DE2015544A1 - Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten heterocyclischen Verbindungen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten heterocyclischen Verbindungen

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DE2015544A1 DE19702015544 DE2015544A DE2015544A1 DE 2015544 A1 DE2015544 A1 DE 2015544A1 DE 19702015544 DE19702015544 DE 19702015544 DE 2015544 A DE2015544 A DE 2015544A DE 2015544 A1 DE2015544 A1 DE 2015544A1
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Description

" Verfahren zur Herstellung von "basisch substituierten heterocyclischen Verbindungen"
Priorität: 1. April 1969, V.St.A., Nr. 812 346
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Benzothiazinonen, Benzoxazinonen, Dihydrochinolinonen und Benzazepinonen in stark verbesserter Ausbeute und mit vereinfachter Isolierung unter Verwendung von Dimethylsulfoxid bei der Einführung der basischen Seitenkette.
Gegenstand vorliegender Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung basisch substituierter heterocyclischer Verbindungen der allgemeinen Formel
A-N=B
(I)
009841/195j
in der Y die Ox'a-, Thia-, Methylen- oder die Äthylengruppe ist, R einen niedrigen Alkyl-, niedrigen Alkenyl-, Aralkyl- oder Aralkenylrest bedeutet, X und X·, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff- oder Halogenatome, oder niedere Alkyl-, Halogen-(nieder)alkyl- oder niedere Alkoxyreste bedeuten, A ein niedriger Alkylenrest ist, N=B ein unsubstituierter oder substituierter Morpholinrest ist und ρ den Viert 1, 2 oder 3 hat, mit dem kennzeichnenden Merkmal, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der ¥,.R, X, X1 und %p die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Morpholino-(nieder)alkylhalogenid der allgemeinen Formel
HaI-A-N=B (III)
in der A und N=B die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Hai ein Halogenatom ist, in Gegenwart von Dimethylsulfoxid reagieren lässt.
In den USA.-Patentsehriften 3 089 872 und 3 401 166 werden unter anderem Gruppen basisch substituierter Benzothiazinpne, Benzoxazinone, Dihydrochinolinone und Benzazepinone beschrieben. Wenn man nach den in diesen Patentschriften beschriebenen Verfahren eine Morpholino-(nieder)alkylen-Seitenkette in das cyclische Zwischenprodukt einführen will, wird das Endprodukt in niedriger
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Ausbeute erhalten und lässt sich ausaerdera nur schwierig -vom nicht reagierten Ausgangsmaterial isolieren. Beispielsweise kann mäh eine nach dem Verfahren der USA.-Patentschrift 3 089 872 hergestellte Verbindung in Diäthylenglykoldimethyläther in einer Ausbeute der Grössenordnung. von IO jß. oder in einer Ausbeute von etwa 30 i» erhalten, wenn man anstelle des genannten Äthers Dimethylformamid als Reaktionsmedium verwendet. In beiden Fällen treten wegen der Anwesenheit von nicht umgesetztem Ausgangsmaterial Schwierigkeiten bei der Reinigung.des Produktes auf. Das gleiche Produkt kann man jedoch erhalten, und zwar in einer Ausbeute von etwa 85 #, wenn man als Reaktionsmedium Dimethylsulfoxid nach vorliegender Erfindung verwendet. Darüberhinaus ist das Endprodukt leicht zu reinigen.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist auf basisch substituierte bicyclische Benzothiazinone, Benzoxazinone, Dihydrochinolinone und Benzazepinone der vorstehend genannten Formel (I) anwendbar.
Die Ausdrücke "niederer Alkylrest", "niederer Alkoxyrest" oder "niederer Alkylenrest" umfassen sowohl geradkettige als auch verzweigtkettige Reste von weniger als 8 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Amyl-, Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Äthylenoder die Propylengruppe. Der Ausdruck "niederer Alkenylrest" bezieht sich auf geradkettige oder verzweigtkettige, ungesättigte
-.-... atomen Kohlenwasserstoffreste mit weniger als 8 Kohlenstoff/, wie die Allyl-, Butenyl- oder die Isobutenylgruppe. Beispiele für Aral- ' kylreste des Symbols R sind monocycüsche Aralkylreste, wie Phenyl-(nieder)alkylreste, in denen der niedere Alkylrest die vorstehenden Bedeutungen besitzt. Beispiele für die Aralkenyl-
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reste des Symbols R sind monocyclische Aralkenylreste, wie Phenyl-(nieder)alkenylreste, in denen der Alkenylrest die oben angegebene Bedeutung besitzt, also z.B. die Cinnamylgruppe·. Die Halogen-(nieder)alkylreste können monohalogeniert, wie die Chlormethylgruppe oder polyhalogeniert sein, wie die Trifluormethylgruppe, die bevorzugt ist. Für das Symbol X kommen alle 4 Halogenatome in Betracht.
