DE2005907A1

DE2005907A1 - Benzyloxyaminderivate, ihre Verwendung und Verfahren zur Herstellung derselben

Info

Publication number: DE2005907A1
Application number: DE19702005907
Authority: DE
Inventors: Endre Dr.; V&rgha Läszlo Dr.; Szilägyi ejaa Dr.; Huszti Zsuzsanna Dr.; Borsi Jozsei" Dr.; M&szäros geb. Nemeth Erika; Elek Sandor Dr.; Polgari Istvän Dr.; Budapest Kasztreiner (Ungarn)
Original assignee: Gyögyszerkutato Intezet, Budapest
Priority date: 1969-02-10
Filing date: 1970-02-10
Publication date: 1970-09-17
Also published as: FR2034533B1; GB1264261A; FR2034533A1; NL7001789A

Description

Benzyloxyaminderivate, ihre Verwendung und Verfahren zur Herstellung derselben >"'

Die Erfindung "betrifft neue Beriziyloxyaminderivate einschließlich ihrer Säureadditionssalze, ihre Verwendung, insbesondere als Antihistaminriiittel, sowie ein Verfahren:zur Herstellung derselben.

Es ist bekannt, daß substituierte Benzyloxyamine die Wirkung von bestimmten Enzymen, besonders von Histidindecarboxy-Iase, stark hemmen (E. L. Schuiimann und Mitarbeiter-, J. led. Chern. 7, 329 [iS&^Ö)· Von dieser Gruppe von Verbindungen besitzt das 3-IIydroxy~4-brombenzyloxyamin die stärkste Wirkung (R. J. Levine und Mitarbeiter, Biochem. Pharmacol, 14, 139 [196^1). ■■';■ .'■■■■

Es wurde nun festgestelltν daß Verbindungen mit einer be-

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βΑΟ

deutenden Histidindecarboxylase und 5-Hydroxytryptophandecarboxylase hemmenden Wirkung erhalten werden können, wenn eine oder zwei der Stellungen 3» 4- und 5 äes Benzyloxyamines von Halogen, Amino-, Nitro-, Methylsulfonylamino- oder Methylsulf onylgruppen besetzt werden und die dritte dieser Stellungen durch Wasserstoff oder eine Hydroxy-, Mercapto- oder Methoxygruppe substituiert ist, wobei in mindestens einer der Stellungen 3> 4- beziehungsweise 5 ein Stickstoff oder Schwefel aufweisender Substituent ist. Diese Verbindungen weisen eine niedrige Toxizität auf, was vom Gesichtspunkt der therapeutischen Anwendung aus sehr bedeutsam ist.

Gegenstand der Erfindung sind Benzyloxyaminderivate der Formel

I ,

worin X, Y und Z jeweils für Wasserstoff, Chlor oder Brom oder eine Nitro-, Amino-, Methylsulfonylamino-, Methylmercapto-, α Metliylöulfonyl-, Hydroxy-, Mercapto- oder Methoxygruppe stellen, mit der weiteren Maßgabe, daß einer der Substituenten immer eine Stickstoff oder Schwefel aufweißende Gruppe ist und nur einer der drei Substituenten Wasserstoff bedeuten kann, und R^ Wasserstoff oder einen Methylrent darstellt, sowie ihrο Salze mit pharmakologisch brauchbaren Säuren.

Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel I sind solche, bei welchen X für eine Nitro-, Amino-,oder Methylsulfonylaniinogruppo stellt, Y eine Hydroxygruppen odor Brom bedeutet und Z Wasserstoff darstellt sowie auch R^ für Wasserstoff steht;.

