CN109507349A - 液相色谱法分离测定帕罗西汀中间体光学异构体的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属分析化学领域，本发明公开了一种用液相色谱法分离检测帕罗西汀中间体(3S,4R)‑4‑(4‑氟苯基)‑3‑[(3,4‑(亚甲二氧基)苯氧基)甲基]哌啶‑1‑甲酸苯酯及其光学异构体的方法，该方法采用以表面涂敷有直链淀粉‑三（3,5‑二甲基苯基氨基甲酸酯）硅胶为填料的色谱柱，以正己烷‑低级醇溶液为流动相，可以定量测定帕罗西汀中间体及其光学异构体的含量，从而有效控制合成帕罗西汀过程中反应物的纯度，减少副反应的发生和杂质的生成，提高产物收率。本发明方法专属性强，准确度高，操作简便。
Description
技术领域
本发明属于分析化学领域，具体涉及液相色谱法分离测定帕罗西汀中间体及其光学异构体的方法。
背景技术
帕罗西汀临床上用于治疗各种类型的抑郁症、强迫性神经症、伴有或不伴有广场恐怖的惊恐障碍、社交焦虑症。帕罗西汀化学名为(-)-(3S,4R)-4-(4-氟苯基)-3-[[(3,4-亚甲二氧基)苯氧基]甲基]哌啶，分子式为C19H20FNO3。帕罗西汀中间体化学名为(3S,4R)-4-(4-氟苯基)-3-[(3,4-(亚甲二氧基)苯氧基)甲基]哌啶-1-甲酸苯酯，分子式为C26H24FNO5结构式为：
在合成帕罗西汀的过程中，需要控制一些重要中间体的纯度，以减少副反应的发生和杂质的生成，从而提高产物收率和纯度。帕罗西汀中间体主要光学异构体为(3R,4S)-4-(4-氟苯基)-3-[(3,4-(亚甲二氧基)苯氧基)甲基]哌啶-1-甲酸苯酯，结构式为：
帕罗西汀中间体中的杂质去除不完全，将会影响药物纯度和质量。因此，实现帕罗西汀中间体及其光学异构体的分离测定，可以保证合成帕罗西汀过程中反应物的光学纯度，减少副反应的发生，提高产物收率和纯度，在帕罗西汀的生产及其质量控制方面具有重要的现实意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种分析帕罗西汀中间体(3S,4R)-4-(4-氟苯基)-3-[(3,4-(亚甲二氧基)苯氧基)甲基]哌啶-1-甲酸苯酯的光学纯度以及分离其光学异构体的方法，从而实现帕罗西汀中间体与其光学异构体的分离和测定，以保证帕罗西汀中间体的光学纯度，减少副反应的发生，提高产物收率和纯度。
本发明所述的一种测定帕罗西汀中间体及其光学异构体的方法，是采用以表面涂敷有直链淀粉-三（3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯）硅胶为填料的手性色谱柱，以正己烷-低级醇溶液为流动相；
本发明采用的手性色谱柱为CHIRALPAK AD或CHIRALPAK AD-H。
本发明采用的低级醇选自以下化合物中的一种或几种：甲醇、无水乙醇、丙醇、异丙醇。
本发明的方法正己烷与低级醇体系的体积比为60:40~95:5，优选体积比为70:30～90:10。
本发明所述的分离分析方法，可按照以下方法实现：
（1）取帕罗西汀中间体及其光学异构体样品适量，分别用无水乙醇溶解样品，配制成每1ml含帕罗西汀中间体及其光学异构体0.5mg的样品溶液；
（2）设置流动相流速为1.0mL/min，检测波长为296nm；
（3）取（1）的样品溶液20μL注入液相色谱仪，完成帕罗西汀中间体及其光学异构体的分离与分析。其中：
高效液相色谱仪的型号，无特别要求，本发明采用的色谱仪为岛津高效液相色谱仪：LC-20AB，SPD-20A，SIL-20AC
色谱柱：AD-H (CHIRALPAK 250mm*4.6mm，5μm)
流动相：正己烷-无水乙醇（75:25）
流速：1.0ml/min
检测波长：296nm
柱温：室温
进样体积：20μL
本发明采用AD-H (CHIRALPAK 250mm*4.6mm，5μm)色谱柱，能够有效分离帕罗西汀中间体及其光学异构体，准确测定帕罗西汀中间体的光学纯度；本发明解决了帕罗西汀中间体及其光学异构体的分离问题，从而减少了合成帕罗西汀过程中副反应的发生，提高了产物的收率，确保了帕罗西汀原料药的质量可控，结果见附图1~5。
附图说明
图1为实施例1时空白溶剂色谱图；
图2为实施例1时帕罗西汀中间体及其光学异构体色谱图；
图3为实施例1时帕罗西汀中间体色谱图；
图4为实施例2时帕罗西汀中间体及光学异构体色谱图；
图5为实施例3时帕罗西汀中间体及其光学异构体色谱图。
具体实施方式：
以下实施例用于进一步理解本发明，但不限于本实施的范围。以下通过实例形式，对本发明涉及的帕罗西汀中间体及其光学异构体检测方法作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例，凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
仪器与条件
岛津高效液相色谱仪：LC-20AB，SPD-20A，SIL-20AC
色谱柱：AD-H (CHIRALPAK 250mm*4.6mm，5μm)
流动相：正己烷-无水乙醇（75:25）
