinderivater - Google Patents

Description

DK 2004 00170 U3 paroxetinsubstans eller -sammensætning, der omfatter bestemmelse af en paroxetinsubstans eller -sammensætning for tilstedeværelsen af en N-formyl-paroxetinforbindelse ifølge formel (1) og til en fremgangsmåde til bestemmelse af paroxetinkvaliteten, der omfatter at danne en produktionslot af paroxetin farmaceutiske faste doseringsformer, hvori hver doseringsform omfatter paroxetin eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf og mindst et farmaceutisk acceptabelt hjælpestof; at fjerne en prøve af nævnte paroxetin farmaceutiske faste doseringsformer fra nævnte produktionslot; at bestemme nævnte prøve for tilstedeværelsen og/eller mængden af N-formyl-paroxetin; og at sælge eller frigive nævnte produktionslot, hvis nævnte prøve kommer igennem nævnte assay hvad angår stedeværelsen eller mængden af N-formyl-paroxetin.

DK 2004 00170 U3

Baggrund for frembringelsen

Den foreliggende frembringelse angår N-formyLparoxetinforbind eiser, sammensætninger indeholdende samme og anvendelsesmuligheder deraf som et mellemprodukt, som en referencemarkør eller standard og/eller som en farmaceutisk aktiv ingrediens.

U.S. patent nr. 4007196 beskriver 4-phenylpiperidinderivater indeholdende en forbindelse, der nu er kendt som paroxetin. Paroxetin er en selektiv serotonin genoptagelseshæmmer anvendt til behandling af bl.a, depression, tvangsforstyrrelser og panikangst og har følgende formel:

F

H

U.S. patent nr. 4 723 721 og EP 223403 beskriver krystallinsk paroxetin-hydrochlorid-hemihydrat, Denne særlige form for paroxetin er den aktive ingrediens i en kommerciel farmaceutisk tablet solgt/fremstillet af SmithKline Beecham under væremærkerne PAXIL® og SEROXAT™.

Farmaceutiske produkter reguleres i de fleste lande af en offentlig myndighed. F.eks. kræver the U.S. Food & Drug Administration (FDA) generelt, at en ansøger kan påvise, at det farmaceutiske produkt er sikkert og virkningsfuldt under godkendelsesfasen, og at produktets sikkerhed kontrolleres efter godkendelsen af lægemidlet. Lignende krav eksisterer i mange europæiske lande og andetsteds i verden. For at imødekomme sikkerhedsbestemmelser, kræver myndighederne generelt en specifikation af fremstillingsmetoden, der angiver maksimal mængde af hver identificeret urenhed samt den maksimale mængde af alle resterende uidentificerede urenheder. Når produktet først er godkendt, testes hver batch eller parti af det farmaceutiske produkt for at sikre, at specifikationen overholdes. Yderligere udføres stabiliseringstests på det farmaceutiske produkt for at påvise, at sammensætningen ikke ændrer sig væsentligt eller materielt over tiden, dvs. dets angivne holdbarhed. Ifølge almen praksis skal der gives garanti for, at der 2 DK 2004 00170 U3 tilbageholdes en prøve fra hver batch frigivet til offentligheden, således at produktets stabilitet kan kontrolleres over tiden, og at der kan tage passende forholdsregler ved en hvilken som helst udækket defekt.

Følgelig testes lægemidler for renhed både under fremstilling og efterfølgende i løbet af holdbarhedstiden. Produktet testes typisk ved at sammenligne visse analytiske resultater med resultater opnået fra et standard referenceresultat. For detektion af urenhed betyder dette normalt, at det farmaceutiske produkt bestemmes, og resultatet sammenlignes med det opnåede resultat for en særlig ren form af den formodede urenhed i det samme assay. Kilder til potentielle urenheder i et farmaceutisk aktivt stof eller formulering omfatter: • rester af syntetiske forstadier • biprodukt frembragt fra syntesen og forarbejdningen af den aktive substans • rester af opløsningsmidler • nedbrydningsprodukter der fremkommer ved lagring inklusive produkter, der er et resultat af interaktioner med hjælpestoffer i formuleringer.

• isomerer af det aktive stof • spor af urenheder f.eks. fra udstyr og fra omgivelserne.

Hvad angår syntese, beskrives paroxetin for det meste som værende fremstillet enten af et carbamatderivat med formlen (B), hvori R bl.a. kan være en phenylgruppe, eller et methylenphenylderivat med formlen (C). Specielt i det sidste trin udføres, ved brug af betingelser hvor der ofte anvendes høje temperaturer eller dyre katalysatorer, en hydrolyse af carbamatderivatet eller hydrogenolyse af methylenphenylderivatet til at fremstille paroxetin.

3 DK 2004 00170 U3 Således vil disse urenheder kunne formodes at være mulige urenheder i paroxetin-produktet fremstillet ifølge disse fremgangsmåder.

5 Adskillige urenheder for paroxetin-hydrochlorid blev netop identificeret i det offentliggjorte udkast Monograph, i Pharmeuropa, bind 10, nr. 2, juni 1998, inklusive desfluorparoxetin, p-methoxyparoxetin, methylen tværbundet paroxetin-dimer og N-methyl-4-(p-fluorphenyl)-tetrahydropyridin. Denne liste er ikke udtømmende, idet andre urenheder, både deri identificerede og uidentificerede kan forefindes i tabletten. Uden 10 identifikation af den potentielle urenhed og en syntetisk vej til at lave en referencestandard derfor er det svært eller umuligt effektivt at bestemme en særlig urenhed eller på anden vis at kontrollere dens niveau i det farmaceutiske produkt. Derfor eksisterer behovet for en specifikationsgrænse for mængden af uidentificerede urenheder.

15

Kort beskrivelse af frembringelsen

Den foreliggende frembringelse angår opdagelsen/identifikationen af en ny forbindelse, nemlig N-formyl-paroxetinforbindelser og til forskellige anvendelser deraf herunder brug af forbindelsen i en ny syntetisk vej til opnåelse af paroxetin og salte 20 deraf.