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Ferner sind erfindungsgemäß Arzneimittel, welche 1 beziehungsweise mehrere der obigen Verbindungen als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffe enthalten beziehungsweise aus dieser beziehungsweise^ diesen bestehen, vorgesehen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen hemmen die Wirkung der Histidindeearboxylase; dementsprechend setzen diese Verbindungen die Bildung von Histamin in den Geweben und somit den Histamingehalt herab. Auf dieser Grundlage können die erfindungsgemäßen Verbindungen vorzugsweise.zur Behandlung von solchen Krankheiten, die durch Histaminüberproduktion hervorgerufen werden, wie
Mastocytoma, oder in Fällen, in welchen die Herabsetzung des
Histamingehaltes in verschiedenen Geweben das Abschwächen der Symptome zur Folge hat, wie gegen Allergie, Entzündungen oder Kopfschmerz vaskularen Ursprungs, verwendet werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach einer Ausführungsform der Erfindung in der Weise hergestellt werden,
daß eine Verbindung der allgemeinen Formel

II

worin X, Y, Z und ]L· wie oben festgelegt sind und P Chlor oder Brom bedeutet, mit einem Hydroxyl am inderivat,. der Formel

^H2,

- OH

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_ 4 —

worin Rp und R₇^ zusammen eine Phthaloyl- oder Isopropylidengruppe darstellen, umgesetzt wird und die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel

III

worin X, Y, Z, R,. , Rp und R₇ wie oben festgelegt sind, einer Hydrazinolyse unterworfen wird, falls Rp und R₇ eine Phthaloylgruppe darstellen, und einer Hydrolyse unterzogen wird, falls R₂ und R, eine Isopropylidengruppe darstellen, und gegebenenfalls die erhaltene Base durch Umsetzen mit einer pharmakologisch brauchbaren Säure in ein Säureadditionssalz überführt beziehungsweise gegebenenfalls das erhaltene Säureadditionssalz durch Behandeln mit einer basischen Substanz in die freie Base überführt wird.

Die Verbindungen der Formel II können vorzugsweise mit Hilfe des yon R. Stoermer und K. Behn (Chem. Ber. 34-, 2 4-55 {/190Ό) beschriebenen Verfahrens hergestellt werden. Dementsprechend kann beispielsweise das 3~Nitro-4~hydroxybenzylchlorid aus o-Nitrophenol durch Umsetzen mn t Paraformaldehyd und konzentrierter Salzsäure -hergestellt v/erden.

Aus den Verbindungen der Formel II können die Verbindungen der Formel III vorzugsweise wie folgt herg-estellt werden: Falls Rp und R^ zusammen eine Phthaloylgruppe darstellen, dann werden die substituierten Benzylhalogenide der Formel Il mit N-Hydroxyphthalimid in Dimethylformamid oder Acetonitril als Lösungsmittel in Gegenwart von Triethylamin umgesetzt. Diese Umsetzung kann vorzugsweise bei einer Temperatur von

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BAD ORIGiNAL

30 "bis 8O⁰G durchgeführt v/erden. Palls Rp und Ή^ zusammen eine Isopropylidengruppe darstellen, dann wird das substituierte Benzylhalogenid der Eormel II mit Acetonoxim orzugsweise in Gegenwart einer basischen Substanz, beispielsweise von Natriumalkoholat oder Natriumhydrid, in einem dem verwendeten Alkohölat entsprechenden Alkohol oder in Dimethylformamid als !lösungsmittel, umgesetzt. Die Umsetzung kann vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels oder bei Verwendung von Dimethylformamid bei 40 bis 50⁰C durchgeführt werden.

Die Zwischenprodukte der Formel III können vorzugsweise in folgender Weise in das Endprodukt der Formel I überführt werden. Wenn Rp und E, zusammen eine Phthaloylgruppe darstel len, dann kann die Hydrazinolyse vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie Äthanol, bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels durchgeführt werden. Wenn Rp und R₅, zusammen eine Isopropylidengruppe darstellen, dann wird die Hydrolyse vorzugsweise durch einige Stunden langes Sieden mit einer wäßrigen Mineralsäure durchgeführt. .

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen basische Eigenschaften und bilden Säureadditionssalze. Wenn das Säureadditlonssalz aus der freien Base herzustellen ist, wird dies durch Umsetzen der freien Base mit der entsprechenden Säure, vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, das die Isolierung ermöglicht, durchgeführt. Für diesen. 2v/eck können sowohl anorganische als auch O3?ganisehe Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure , Y/einsäure, Milchsäure, Essigsäure^ p-Toluolsulfonsäure, Mandelsäure, Salicylsäure, Zitronensäure und andere' pharmakologisch brauchbare Sauren verwendet wa

Falls ein Säureadditionsaalζ in die freie Base überführt werden soll, ist es zweckmäßig, das Salz in einem entsprechenden Lösungsmittel zu lösen, die Lösung mit einer basischen Substanz, wie Natriumhydroxyd, zu neutralisieren

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und die erwünschte Base durch Absaugen, Extrahieren oder ähnliche Verfahrensweisen zu trennen.

Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen erfindungsgemäßen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Säureadditionssalze sind vorstehend und nachfolgend unter den freien Basen sinngemäß auch die entsprechenden Säureadditionssalze inbegriffen zu verstehen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre Säureadditionssalze können in an sich bekannter Weise, gegebenenfalls zusammen mit anderen pharmakologisch wirksamen oder synergistischen Verbindungen und/oder Träger-, Binde-, Netz-, Füll- beziehungsweise Geschmacksmitteln und ähnlichen Mitteln, in Arzneimittelpräparate in Form von Tabletten, Pillen, Kapseln, Zäpfchen, Dispersionen, Emulsionen, Lösungen, usw. überführt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Dosen von bis 400 mg/Tag oral oder parenteral verabreicht werden.

Das erfindungsgemäß bevorzugte Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I wird an Hand der folgenden nicht als Beschränkung aufzufassenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

Hero bellung von J-Nitro^l-hydroxybenzyloxyamin

Stufe A

Es wurde ein Gemisch von 12,8 g (0,074 Mol) 3-Nitro-4~ -hydroxybenzylchlorid und 10,2 cur (0,074 Mo]) Triethylamin unter Rühren während 10 Minut;on einem Gemir.eh von 6,05 g (O,Oj57 Mol) N-lIydroxyphthalimid und 1PO cm' Dimethyl Jörmnmid zugesetzt. Bar. Gemisch, wurdo 1 Stunde lang gerührt, dann 24

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BAD ORfGINAL

Stunden lang stehengelassen und in 300 cm< Wasser gegossen. Die abgeschiedenen Kristalle wurden filtriert, mit 4%-iger Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen und getrocknet. In dieser. Weise wurden 21 ,Ag (92,0%; der Theorie) N-(3-Nitro- -4-hydroxybenzyloxy)-phthalimid mit einem Schmelzpunkt von 195 pie 198°C (nach dem Umkristallisieren aus Äthanol) erhalten. ■

Stufe B

Es. wurde ein Gemisch von 14,0 g (0,045·Mol) des in der Stufe A erhaltenen N-(3-Nitro-4-hydroxybenzyloxy)-phthalimides, von 120 cm^ Äthanol und 3,4 cm^ 70%-igem Hydrazinhydrat (0,04-5 Mol) 2 Stunden lang sieden gelassen. Das abgeschiedene Phthalsäurehydrazid wurde filtriert, das Filtrat wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren wurde der pH-Wert der Lösung.mit salzsäurehaltigem Äthanol auf 3 eingestellt. Nach dem Abkühlen wurden die ausgeschiedenen Kristalle filtriert und getrocknet. In dieser Weise wurden 8,3 g (85% der Theorie). 3-Nitro-^hydroxybenzylöxyaminhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 184 bis 187°0 erhalten. .

• Beispiel 2

" ■ ■-■ -'^: ■" ■ -■ ' "■ ' (I

' Herstellung von 3-Nitro~4-methoxyhenz;yloxyamin

Es wurde wie im Beispiel 1, Stufe A beschrieben vorgegangen, jedoch mit dem Unterschied, daß als Ausgangsverbiridung 3,34 g ■(0,0164 Mol) 3-iTitro-4-methoxybenzylchlorid eingesetzt wurden. · In dieser V/eise wurden ^»26 g (83»2% der Theorie) N-(3-Nitro- -4-methoxybenz.yloxy)-phthäliraid mit einem Schmelzpunkt von 196 bis 197°C (nach dem Umkristallisieren aus Butanol) erhalten.

9j72 g (0,03 Mol) dieser Verbindung, vmrden in der im Beispiel 1, Stufe B beschriebenen Weise hydrazinolysiert. Ausbeute: 5»15 g (7355% der Theorie) 3-NitrO-'^/l-methoxybenzyloxyamin-

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hydrochlorid; Schmelzpunkt: 176 bis 179°C (nach dem Umkristallisieren aus Butanöl).