流速：1.0ml/min
检测波长：296nm
柱温：室温
进样体积：20μL。
实验步骤
取帕罗西汀中间体及其光学异构体适量，用无水乙醇溶解，配制成每1mL含帕罗西汀中间体及其光学异构体各0.5mg的溶液。取上述帕罗西汀中间体及其光学异构体溶液适量，配制成系统适用性溶液；另取无水乙醇作为空白溶液。按上述色谱条件进行分析，记录色谱图。结果见附图1~3，图1为空白溶液色谱图；图2中保留时间19.605min的色谱峰为帕罗西汀中间体，保留时间为30.418min的色谱峰为帕罗西汀中间体光学异构体。图3中保留时间19.538min的色谱峰为帕罗西汀中间体。图1~图3表明：本发明的方法，可以有效地将帕罗西汀中间体与其光学异构体分离，并可以准确进行定量检测，以计算出帕罗西汀中间体的光学纯度。
实施例2
仪器与条件
岛津高效液相色谱仪：LC-20AB，SPD-20A，SIL-20AC
色谱柱：AD-H (CHIRALPAK 250mm*4.6mm，5μm)
流动相：正己烷-无水乙醇（80:20）
流速：1.0ml/min
检测波长：296nm
柱温：室温
进样体积：20μL。
实验步骤
取帕罗西汀中间体及其光学异构体适量，用无水乙醇溶解，配制成每1mL含帕罗西汀中间体及其光学异构体各0.5mg的溶液。取上述帕罗西汀中间体及其光学异构体溶液适量，配制成系统适用性溶液。按上述色谱条件进行分析，记录色谱图。结果见附图4，图4中保留时间21.248min的色谱峰为帕罗西汀中间体，保留时间为32.688min的色谱峰为帕罗西汀中间体光学异构体。
实施例3
仪器与条件
岛津高效液相色谱仪：LC-20AB，SPD-20A，SIL-20AC
色谱柱：AD-H (CHIRALPAK 250mm*4.6mm，5μm)
流动相：正己烷-无水乙醇（70:30）
流速：1.0ml/min
检测波长：296nm
柱温：室温
进样体积：20μL。
实验步骤
取帕罗西汀中间体及其异构体适量，用无水乙醇溶解，配制成每1mL含帕罗西汀中间体及其光学异构体各0.5mg的溶液。取上述帕罗西汀中间体及其光学异构体溶液适量，配制成系统适用性溶液。按上述色谱条件进行分析，记录色谱图。结果见附图5，图5中保留时间16.467min的色谱峰为帕罗西汀中间体，保留时间为25.109min的色谱峰为帕罗西汀中间体光学异构体。
系统适用性实验
取帕罗西汀中间体及其光学异构体适量，分别用无水乙醇溶解，配制成含帕罗西汀中间体及其光学异构体的供试液。按实施例1的色谱条件进行液相色谱分析，记录色谱图。由图2可见，在此条件下帕罗西汀中间体与其异构体之间分离度符合要求。
溶液稳定性
取帕罗西汀中间体及其光学异构体的供试液，按实施例1的色谱条件，分别于0、2、4、6、8、12小时后进样，考察本品定量测定时溶液稳定性，由结果可见，本样品溶液于12小时内稳定。
。
耐用性
由于上述确定的色谱条件确定了相应的流速和流动相比例，故将这些条件作相应的微调，考察色谱条件的耐用性。
流速变化在±0.1mL/min范围内，帕罗西汀中间体及其光学异构体的峰形没有变化，但保留时间有相应的前移和后移；流动相比例变化在20%范围内，各物质的峰形和保留时间均无较大变化。
定量限
取帕罗西汀中间体光学异构体适量，精密称定，用无水乙醇溶解样品，配制成响应的供试液，再精密量取供试液适量，逐级稀释，按实施例1的色谱条件进样考察。帕罗西汀中间体光学异构体的定量限数据如下表所示：
。
Claims (8)
1.一种液相色谱法分离检测帕罗西汀中间体(3S,4R)-4-(4-氟苯基)-3-[(3,4-(亚甲二氧基)苯氧基)甲基]哌啶-1-甲酸苯酯及其光学异构体的方法，其特征在于：采用以表面涂敷有直链淀粉-三（3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯）硅胶为填料的手性色谱柱，以正己烷-低级醇溶液为流动相。
2.根据权利要求1所述的分离测定方法，手性色谱柱选自CHIRALPAK AD或CHIRALPAKAD-H。
3.根据权利要求1 所述的分离测定方法，所说的低级醇选自以下化合物中的一种或几种：甲醇、无水乙醇、丙醇、异丙醇。
4.根据权利要求3 所述的分离测定方法，所说的低级醇优选无水乙醇、异丙醇。
5.根据权利要求1 所述的分离测定方法，正己烷-低级醇的体积比为60:40~95:5。
6.根据权利要求5 所述的分离测定方法，所说的正己烷-低级醇溶液的最优体积比为70:30～90:10。
7.根据权利要求1 所述的分离测定方法，其特征在于包括以下几个步骤：
取帕罗西汀中间体样品及其光学异构体适量，分别用无水乙醇溶解样品，配制成每1ml含帕罗西汀中间体及其光学异构体0.5～5mg的样品溶液；
设置流动相流速为0.5～1.2mL/min，检测波长为250～320nm；
取（1）的样品溶液10～50μL注入液相色谱仪，完成帕罗西汀中间体及其光学异构体的分离与分析。
8.根据权利要求7所述的分离测定方法，步骤2）所说的流动相流速优选1.0ml/min。
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