Som følge heraf angår et første aspekt af den foreliggende frembringelse en forbindelse eller en sammensætning omfattende N-formyl-paroxetin med formlen (1)

F

og 0 til 99,97% af en eventuel paroxetinforbindelse baseret på den kombinerede vægt af N-formyl-paroxetin og paroxetinforbindelsen. N-formyl-paroxetinforbindelsen kan være en isoleret, særlig ren enkeltsubstans eller del af en multikomponent sammensætning. Den eneste begrænsning er, at når en sammensætning indeholder 30 en paroxetinforbindelse, så er mængden af paroxetin ikke større end 99,97% baseret 4 4DK 2004 00170 U3 på den kombinerede vægt af både paroxetinet og N-formyl-paroxetinet, dvs. mindst 0.03% N-formyl-paroxetinforbindelse. Med det forbehold alene, er mængden af N-formyl-paroxetin ikke begrænset. En specifik kompositionsform angår en farmaceutisk sammensætning omfattende en effektiv mængde af N-formyl-paroxetinforbindelsen med formlen (1) og en paroxetinforbindelse efter frit valg til behandling af en sygdom eller tilstand, der kan behandles med en selektiv serotonin genoptagelseshæmmer sammen med mindst et farmaceutisk acceptabelt hjælpestof.

Et andet aspekt af den foreliggende frembringelse angår en fremgangsmåde, der omfatter behandling af en N-formyl-paroxetinforbindelse med formlen (1) med et deformyleringsreagens. Deformyleringsreagenset kan være surt eller basisk og er fortrinsvis en farmaceutisk acceptabel syre. I foretrukne udførelsesformer frembringer behandlingen med deformyleringsreagenset direkte et paroxetinsalt, såsom et farmaceutisk acceptabelt salt. I andre udførelsesformer, fuldender dette trin en paroxetinsyntese eller et salt deraf. I disse udførelsesformer anvender syntesen fortrinsvis et nyt mellemprodukt med formlen (2), således som udførligt beskrevet herefter.

(2)

Et tredje aspekt af den foreliggende frembringelse angår en fremgangsmåde til bestemmelse af stabiliteten eller renheden af en paroxetinsubstans eller -sammensætning, der omfatter bestemmelse af en paroxetinsubstans eller sammensætning for tilstedeværelsen af en N-formyl-paroxetin ifølge formel (1). Fremgangsmåden kan anvende TLC eller HPLC og kan anvendes til bestemmelse af 5 DK 2004 00170 U3 initiel renhed i forbindelse med produktfrigivelse eller i forbindelse med stabilitetsforsøg.

I alle aspekter af den foreliggende opfindelse er N-formyl-paroxetinforbindelsen fortrinsvis trans 3S, 4R enantiomeren.

Detaljeret beskrivelse af frembringelsen

Den foreliggende frembringelse er baseret på opdagelsen og identifikationen af en urenhed, der kan forbindes med paroxetin, især paroxetin farmaceutiske sammensætninger samt til opdagelsen af forskellige anvendelsesmuligheder deraf herunder som et mellemprodukt i syntesen af en paroxetinforbindelse. Især blev en N-formyl-paroxetinforbindelse ifølge formel (1)

F

isoleret og identificeret som en urenhed i en paroxetin-mesylat farmaceutisk sammensætning. Den samme urenhed er også blevet fundet af opfinderne af den foreliggende frembringelse i kommercielt tilgængelige paroxetin-hydrochloridtabletter fra forskellige europæiske lande, om end i små mængder, der aldrig overstiger 0,02%. Dette er overraskende, idet N-formyl-paroxetin ikke er et kendt mellemprodukt i paroxetinsyntesen, og det er heller ikke på anden vis en foreslået eller kendt potentiel urenhed forbundet med paroxetin. Yderligere medfører lagring af paroxetinsammensætningen i nogle tilfælde under accelererede betingelser en stigning i mængden af N-formyl-paroxetinforbindelsen.

Uden ønske om at blive bundet af teorien, dannes N-formyl-paroxetinforbindelsen ifølge formel (1) ved en interaktion af paroxetin med hjælpestoffer, i særdeleshed med calciumphosphat. I et forsøgseksperiment blandedes 5 g paroxetin fri base med 6,2 g CaHP04og henstod ved ca. 80°C i flere dage. Blandingen omrøredes derefter med 50 ml ethylacetat og filtreredes. Filtratet inddampedes og restmængden opløstes i 40 ml dichlormetan og filtreredes. Det resulterende produkt fremviste tilstedeværelse af en 6 6DK 2004 00170 U3 "ukendt" forbindelse, som havde den samme retentionstid på HPLC chromatogram som den foreliggende N-formyl-paroxetinforbindelse ifølge formel (1).

N-formyl-paroxetin kan udførligt benævnes som 3-[(1,3-benzodioxol-5-yloxy)methyl]-4-(4-fluorophenyl)-1-piperidincarbaldehyd. På grund af to asymmetriske kulstoffer i molekylet, kan der forefindes fire enkelte optiske isomerer og tre racemiske former inden for ovennævnte formel (1). Fortrinsvis er forbindelsen ifølge formel (1) i al væsentlighed en enkelt optisk isomer eller er i al væsentlighed beriget af en enkelt optisk isomer, mere foretrukket er den enkelte optiske isomer (enantiomer) trans-3R,4S konfigurationen som vist i følgende formel (1a):

Afhængig af betingelserne for dens frembringelse, isolation og/eller oprensning kan forbindelsen ifølge formel (1) omfatte forskellige mængder bundet vand eller opløsningsmiddel.

Således kan N-formyl-paroxetin ifølge formel (1) forefindes som et hydrat eller et solvat i en hvilken som helst af forbindelserne eller sammensætningerne ifølge den foreliggende frembringelse. N-formyl-paroxetin er fortrinsvis et anhydrat, og som nævnt ovenfor, i trans-3R, 4S konfigurationen.

En forbindelse eller sammensætning indeholdende N-formyl-paroxetin ifølge den foreliggende frembringelse er ikke særlig begrænset og omfatter bl.a. den i det væsentlige rene og isolerede forbindelse med formlen (1), en blanding bestående af N-formyl-paroxetin og en paroxetinforbindelse samt en sammensætning indeholdende N-formyl-paroxetin i mindre mængder. Den eneste begrænsning er, at hvis en paroxetinforbindelse er til stede i forbindelsen eller sammensætningen, f.eks. som en 7 DK 2004 00170 U3 urenhed, som et co-aktivt stof etc., så er dens relative mængde begrænset til ikke at være større end 99,97% baseret på den kombinerede vægt af N-formyl-paroxetin og paroxetinforbindelsen. Som anvendt heri betyder termen "paroxetinforbindelse” paroxetin som en fri base samt som ethvert salt deraf inklusive men ikke begrænset til farmaceutisk acceptable salte deraf. Forbindelsen eller sammensætningen kan være i enhver form herunder en fast form såsom et krystallinsk eller amorft materiale, en pulverblanding, eller en blanding, eller i en væske såsom en olie eller i en opløst tilstand.