Beispiel 3
Herstellung von 3-Nitro-4~brombenzyloxyamin

Es wurde einem Gemisch von 0,5 g (0,01 Mol) einer 50%-igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl und 10 cnr Dimethylformamid 0,73 g (0,01 Mol) Acetonoxim . unter Rühren zugesetzt. Nach Aufhören der Gasentwicklung wurden 2,95 g (0,01 Mol) 3-Nitro-4~brombenzylbromid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden lang bei 50 bis 55°C gerührt und nach

•z

dem Abkühlen in 100 cnr Eiswasser gegossen. Der gebildete Niederschlag wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und 1 Stunde lang mit 100 cm 4 η Salzsäure sieden gelassen. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand wurde mit Äthanol gereinigt. In dieser Weise wurden 2,18 g (77% der Theorie) 3-Nitro-4~brombenzyloxyaminhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 216 bis 219⁰G erhalten. X te Mt-U^eA, ^fafrf &&*f *■

Beispiel

Herstellung von 3-Nitro-4~hydroxy-(X-methylbenzyloxyamin

Es wurde wie im Beispiel 1, Stufe A beschrieben vorgegangen, jedoch mit dem Unterschied, daß als Ausgangsverbindung 19»65 g (0,1 Mol) 3-Nitro-4~hydroxy-oir-methylbenzylchlorid verwendet wurden. Ausbeute: 25,9 g (79,1% der Theorie) N-(3-Nitro- -4--hydroxy-o(-methylbenzyloxy)-phthalimid; Schmelzpunkt: 229 bis 231°C (nach der Reinigung mit Äthanol). 16,3 g (0,05 Mol) dieser Verbindung wurden in der im Beispiel 1, Stufe B beschriebenen Weise hydrazinolysiert, Ausbeute: 8,3 β (71t5% der Theorie) 3-Nitro~^/t~hydroxy-c<-metbylbenzyloxyamirihydrochlorid; Schmelzpunkt: 203 bis 206⁰C.

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Das Sulfatsalz wurde in ähnlicher V/eise hergestellt, nach der Abtrennung des Phthalsäurehydrazides wurde jedoch der pH-Wert der Lösung mit schwefelsäurehaltigem Äthanol eingestellt. Ausbeute; 10,95 g (75,3% der Theorie); Schmelzpunkt: 255 Ms 238°C.

Das Phosphatsalz wurde in ähnlicher Weise hergestellt. Ausbeute: 10,70 g (73»4% der Theorie); Schmelzpunkt: 254 bis 257°C. ' .

Beispiel 5 "

Herstellung von 3^Methoxy-4-hydroxy-5-nitro— benzyloxyamin ■

Es wurde wie im Beispiel 1, Stufe A beschrieben vorgegangen, jedoch mit dem Unterschied, daß als Ausgangsstoff 4,1 g (0,02 Mol) 3-Methoxy—4-hydröxy-5-nitrobenzylchlorid eingesetzt wurden. In dieser Weise wurden 5,1 g (76,2% der Theorie) N-(3-Methoxy-4-hydroxy-5-nitrobenzyloxy)-phthalimid mit einem Schmelzpunkt von 249 bis 253°C (aus Dimethylf ormainid ..umkristallisiert) erhalten. 3?35 g (0,01-l.iol) dieser Verbindung wurden in der im Beispiel 1, Stufe B beschriebenen Wei.oo hydrazinolysiert. Nach dem Umkristallisieren aus But anöl wurden 1,66 g (69% der Theorie) 3-MOtIiOXy-^-hydroxy-5-nitrobenzyloxyaminhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 231 bis 234⁰G (unter Zersetzung) erhalten.

Beispiel 6 - ■ . Herstellung-von 3~Amino-4—hydroxybenzyloxyamin

Es wurden 11,0 g (0,05 Mol) des im Beispiel 1, Stufe B erhaltenen Produktes in 150 cnr Äthanol gelöst. Nach Zugabe von 0,5 g 10%-igem Palladium/Aktivkohle-Katalysator wurde das Reaktionsgemisch mit Wasserstoffgas so lange hydriert, bis

6AD ORIGINAL·-

0,15 Mol Wasserstoff aufgenommen wurde. Dann wurde der Katalysator abfiltriert und die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert. In dieser Weise wurden 6,05 g (63*2% der Theorie) 3-Amino-4-hydroxybenzylaiuin mit einem Schmelzpunkt von 158 bis 161°C erhalten.