Die vorliegende Erfindung ist anwendbar, wenn das Symbol N=B die Mprpholinogruppe oder einen substituierten Morpholinorest darstellt, z.B. einen (nieder)Alkylmorpholinorest, wie die 2- oder 3-Methylmorpholinogruppe oder die 2- oder 3-Äthylmorpholinogruppe, oder'einen Di-(niederalkyl)-morpholinorest, wie die 2,6-Dimethylmorpholino- oder die 3,5-Dimethylmorpholinogruppe.
Nach vorliegender Erfindung stellt man die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) dadurch her, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit einem Morpholino-alkylhalogenid der allgemeinen Formel (III) in Gegenwart eines Alkalimetallhydrids, wie Natriumhydrid in einem Reaktionsmedium, nämlich Dimethylsulfoxid, reagieren lässt, um hohe Ausbeuten zu erhalten.
Die ursprüngliche Ringverbindung und/oder das Metallhydrid können in Dimethylsulfoxid gelöst oder suspendiert werden und eins zum anderen vorzugsweise unter Aufrechterhaltung einer Temperatür unterhalb etwa 500C zugefügt werden. Zu diesem Gemisch gibt man das Morpholino-alkylhalogenid entweder als Flüssigkeit oder als Lösung in Dimethylsulfoxid hinzu. Man kann auch gleichzeitig zur Beschleunigung der Reaktion eine geringe Menge Natriumiodid
zusetzen. Das Gemisch lässt man dann eine ausreichende Zeit rea-
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gieren, bis die Kondensation beendet ist. Gewöhnlich werden,1 bis 2 Stunden ausreichend sein. Zur Beschleunigung der Reaktion kann man gelindes Erhitzen, z.B. bis zu etwa 70 bis 75"0C, anwenden. Das Reaktionsprodukt kann dann abgetrennt und aufgearbei- ' tet werden, beispielsweise durch Giessen in Eiswasser. Das feste oder ölige Produkt wird mit kaltem Wasser verrieben, in Chloroform gelöst, die letztgenannte Lösung mit Wasser gewaschen -· beispielsweise über Magnesiumsulfat - getrocknet und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Man erhält das Endprodukt, ■ " . " .
Die nachstehenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung.
Beispiel 1
4-Methyl-2-C 2-morpholino-äthyl)-2-phenyl-l14-benzothiazin-3(4H)-on
Zu einer gerührten Suspension von 76,2 g (0,3 Mol) 4-Methyl-2-phenyl-l,4-benzothiazin-3(4H)-on in 470 ml Dimethylsulfoxid gibt man unter Stickstoff anteilsweise 15 g (0,3 Mol) 50 #-iges Natriumhydrid. Das. heftige Schäumen lässt nach einigen Minuten ■ nach. Das orange gefärbte Gemisch wird auf 700C erhitzt, dann auf 300C gekühlt und mit 70,0 g (0,47 Mol) 2-Morpholino-äthylchlorid und 3,0 g pulverisiertem Natriumiodid behandelt. Man erhitzt das Gemisch langsam auf 700C und hält es 2 Stunden bei 70 bis 75°C. Dann kühlt man es auf Raumtemperatur und giesst es in 2,5 Liter Eiswasser. Man erhält ein hellbraunes^ gummiartiges Produkt. Nach etwa 15-stündigem Kühlen dekantiert man die wässrige Phase vom Festprodukt ab. Letzteres verreibt man mit 500 ml kaltem Wasser und löst es dann in, 600.ml Chloroform.. Die letztgenannte Lösung wird mit 200 ml Wasser extrahiert, über Magne-
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siumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und liefert nach Abdampfen des Lösungsmittels einen Rückstand, der mit 200 ml warmem Hexan versetzt, dann gekühlt und filtrie'rt wird. Ausbeute: 101,5 g (92 $> der Theorie) vom Pp. 131 bis 1360C. Nach dem Umkristallisieren aus 210 ml Acetonitril erhält man 94,0 g (85 # der Theorie) eines farblosen Peststoffs vom Pp. 140 bis 1420C.