I visse udførelsesformer er der ingen eller meget lidt paroxetinforbindelse til stede, såsom fra 0 til 5%. Dette inkluderer paroxetinforbindelsen, der i alt væsentligt ikke er til stede i forbindelsen eller sammensætninger, dvs. under detektionsgrænser på HPLC eller lignende apparatur, der kan spore mængder såsom 0 til 0,01%. Disse udførelsesformer inkluderer sammensætninger, der desuden indeholder andre, ikke-paroxetinforbindelser, især farmaceutisk acceptable hjælpestoffer som i en farmaceutisk sammensætning beskrevet i det efterfølgende.

Alternativt kan forbindelsen eller sammensætningen indeholdende N-formyl-paroxetin også være i det væsentlige fri for alle andre forbindelser. I denne udførelsesform er N-formyl-paroxetinforbindelsen i det væsentlige ren og isoleret. En sådan ren og isoleret form indeholder typisk ikke mere end 10% samlede urenheder, dvs. andre substanser end N-formyl-paroxetinforbindelsen ifølge formel (1), mere foretrukket ikke mere end 5% samlede urenheder, mere foretrukket ikke mere end 1% samlede urenheder. Forbindelsen (1) er i sin isolerede tilstand typisk en olie, men en hvilken som helst flydende, halvfast modifikation af forbindelsen eller fast form er også at betragte som omfattet af den foreliggende frembringelse.

I nogle foretrukne udførelsesformer er N-formyl-paroxetinforbindelsen ifølge formel (1) kombineret i en sammensætning med en paroxetinforbindelse, hvor mængden af paroxetinforbindelse er inden for størrelsesordenen fra 0,1 til 99,95%, fortrinsvis 1,0 til 99,89%, mere foretrukket 1,0 til 99,98% og mere foretrukket 10 til 99,7%. Paroxetinforbindelsen er fortrinsvis udvalgt fra gruppen bestående af paroxetin, paroxetin-hydrochlorid, paroxetin-maleat, paroxetin-acetat og paroxetin-mesylat, skønt ethvert andet paroxetinsalt kan anvendes som nævnt ovenfor. Yderligere kan sammensætningen indeholde ekstra komponenter, såsom et farmaceutisk acceptabelt hjælpestof. Egnede hjælpestoffer er kendt inden for teknikken og omfatter bindemidler, 8 8DK 2004 00170 U3 fyldstoffer, bærere, smøremidler, slipmidler, farvestoffer, aromastoffer, opløsningsmidler, desintegranter og konserveringsmidler. Et calciumphosphat er en foretrukken klasse af hjælpestoffer og omfatter alle calcium og phosphat-indeholdende materialer inklusive calciumphosphat, calciumhydrogenphosphat-anhydrat, calciumhydrogenphosphat-dihydrat etc., som er kendt inden for teknikken.

Foretrukne former for hver af ovenfor beskrevne sammensætninger omfatter farmaceutiske sammensætninger til behandling af en lidelse eller en tilstand, der kan behandles med en selektiv serotonin genoptagelseshæmmer, omfattende en effektiv mængde af en paroxetinforbindelse og mindst et farmaceutisk acceptabelt hjælpestof, hvor paroxetinforbindelsen består af en N-formyl-paroxetinforbindelse ifølge formel (1) og en paroxetinforbindelse efter frit valg. Det formodes, at N-formyl-paroxetin omdannes til paroxetin eller paroxetin-hydrochlorid salt in vivo på grund af mavens sure natur. Således kan N-formyl-paroxetin enten alene (0% paroxetinforbindelse) eller i kombination med en paroxetinforbindelse (op til 99,97% paroxetinforbindelse) anvendes som det aktive stof. Andelen af N-formyl-paroxetinforbindelse i forhold til paroxetinforbindelse kan være i overensstemmelse med enhver af de ovenfor beskrevne størrelser, dvs. 0 til 5% paroxetinforbindelse, 0,1 til 99,95% paroxetinforbindelse etc., og er mere typisk i vægtforholdet 0:100, 10:90, 20:80, 30:70, 50:50, 70:30, 80:20, 90:10, 95:5 eller 99:l af paroxetinforbindelse i forhold til N-formyl-paroxetinforbindelse ifølge formel (1). Igen udvælges paroxetinforbindelsen fortrinsvis fra gruppen bestående af paroxetin, paroxetin-hydrochlorid, paroxetin-maleat, paroxetin-acetat og paroxetin-mesylat, skønt andre farmaceutisk acceptable salte også kan anvendes. Lidelser eller tilstande, der kan behandles ved hjælp af serotonin genoptagelseshæmmere, omfatter enhver lidelse eller tilstand, der ville kunne drage fordel af hæmning af serotonin genoptagelse, men er ikke begrænset til depressioner, angst, tvangsforstyrrelser, fedme, alkoholisme og sociale fobier. Hjælpestoffer omfatter ethvert inert eller ikke-aktivt materiale anvendt til fremstilling af en farmaceutisk doseringsform som beskrevet ovenfor. For eksempel kan tabletter omfatte, men er ikke begrænset hertil, et calciumphosphat, en cellulose, en stivelse og/eller lactose. Kapsler såsom gelatinekapsler kan indeholde eller bære det aktive stof alene eller i en blanding med andre hjælpestoffer. Flydende doseringsformer er også omfattet, såsom orale væsker i form af opløsninger eller suspensioner.

Den farmaceutiske sammensætning forefindes sædvanligvis i en enhedsdosis. En enhedsdosis kan typisk gives en eller to gange dagligt, mere typisk en gang om 9 9DK 2004 00170 U3 dagen. En virksom mængde af paroxetin aktivt stof i en enhedsdosis ligger generelt inden for størrelsesordenen 1 til 100 mg, typisk 1 til 50 mg, mere typisk 1 til 20 mg, inklusive 5, 10, 20, 30 og 40 mg doser.

Alle de farmaceutiske sammensætninger kan fremstilles ved hjælp af kendte metoder og teknikker. Tabletterne kan f.eks. fremstilles ved tørgranulering/direkte komprimering eller ved hjælp af en klassisk vådgranuleringsmetode. Tabletter fremstilles typisk ved blanding, påfyldning og komprimering til tabletter. Blandingstrinet kan omfatte vådgranulering eller tørgranulering. På lignende måde kan kapsler fremstilles ved at blande ingredienserne og påfylde kapslen.

N-formyl-paroxetinforbindelsen ifølge formel (1) kan ifølge den foreliggende frembringelse kan fremstilles ved forskellige fremgangsmåder. Den kan f.eks. fremstilles ved kobling af forbindelsen ifølge formel (2) med en forbindelse med formlen (3).

"Kobling" kan opnås på flere forskellige måder, såsom ved anvendelse af dicyclohexyl-carbodiimid (DCC) som et koblingsreagens eller ved brug af betingelser underlagt såkaldt Mitsunobu reaktion (se WO 01-04093 for yderligere informationer). Efter frit valg kan koblingen involvere først at omdanne forbindelse (2) til et reaktivt derivat deraf især esteren af alkyl- eller arylsulfonsyre og derefter at reagere den med forbindelsen ifølge formel (3) til dannelse af N-formyl-paroxetinforbindelse ifølge formel (1)· 10 DK 2004 00170 U3

Udgangsforbindelsen ifølge formel (3) er kendt som sesamol og er kommercielt tilgængelig. Udgangsforbindelsen ifølge formel (2) er ny per se men kan fremstilles ved formylering af en forbindelse med formlen (4) 5

(4) 10 der igen kan fremstilles ved forskellige fremgangsmåder beskrevet i EP 802185, EP 812829, WO 98-53824, EP 1074550 eller WO 00-26187.

De syntetiske veje eksemplicificeres i følgende skema: 15 DK 2004 00170 U3

hvor en tosylatester anvendes til at illustrere den valgfri vej først til dannelse af et aktivt esterderivat inden reaktion med en sesamolforbindelse. Det skal forstås således, at den valgfri vej ikke er begrænset.

5 Nyttige formyleringsreagenser til dannelse af forbindelsen (4) til forbindelse (2) omfatter myresyre eller en myresyre/syreholdig anhydrid blanding, men er ikke begrænset hertil. Reaktionen kan gennemføres i et opløsningsmiddel, men typisk anvendes formyleringsreagenset også som opløsningsmiddel. Reaktionstemperaturen er typisk fra den omgivende temperatur til kogepunktet for opløsningsmidlet eller 10 reaktanterne, efter frit valg under superatmosfærisk eller reduceret tryk.

Den ønskede N-formyl-paroxetin enantiomer, især trans-3R, 4S enantiomeren kan frembringes ved at starte med 3R, 4S forbindelsen ifølge formel 4.

15 Alternativt kan den isomeriske blanding renses ved hjælp af kendte metoder og teknikker herunder brug af stereo-specifikke salte og fraktioneret krystallisation.

Alternativt kan forbindelsen (1) fremstilles ved formylering af paroxetin med et formyleringsreagens. Reaktionen involverer typisk behandling af paroxetin fri base 20 med myresyre/syreholdig anhydrid blanding, valgfrit under øget temperatur, hvorved blandingen også tjener som et opløsningsmiddel for reaktionen. Forløbet af reaktionen kan med fordel kontrolleres ved en egnet chromatografisk metode, f.eks. ved HPLC. Efter fjernelse af overskydende formyleringsreagens kan forbindelsen (1) isoleres fra 12 DK 2004 00170 U3 reaktionsblandingen ved konventionelle metoder, eller den kan endog anvendes i rå tilstand, idet en omdannelsesgrad højere end 95% let kan opnås.

Denne produktionsmetode for forbindelse (1) er især fordelagtig, når forbindelsen ifølge formel (1) skal fremstilles og anvendes industrielt i mindre målestok, f.eks. til brug som en referencemarkør, hvor der kun kræves milligram mængder. Fordelen er baseret på, at paroxetin er let tilgængelig, og omdannelsesprocessen omfatter kun et reaktionstrin.

N-formyl-paroxetinforbindelsen ifølge formel (1) kan, uden hensyn til hvordan den blev fremstillet, anvendes til dannelse af en paroxetinforbindelse. N-formyl-paroxetinforbindelsen ifølge formel (1) behandles især med et deformyleringsreagens.

I generelle termer resulterer denne behandling i en slags solvolyse, sædvanligvis en hydrolysereaktion, hvorved formylgruppen fjernes. "Behandlingstrinet" kan udføres i en fast tilstandsform, i en suspension, i en tofaset tilstand eller i en væske eller opløsningsmiddel. De egnede behandlingsbetingelser omfatter fortrinsvis opløsning eller suspension af forbindelsen (1) i et egnet protisk opløsningsmiddel, f.eks. i vand, en lavere alkohol og blandinger deraf, og tilsætning af tilstrækkelig mængde af et deformyleringsreagens, sædvanligvis mindst en molær ækvivalent og især et lille molært overskud. En egnet lavere alkohol er methanol eller ethanol. Deformyleringsreagenset opløses også med fordel i et egnet opløsningsmiddel. Reaktionens temperatur er fortrinsvis fra 0°C til opløsningsmidlets kogepunkt, mere foretrukket ca. 50°C. Deformyleringsreagenset kan tilsættes straks, i portioner, eller fortløbende, Det protiske opløsningsmiddel kan også anvendes i en blanding med et aprotisk opløsningsmiddel.

Deformyleringsreagenset er ikke særligt begrænset og omfatter sure og basiske reagenser. Syreholdige deformyleringsreagenser omfatter organiske og uorganiske syrer. Det syreholdige formyleringsreagens er typisk en farmaceutisk acceptabel syre, såsom saltsyre, eddikesyre, myresyre, methansulfonsyre, maleinsyre og vinsyre. Basiske reagenser er typisk stærke baser såsom natriumhydroxid.

Produktet opnået ved behandling af en N-formyl-paroxetinforbindelse ifølge formel (1) med et deformyleringsreagens afhænger til dels af reagensets natur og af reaktionen, dvs. hydrolyse eller solvolyse. Generelt tilvejebringer et basisk deformyleringsreagens paroxetin fri base, der kan isoleres ved konventionelle metoder fra 13 DK 2004 00170 U3 reaktionsblandingen, i faststof, olie eller opløst tilstand. I nogle udførelsesformer omdannes den frie base af paroxetin fortrinsvis til et syreadditionssalt deraf, med eller uden tidligere isolation af den frie base. Syrerne er fortrinsvis farmaceutiske acceptable syrer som beskrevet ovenfor. Foretrukne syrer omfatter saltsyre, eddikesyre, sulfonsyrer (methansulfonsyre etc.) og maleinsyre, skønt andre syrer, der danner farmaceutisk acceptable syreadditionssalte, kan anvendes. Fremgangsmåderne til omdannelse af paroxetin til salte er kendt inden for teknikken.