Man erhält das Hydrochlorid durch Lösen der Base in 100 ml Chloroform, Behandeln mit einer äquivalenten Menge alkoholischer Salzsäure und Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck. Der schaumähnliche Rückstand wird mit Äther verrieben und liefert nach Filtrieren 28,4 g Substanz vom Pp. 203 bis 2O5°C. Nach dem Umkristallisieren aus 150 ml Isopropanol erhält man 26,4 g Substanz vom Pp. 208 bis 2100C.
Beispiel 2
4-Methy1-2-(3-morpholino-propyl)-2-phenyl-2H-l,4-benzothiazin-3 ~ (4H)-on
Nach den Angaben in Beispiel 1 behandelt man ein Gemisch von 19,8 g (0,078 Mol) 4-Methyl-2-phenyl-l,4-benzothiazin-3(4H)-on, 170 ml Dimethylsulfoxid und 3,8 g (0,078 Mol) 50 #-iges Natriumhydrid mit 1 g Natriumjpdid und 25 g 3-Morpholino-propylchlorid und erhitzt 3 Stunden auf 70 bis 75°C. Das Produkt wird wie in
ι ■ Beispiel 1 isoliert und ergibt 31,6 g eines blassgelben Öls.
Pp. des Hydrochloride (aus Äthanol) 235 bis 237°C.
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Beispiel· 3. ; ;
2-/2-(2.6-Dimethylmorpholino)äthyl/-4-methyl-2-phenyl-2H-l,4- benzothiazin-3(4H)-on
Das Beispiel 1 wird wiederholt, jedoch unter Verwendung von 20,0 g 2-(2,6-Dimethylmorpholino)äthylchlorid anstelle von 2-Mörpholino-äthylchlorid. Man erhält 28,5 g einer sirupösen Base. Fp. desHydrochloride (aus Acetonitril) 227 bis 2290C.'
Beispiel 4 .
2~(p-Chlorphenyl)~4-methyl-2-(2~morpholino-äthyl)~2H-1,4-benzothiazin-3(4H)-on
Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1 behandelt man ein Gemisch aus 29,0 g (0,1 Mol) 2-(p-Chlorphenyl)-4-methyl-2H-l,4-benzothiazin-3(4H)-ont 170 ml Dimethylsulfoxid und 5»0 g 50 56-igem Natriumhydrid mit 1 g Natriumiodid und 30,0 g 2-Morpholino-äthylChlorid und erhitzt 2 Stunden auf 750C. Man reinigt das Produkt (31»5 g, Fp. 120 bis 1250C) durch Umkristallisieren aus 100 ml Acetonitril. Fp. 127 bis 1290C.
Beispiel 5
2~( p»Me thoxyphenyl-4~me thy 1-2-(2-'morpholino-äthyl )~2H-1.4-benzothiazin-3(4'H)-on
Wie in Beispiel 1 beschrieben, lässt man 20,0 g (0,07 Mol) 2-(p-Methoxyphenyl)-4-methyl-2H-l,4-benzothiazin-3(4H)-on, 170 ml Dimethylsulfoxid und 3i5 g (0,073 Mol) 50 9^-iges Natriumhydrid auf 1 g Natriumiodid una 21 g 2-Morpholino-athylchlorid einwirken und erhält 17,7 g eines viskosen Produktes. Fp. des Hydrobromids (aus Äthanol) 163 bis 165°C.
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Beispiel 6
4-Benzyl-2-( 2-roo rpholino-äthyl)-2-phenyl-2H-l,4--benzothiazin-3-(4H)-on
Man lässt wie in Beispiel 1 besehrieoeti 34,2 g (0,1 Mol) 4-Benzyl-2~pmmyl~],4-benzothiazin-3(4H}~on, 170 ml Dimethyl- « ■ sulfoxid, 51 fe (0,1 Mol) Natriumhydrid, 50,0 g 2-Morpholinoäthylchlorid und 1 g Natriumiodid aufeinander einwirken und erhält ein Produkt, das aus 200 ml Diisoprcpyläther kristallisiert. Ausbeute? 26,0 g> Pp, 114 bis 1160C Fp. nach dem Um- ' ' kristallisieren aus Cyclohexan 117 bi&; 11S°C.