Et syreholdigt deformyleringsreagens omdanner generelt N-formyl-paroxetin til et tilsvarende paroxetin syresalt. Paroxetinsaltet kan være i opløst form eller i udfældet form som et faststof, eller begge former, som et resultat af behandlingstrinet afhængig af, om der anvendes et opløsningsmiddel, opløsningsmidlernes beskaffenhed og de relative opløseligheder af paroxetinsaltet, koncentrationerne af reagenser etc. Således er et behandlingstrin, der anvender syreholdige deformyleringsreagenser til gennemførelse af en hydrolysereaktion, specielt fordelagtigt, i det tilfælde hvor den ønskede paroxetinforbindelse er et paroxetinsalt, da det kan dannes i et trin fra N-formyl-paroxetinforbindelsen ifølge formel (1), uden at det er nødvendigt at isolere eller på anden måde behandle med et mellemprodukt af paroxetin fri base.

To særligt foretrukne udførelsesformer involverer brug af methansulfonsyre og saltsyre som deformyleringsreagenset. Hydrolysen af forbindelsen (1) i nærvær af methansulfonsyre kræver generelt mildere reaktionsbetingelser end brug af et basisk deformyleringsreagens såsom natriumhydroxid. Yderligere er resultatet af behandlingstrinet dannelsen af paroxetinmethansulfonat i en opløst form (dvs. protoneret paroxetin fri base dissocieret fra additionssyre-anionen), flydende form/olieform eller i en fast/udfældet form. Paroxetinmethansulfonatet er fortrinsvis i krystalform enten som et spontant resultat af behandlingstrinet og associerede betingelser eller ved brug af krystallisationsteknikker herunder opløsning af det isolerede produkt i et anderledes opløsningsmiddel, brugen af et podekrystal, ændring af temperaturen og/eller ændring af opløsningsmidlets volumen.

Behandling med et saltsyredeformyleringsreagens resulterer i dannelsen af paroxetin-hydrochlorid. Dette omfatter de forskellige faste former af paroxetin-hydrochlorid såsom krystallinsk paroxetin-hydrochlorid-hemihydrat, krystallinsk paroxetin-hydrochlorid-anhydrater, amorf paroxetin-hydrochlorid etc. De opløste former er også omfattet. I en foretrukket udførelsesform sker behandlingstrinet in vivo. Specifikt kan 14 DK 2004 00170 U3 en N-formyl-paroxetinforbindelsen ifølge formel (1) agere som et pro-drug af paroxetin, dvs. det kan metaboliseres på en sådan måde, at paroxetinet dannes i menneskekroppen eller i dyrekroppen ved en biokemisk omdannelse omfattende i det væsentlige hydrolysen af formylgruppen af forbindelse (1). Behandlingstrinet omfatter således kontakt til indtaget N-formyl-paroxetin ifølge formel (1), eventuelt som en del af en farmaceutisk sammensætning, med deformyleringsreagenset af saltsyre i maven. Resultatet af behandlingen er paroxetin-hydrochlorid som et opløst salt eller som et fast præcipitat i en hvilken som helst af formerne beskrevet ovenfor.

Forløbet af hydrolysereaktionen kan kontrolleres f.eks. ved at måle og evaluere mængden af restforbindelse (1) i reaktionsblandingen ved en hvilken som helst egnet proces, f.eks. ved HPLC eller TLC, med fordel ved anvendelse af principperne og teknikkerne beskrevet ovenfor til brug af forbindelse (1) som en referencemarkør. Reaktionen anbefales at blive stoppet, så snart mængden af forbindelse (1) i reaktionsblandingen falder under en valgt grænse, f.eks. under 1% af den oprindelige mængde.

N-formyl-paroxetinforbindelsen ifølge formel {1} er også nyttig til bestemmelse af stabiliteten eller renheden af en paroxetinsubstans eller -sammensætning som en referencestandard eller markør. Specifikt kan en paroxetinsubstans eller -sammensætning (nogle gange et "paroxetinmateriale”) bestemmes for tilstedeværelsen af, og efter frit valg mængden af, den nu identificerede urenhed af N-formyl-paroxetin ifølge formel (1).

Paroxetinmaterialet som skal bestemmes for tilstedeværelse af forbindelse (1) omfatter paroxetinsubstanser og -sammensætninger. Termen "paroxetinsubstans” er anvendt heri til at betegne et materiale, der primært kun indeholder paroxetin fri base og/eller salt(e) deraf, efter frit valg i en opløst eller en hydreret tilstand. Paroxetinet per se kan være af en hvilken som helst egnet fysisk form herunder krystallinske former eller amorfe former. Eksempler på substansen omfatter reaktionsblanding indeholdende paroxetin, rå paroxetin udvundet under syntese samt renset paroxetin. "Paroxetinsammensætninger” omfatter blandinger, blends, opløsninger, suspensioner etc., der indeholder paroxetinsubstans (som defineret ovenfor}. Eksempler på sammensætninger omfatter den blandede pulversammensætning anvendt i tabletteringsteknikker til dannelse af tabletter samt som mellemprodukter dertil og endelige doseringsformer. Sammensætningerne kan yderligere forarbejdes til 15 DK 2004 00170 U3 gennemførelse af assayet, dvs. knusning af en tablet for opnåelse af et pulver, og sådanne modifikationer er omfattet af sammensætningen.

En foretrukket udførelsesform til afprøvning er en paroxetin farmaceutisk sammensætning, især en fast doseringsform deraf. En farmaceutisk fast doseringsform omfatter tabletter, kapsler, poser etc., der indeholder paroxetin i en farmaceutisk virksom mængde og mindst et farmaceutisk acceptabelt hjælpestof såsom et bindemiddel, fyldstof, fortynder, smøremiddel, desintegrant etc. Sådanne sammensætninger fremstilles ved fremgangsmåder, der er velkendte inden for teknikken herunder vådgranulering, tørgranulering og direkte sammenpresning til tabletter og blanding og påfyldning til fremstilling af kapsler. I begge tilfælde dannes en blanding ved at blande paroxetin med mindst et farmaceutisk acceptabelt hjælpestof. Blandingen forarbejdes derefter yderligere herunder påfyldning i kapsler eller kompression til tabletter om ønsket. Det skal bemærkes, at blanding eller granulering omfatter både våd- og tørforarbejdningsmetoder. Eksempler på paroxetinsammensætninger omfatter en paroxetin-hydrochloridtablet, tabletkeme og tabletteringssammensætning. Da stabiliteten af en farmaceutisk sammensætning er vigtig, kan den farmaceutiske paroxetinsammensætning, som skal bestemmes, have været lagret i mindst 3 måneder inden gennemførelsen af assayet. Lagringen kan ske under forhøjet temperatur og/eller forhøjet fugtighed, såkaldt accelereret lagring, eller ved rumtemperatur og kan vare i tre måneder, seks måneder, ni måneder, tolv måneder, atten måneder eller fireogtyve måneder.

Den bestemmelsesteknik, der er nyttig ifølge den foreliggende frembringelse, er ikke særlig begrænset og omfatter enhver teknik, der kan opløse eller på anden måde detektere tilstedeværelsen af N-formyl-paroxetin. Generelt kan assays opdeles i teknikker baseret på fysisk separation af udvalgte forbindelse(r) fra prøven og ikke-separation eller observationsbaserede teknikker såsom IR og NMR, skønt andre teknikker også er mulige. Assayet er fortrinsvis baseret på en separation. Eksempler på denne type assay omfatter tynd lag s-chromatografi (TC) og højtryks-væske-chromatografi (HPLC).

Da den foreliggende frembringelse tillader fremstilling af N-formyl-paroxetinforbindelse ifølge formel (1) i en tilstrækkelig ren tilstand, kan denne forbindelse anvendes som en referencestandard (eller referencemarkør) i en ny proces (assay) til afprøvning af renheden og/eller stabilitet af en prøve af paroxetinsubstans eller 16 16DK 2004 00170 U3 paroxetinsammensaetning. Som en referencestandard bør forbindelsen {1) være i en egnet ren form, typisk mindst 80%, mere foretrukket mindst 90%. Højere renhedsniveauer kan opnås, men er ikke essentielle. Forbindelsen (1) fremstillet som beskrevet ovenfor kan renses yderligere om nødvendigt for at opnå det ønskede renhedsniveau. Oprensning kan foretages ved konventionelle metoder, f.eks. ved rekrystallisation fra et egnet opløsningsmiddel, ved præparativ chromatografi eller ved omrøring, under opvarmning efter frit valg af en suspension af forbindelsen i en egnet væske med efterfølgende fjernelse af den flydende fase.

Forbindelsen (1) bestemmes ud fra et sæt betingelser for at nå frem til en referencestandard i form af et analytisk resultat. Et "referencestandard analytisk resultat” kan være et kvantitativt eller kvalitativt resultat og kan være i en hvilken som helst form herunder numerisk, grafisk, billedmæssig etc.

I nogle tilfælde kan resultatet lagres elektronisk for senere sammenligninger. I praksis resulterer bestemmelsen af paroxetinsubstansen i et analytisk resultat for prøven. Dette "analytiske prøveresultat’' sammenlignes typisk på en vis måde med det referencestandard analytiske resultat for N-formyl-paroxetinforbindelsen ifølge formel (1). Sammenligningen kan foretages manuelt såsom ved visuel observation og/eller ved en automatiseret procedure. Det referencestandard analytiske resultat kan i det væsentlige opnås fortløbende med det analytiske prøveresultat såsom umiddelbart før, under eller umiddelbart efter bestemmelsen af paroxetinprøven, eller det kan opnås tidligere, selv måneder eller år tidligere. I nogle udførelsesformer lagres det referencestandard-analytiske resultat elektronisk og anvendes af en computer algoritme til bestemmelse af forbindelsen (1) og dens mængde. Sidstnævnte udførelsesform omfatter kalibrering af udstyret baseret på de referencestandard-analytiske resultater eller resultater udledt derfra og/eller tilvejebringelse af en såkaldt intern normalisering. Alle sådanne sammensætninger, hvad enten de er direkte, indirekte, manuelle eller automatiserede, er omfattet inden for betydningen af "at sammenligne”.

Frembringelsen tilvejebringer også brug af forbindelsen (1) som en referencemarkør til analyse af renheden eller stabiliteten til nedbrydning af en batch-prøve af paroxetin eller en batch-prøve af en farmaceutisk doseringsform omfattende paroxetin. Sådan analytisk afprøvning af substansen af medikamentet eller formen af medikamentet omfattende paroxetin tjener principielt til at bekræfte, at forbindelsen (1) ikke er tilstede 17 DK 2004 00170 U3 (dvs. under detektionsgrænsen af den analytiske fremgangsmåde) eller kun er tilstede i et niveau under den maksimalt tilladte grænse, der karakteriserer den farmaceutiske kvalitet af produkter indeholdende paroxetin, dvs. en kvalitet der gør det muligt at frigive eller sælge produkterne som lægemidler.

Det anvendte assay til bestemmelse af de referencestandard-analytiske resultater er generelt også det samme assay med det samme sæt betingelser anvendt til at teste paroxetinmaterialet, skønt sådant ikke nødvendigvis er påkrævet.

Frembringelsen beskrives yderligere med reference til de to foretrukne assayteknikker, nemlig TLC og HPLC. I TLC chromatograferes prøver af det afprøvede paroxetinmateriale og referencestandard af forbindelse (1) på en egnet chromatografisk plade ved hjælp af en egnet bærervæske (mobil fase) under fastlagte betingelser. Disse betingelser omfatter opløsningsmidlet, koncentrationen af prøverne i opløsningsmidlet og mængden af opløsning påført pladen. Valg af passende opløsningsmidler og koncentrationer er velkendt inden for teknikken. De analytiske resultater opnået under disse betingelser kan omfatte Rf værdien, nemlig forholdet mellem den tilbagelagte afstand for det pågældende materiale og opløsningsmidlet, og/eller størrelsen af pletten frembragt på chromatogrammet.

Referencestandarden påføres fortrinsvis på samme tidspunkt og på den samme chromatografiske plade som den testede prøve, idet det derved er muligt at foretage side-om-side sammenligninger. I andre udførelsesformer er referencestandarden allerede defineret og sammenlignes simpelthen med det udviklede p rø vech ro matog ra m.

Således omfatter en fremgangsmåde til afprøvning af renheden og/eller stabilitet over for nedbrydning af en prøve indeholdende paroxetin trinene: a) opløsning af en prøve indeholdende paroxetin i et opløsningsmiddel til fremstilling af en prøveopløsning b) opløsning af en prøve af forbindelse (1) i et opløsningsmiddel til fremstilling af en reference 20 opløsning c) udsættelse af prøveopløsningen og referenceopløsningen for tyndlags-chromatografi for at tilvejebringe et TLC chromatogram for hver og 18 18DK 2004 00170 U3 d) vurdering af intensiteten af enhver sekundær plet tilvejebragt fra prøveopløsningen, der i Rf værdi svarer til forbindelsen (1), over for intensiteten af pletten grundet forbindelsen (1) i chromatogrammet for referenceopløsningen. Det skal bemærkes, at referenceopløsningen kan være en "blandet” referenceopløsning, idet den kan indeholde både forbindelsen (1) og et andet referencemateriale af kendt renhed, dvs. yderligere indeholde en kendt mængde og renhed af paroxetin og/eller andre forbindelser bestemt til at blive afprøvet etc.