Beispiel 7
2~(2-(Morphülino-äthyl)-4-pherä xry ' - -:^-'1/1-2H-1,4-benzothiazin-
Man lässt entsprechend den Angaben in Beispiel 1 20,0 g (0,058 Mol : ■ ?ueriäthyl-2-phenyl-l,4~benzothiazin-3(4H)-on,. 100 ml Dirnethylsulfoxid, 3,0 g (0,058 Mol) Natriumhydrid, 17 g 2-Morpholinc-äthylchlorid und 1 g Natriumjodid aufeinander einwirken und erhält das Produkt, das durch Umkristallisieren aus 200 ml Diisopropyläther gereinigt wird. Ausbeute: 12,6 g, Pp. 103 bis 105°C.
Beispiel 8
4-Methyl-2-(2-morpholino-äthyl)-2-phenyl~l , 4-benzoxazin-3(4H)-on Man wiederholt das Verfahren nach Beispiel 1, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge von 4-Methyl-2-phenyl-l,4-benzoxazin-3(4H)-on anstelle des 4-Methyl-2~phenyl-l,4-benzothiazin-3(4H)-ons und erhält das vorgenannte Produkt.
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Beispiel 9 · '
3,4-Dihydro-l-me thy 1-3-(2-morpholino-ätfayl)-3-phenylchinolin-2-on . "
Uach der in Beispiel 1 angegebenen Verfahrensweise> jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge von 3>4-Dihydro-l~methyl-3-phenyl-chinolin-2-on anstelle von 4-Methyl-2-phenyl-l,4-benzO"v thiazin-3(4H)-on, erhält man das vorstehend genannte Produkt.
Beispiel 10 . ' . '■ _ \
1,3»4, 5-Tetrahydro-l-methyl-3--( 2~mo,rphollno-äthyl )-3-phenyl-l^- "benzazepin-2~on .
Man arbeitet wie in Beispiel 1, verwendet jedoch eine äquivalente Menge '1,3,4,5-Tetrahydro-l-methyl-3-phenyl-l-l^enzazepin-2-on. anstelle von 4-Methyl-2-phenyl-l,4-benzothiazin-3!(4H)-on und erhält das vorstehend genannte Produkt. .
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Claims (4)

  1. Patentansprüche
    vlj, Verfahren zvr Herstellung von basisch substituierten heterocyclischen Verbindunger der allgemeinen Formel
    (D
    in der Y die Oxa-, Thia-, Methylen- oder Äthylengruppe ist, R einen niedrigen Alkyl-, niederen Alkenyl-, Aralkyl- oder Aralkenylrest bedeutet, X und X1, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff- oder Halogenatome, oder niedere Alkyl-, Halogen-(nieder)alkyl- oder niedere Alkoxyreste bedeuten, A ein niederer Alfcylenrest ist, N=B ein unsubstituierter oder substituierter Morpholinrest ist und ρ den Wert 1, 2 oder 3 hat, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    in der Y, R, X, X' und ρ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Morpnolino-(nieder )alkylhalogenid der allgemeinen Formel
    009841/1951
    ■2ÖT5544
    HaI-A-F=B -. .(III)
    in der A und M=B die oben angegebenen Bedeutungen -besitz ei; und Hai ein Halogenatom ist, in Gegenwart von Dirnethylsulfoxid reagieren lässt.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch. I9 dadurch g e Je e ft η'-.-" ze i c h η e t, dass man die Umsetzung in Gegenwart eines "... Alkalimetallhydrids durchführt«
  3. 3« Verfahren nach Anspruch 1, dadurch g e k'■ e η -η. «*■ ze i c h η e t, dass man als Verbindung der allgemeinen Formel (II) eine solche, in der Y die Thiagruppe ist„ und als Verbindung der allgemeinen Formel (ICH) Horpholino-äthylchlorid verwendet. '
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der allgemeinen -Formel (II) 4^(Uieder alkyl)~2-phenyl~l,4-bensothiasin-3(H)-on ver~ wendet.
    5» Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennz e i c Il η e t, dass man als Verbindung der allgemeinen Formel (II) 4-»Methyl-2~phenyl-l,4-'benzothia2in-3(4H)-on und als Verbindung, der allgemeinen Formel (III) 3~Morpholino-propylchlorid verwendet«
    So Verfahren nach Anspruch 4j dadurch g e k e η η ~ se ie ϊι η e t, dass man als Verbindung der allgemeinen Formel (ϊϊ) 4—Methyl-2—phenyl~l,4-bensothiazin~3(4H)-on verwendet.
    009841/1951
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