På lignende vis kan der også formuleres et assay ved brug af HPLC. De referencestandard-analytiske resultater kan omfatte solutionsfaktoren, responsfaktor, retentionstiden og/eller arealet under toppen for forbindelsen (1). F.eks. omfatter en fremgangsmåde til afprøvning af renheden og/eller stabiliteten over for nedbrydning af en prøve indeholdende paroxetin trinene: a) opløsning af en prøve indeholdende paroxetin i et opløsningsmiddel til fremstilling afen eller flere prøveopløsninger b) opløsning af en prøve af forbindelse (1) i et opløsningsmiddel til fremstilling af en referenceopløsning c) injektion af prøven og referenceopløsninger i en HPLC søjle og d) vurdering af arealerne under toppene for hver opløsning og udregning af indeholdet i hver prøveopløsning.

I denne udførelsesform kan det være nødvendigt eller ønskeligt at køre en reference-opløsning gennem HPLC søjlen inden trin c) for at bestemme opløsningsfaktoren mellem paroxetin og enhver anden forbindelse til stede i prøven. I det tilfælde omfatter fremgangsmåden følgende yderligere trin: b’) opløsning af paroxetin og en egnet extern standard/eksterne standarder til fremstilling af en referenceopløsning, og injektion af referenceopløsningen på HPLC søjlen for bestemmelse af opløsningsfaktor(er). Dette er nyttigt for at checke, om søjlen stadig virker inden for specifikationerne. Referenceopløsningen kan være opløsningen af forbindelse (1), men den er ikke begrænset dertil og kan være ethvert materiale, der viser, om søjlen stadig fungerer, som den er designet til.

19 19DK 2004 00170 U3

Som et alternativ til separat bestemmelse af en prøve på referencemarkøren kan en parameter kendt som "Responsfaktoren” (R) anvendes. Responsfaktoren er et forudbestemt forhold mellem et numerisk resultat (dvs. arealet under toppen ved HPLC) opnået ved afprøvning af en prøve af forbindelsen (1), ved en given analytisk teknik og det tilsvarende numeriske resultat opnået ved afprøvning af samme mængde rent paroxetin ved en ækvivalent koncentration. Den kendte responsfaktor for forbindelsen (1) kan anvendes til at udregne mængden af den bestemte markør i prøven. På denne måde kan den relative mængde af urenheden i forhold til urenheden i prøven bestemmes, hvilket er velkendt inden for teknikken.

I ovennævnte udførelsesformer skal behovet for opløsningsmidlet til at opløse paroxetinprøven forstås således, at der kun kræves opløsning af paroxetinsubstansen og de interessante urenheder. Andre komponenter såsom inerte fyldstoffer i en farmaceutisk sammensætning behøver ikke at være opløselige i opløsningsmidlets system og behøver ikke at blive "opløst” for at overholde ovennævnte "opløsnings”-trin, hvilket er konventionelt inden for teknikken til bestemmelse af en farmaceutisk doseringsform.

Farmaceutiske sammensætninger fremstilles typisk i batches eller lots til produktionsformål. Produktionslots er typisk på 100.000 til 1.000.000 eller flere tabletter eller kapsler. En produktionslot skal kontrolleres for at sikre, at niveauet af forbindelse (1) er inden for specifikationen, dvs. en kvalitetskontroltest. En prøve fra produktionslot'en (f.eks. 10 eller 100 kapsler eller tabletter) udtages og bestemmes for tilstedeværelsen af N-formyl-paroxetin ifølge formel (1) og fortrinsvis også for mængden af denne. Hvis en prøve kommer igennem assayet, så kan produktionslot’en sælges eller frigives til offentligheden herunder til brug i kliniske studier. En prøve "kommer igennem” assayet, når mængden af N-formyl-paroxetin ikke overstiger en forudbestemt øvre grænse. I nogle tilfælde er den forudbestemte øvre grænse detektionsgrænsen for assayet: hvis assayet kan spore noget N-formyl-paroxetin, så kommer prøven ikke igennem, og produktionslot’en sælges eller frigives ikke. Egnede øvre grænser omfatter 0,01%, 0,05%, 0,1%, 0,2% og 0,3% N-formyl-paroxetin baseret på vægten af paroxetinforbindelsen. Foretrukne paroxetin farmaceutiske sammensætninger indeholder paroxetin, paroxetin-hydrochlorid, paroxetin-maleat, paroxetin-acetat eller paroxetin-methansulfonat som den aktive ingrediens.

20 DK 2004 00170 U3

Den samme strategi kan anvendes til produktionslots af paroxetinsubstans. En prøve fra produktionslot'en (f.eks. 0,5 g af materialet) udtages og bestemmes for tilstedeværelsen af forbindelse (1) og fortrinsvis også for indholdet af samme. Paroxetinsubstansen skal typisk indeholde mindre end 0,2%, mere foretrukket mindre 5 end 0,1% af forbindelse (1) baseret på mængden af paroxetin (hvad angår en fri base). Generelt vil hele produktionslot'en, minus enhver prøve/prøver blive solgt eller på anden måde frigivet af producenten, med mindre der påvises et uacceptabelt niveau af forbindelse (1). I så fald vil produktionslot'en ikke blive solgt eller frigivet; dvs. hverken komme ud i handlen eller blive anvendt til produktion af farmaceutiske 10 produkter.

Følgende eksempler illustrerer frembringelsen, men det skal bemærkes, at den foreliggende frembringelse på ingen måde er begrænset til disse specifikke eksempler.

15

Eksempel 1:

Reaktionsskema: 20

4,3 g af forbindelsen ifølge formel (4) tilsattes til 25 ml methylformiat, en uklar suspension opnåedes, der omrørtes ved stuetemperatur i 1 time. Methylformiatet inddampedes under reduceret tryk. En lidt gul olie opnåedes. Udbytte: 4,4 g (100%) N-formyl-paroxol, en forbindelse ifølge formel (2) 21 DK 2004 00170 U3

Eksempel 2a: Reaktionsskema:

10 4,0 g n-formyl-paroxol opløstes i 40 ml toluen. 2,05 g triethylamin tilsattes. Den omrørte opløsning afkøledes til 5-12°C, og 3,86 g tosylchlorid tilsattes i portioner i løbet af 15 minutter. Den resulterende blanding fik lov til at varme op til stuetemperatur og omrørtes i 18 timer. 2,05 g triethylamin tilsattes, 3,86 g tosylchlorid tilsattes (ved stuetemperatur). Omrøring fortsattes i 24 timer. 40 ml af reaktionsblandingen 15 filtreredes, og filtratet inddampedes under reduceret tryk. Restproduktet oprensedes over Silica 60 ved brug af ethylacetat som mobil fase. Udbytte: 1,5 g tosyl-formyl-paroxol.

Eksempel 2b: 20 1,0 g Tosyl-formyl-paroxol opløstes i 5 ml tør THF. 100 mg NaH 60% dispersion i olie tilsattes til en opløsning af 350 mg sesamol i 5 ml tørt THF. Hydrogengas dannedes, og til denne opløsning tilsattes tosyl-formylopløsningen og omrørtes i 1 time ved stuetemperatur. 1,8% omdannelse observeredes (HPLC). Reaktionsblandingen 25 opvarmedes til 60°C i 1 nat. 50 mg NaH 60% dispersion, i olie tilsattes og omrørtes i 40 minutter. 100 mg NaH 60% dispersion, i olie og 350 mg sesamol tilsattes og omrørtes i 1 nat ved 60°C.

22 22DK 2004 00170 U3 50 mg NaH 60% dispersion, i olie og 175 mg sesamol tilsattes og omrørtes i 4 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen afkøledes til stuetemperatur, og 20 ml ethylacetat tilsattes. Den resulterende opløsning vaskedes med 2 x 10 ml 50% NaHC03 opløsning og 2 x 10 ml 1 N NaOH opløsning. Det organiske lag tørredes på Na2S04 og inddampedes til tørhed under reduceret tryk. Udbytte: 0,9 g N-formyl-paroxetinforbindelse ifølge formel (1) råprodukt.

Eksempel 3:

Reaktionsskema:

200 mg N-formyl-paroxetinforbindelse ifølge formel (1) opløstes i 2 ml ethanol. 100 mg methansulfonsyre tilsattes dertil. Den resulterende opløsning opvarmedes til kogepunktet under tilbagesvaling i 7 timer. Opløsningen fik lov til at afkøle til stuetemperatur. Et krystal af paroxetin-methansulfonat tilsattes for at inducere krystallisation. Den resulterende suspension omrørtes i 16 timer ved stuetemperatur. Faststoffet filtreredes fra og tørredes under vacuum ved 40°C i 1 time. Udbytte: 110 mg (46%) paroxetin-mathansulfonat med en renhed (HPLC) på 99,5%.

23 23DK 2004 00170 U3

Eksempel 4: 0,51 g paroxetin fri base tilsattes til 5 ml myresyre, og blandingen opvarmedes til 60°C. 3 ml eddikesyre-anhydrid tilsattes drypvis til opløsningen. Efter ca. 15 minutter ved 60°C afkøledes og inddampedes blandingen. Udbytte ca. 95% N-formyl-paroxetinforbindelse ifølge formel (1) som et olieprodukt.

Eksempel 5: 13,6 g (41,3 mmol) paroxetin fri base opløstes i 80 ml myresyre (exotherm reaktion). 40 ml eddikesyre-anhydrid tilsattes drypvis. Efter endt tilsætning opvarmedes blandingen på en 65°C oilebad i 0,5 time. Blandingen inddampedes resulterende i en olie, der opløstes i 60 ml ethylacetat og vaskedes med 3 x 20 ml mættet NaHCC>3 opløsning og en gang med vand (20 ml). Det organiske lag tørredes over Na2S04 og inddampedes resulterende i 14,12 g produkt (-95,7%). NMR og IR spectra bekræftede strukturen som værende en N-formyl-paroxetinforbindelse ifølge formel (1) med en renhed (HPLC analyse) på 98%.

Således som frembringelsen er beskrevet, vil det være åbenlyst for den almene fagmand, at samme frembringelse kan modificeres på mange måder uden at komme væk fra ånden eller omfanget af frembringelsen, og alle sådanne modifikationer ligger inden for omfanget af de følgende krav.

24 DK 2004 00170 1)3

Bruosmodelkrav 1. En N-formyl-paroxetinforbindelse med formten (I)

F

2. Forbindelsen ifølge krav 1, hvor omtalte N-formyl-paroxetin er trans-3S, 4R enantiomeren.

3. Forbindelsen ifølge krav 1 eller 2, hvor omtalte forbindelse er i en fast form.

4. En sammentætning omfattende N-formyl-paroxetin ifølge krav 1-3 og 0 til 99,97% af en paroxetinforbindelse baseret på den kombinerede vægt af omtalte N-formyl-paroxetin og omtalte paroxetinforbindelse.

5. Sammensætningen ifølge krav 4, der omfatter 0,1% til 99,95% af omtalte pa roxeti nforbindelse.

6. Sammensætningen ifølge krav 5, der omfatter 1% til 99,89% af omtalte paroxetinforbindelse.

7. Sammensætningen ifølge krav 6, der omfatter 1% til 99,8% af omtalte paroxetinforbindelse.

8. Sammensætningen ifølge krav 7, der omfatter 10% til 99,7% af omtalte paroxetinforbindelse.

9. Sammensætningen ifølge krav 4-7, hvor omtalte sammensætning omfatter op til 5% paroxetinforbindelse.

25 25DK 2004 00170 U3 10. Sammensætningen ifølge krav 4-7 omfattende omtalte paroxetinforbindelse i vægtforholdet 10:90, 20:80, 30:70, 50:50, 70:80, 80:20, 90:10, 95:5 eller 99:1 i forhold til N-formyl-paroxetin.

11. Sammensætningen ifølge krav 4-10, hvor omtalte sammensætning er i en fast form.

12. Sammensætningen ifølge krav 4-11, hvor omtalte paroxetinforbindelse er udvalgt fra gruppen bestående af paroxetin, paroxetin-hydrochlorid, paroxetin-maleat, paroxetin-acetat og paroxetin-mesylat.

13. Sammensætningen ifølge krav 4-12, der yderligere omfatter et farmaceutisk acceptabelt hjælpestof.

14. Sammensætningen ifølge krav 13, hvor omtalte mindst et hjælpestof omfatter et calciumphosphat.

15. Forbindelsen ifølge krav 1-3 eller sammensætningen ifølge krav 4-14 til brug som et lægemiddel.

16. Forbindelsen eller den farmaceutiske sammensætning ifølge krav 15 til brug ved behandling af en lidelse eller tilstand ved hjælp af en selektiv serotonin genoptagelseshæmmer.

26 · 17. En forbindelse med formlen (2):

(2) DK 2004 00170 U3