Das Hydrobromidsalz wurde in analoger Weise hergestellt. Ausbeute: 7>0 g (59>5% der Theorie); Schmelzpunkt: 148 bis

Beispiel 7

Herstellung von 3-Methylsulfonylamino-4- -methoxybenzyloxyamin

Es wurden einer Lösung von 18,1 g (0,1 Mol) 3-Amino-4- -methoxybenzoylmethylester in 60 cnr Pyridin 8 cnr (0,11 Mol) Methansulfonylchlorid beziehungsweise Methansulfonsäurechlorid bei einer Temperatur unter 15°C zugetropft. Das Reationsgemisch wurde bei Zimmertemperatur stehengelassen und dann in ein Gemisch von Eis und Salzsäure gegossen. Der gebildete Niederschlag wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und mit Äthanol gereinigt. In dieser Weise wurden 23,5 g (90,5% der Theorie) 3-Methylsulfonylamino-4-mctho:xybenzoylinethylester mit einem Schmelzpunkt von 147 bis 150°C erhalten.

13»0 g (0,05 Mol) dieser Verbindung wurden in Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung wurde in ein Gemisch von 2,08 g (0,055 Mol) Lithiumaluminiumliydrid und 120 cnr Äther eingegossen. Das Iieaktionsgemisch wurde 6 Stunden lang sieden gelassen, wonach der Hydridüberschuß mit Äthylacetat zersetzt wurde. Dem Gemisch wurden 100 citr 10%-ige Schwefelsäure zugesetzt. Die organische Phase wurde abgetronnb, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat go trocknet. Nach dem Eindampfen wurde der Rückstand (9»0 g) in 60 ο irr Dichlormethan gelöst. Nach Zugabe von 3,1 cm^ (0,043 Mol) Thionylchlorid wurde die Lösung ?J\ Stunden lang stehengelassen und dann unter vermindertem Druck bis zur

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Trockene eingedampft. In.dieser:Weise wurden 9,9 g rohes, öliges 3-Methylsulf onylamino-4-metho:xybenzylchlorid erhalten. Diese Verbindung wurde in der im Beispiel 1, Stufe A beschriebenen Weise in F-(3-Methylsulfönylamino-4-methoxybenzyloxy)-phthalimid überführt, Ausbeute: 12,4 g (83,7% der Theo3>ie); Schmelzpunkt: 238 bis 241⁰C (unter Zersetzung).

12,4 g (0,0327 Mol) dieser Verbindung wurden in der im Beispiel 1, Stufe B beschriebenen Weise in 3-Methylsulfonylamino~4-methoxybenzylo2^y"aminhydrochlorid überführt. Ausbeute: 6,92 g (74,5% der Theorie); Schmelzpunkt: 224 bis 227°G (nach dem Umkristallisieren aus Dimethylformamid)..-..

Patentansprüche

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Claims

Patentansprüche Benzyloxyaminderivate der Formel

C-O- NH₂ I ,

worin X, Y und Z jeweils für Wasserstoff, Chlor oder Brom oder eine Nitro-, Amino-, Methylsulfonylamino-, Methylmercapto-, Methylsulfonyl-, Hydroxy-, Mercapto- oder Methoxygruppe stehen, mit der weiteren Maßgabe, daß einer der Substituenten immer eine Stickstoff oder Schwefel aufweisende Gruppe ist und nur einer der drei Substituenten Wasserstoff bedeuten kann, und R^ Wasserstoff oder einen Methylrest darstellt, sowie ihre Salze mit pharmakologisch brauchbaren Säuron.
2.) 3-Nitro-4~hydroxybenzyloxyamin und seine Salze mit pharmakologisch brauchbaren Säuren.
3.) 3-Nitro-4-methoxybenzyloxyamin und seine Salze mit pharmakologisch brauchbaren Säuren.
4.) 3-Nitro-4-brombenzyloxyamin und seine Salze mit pharma-.kologisch brauchbaren Säuren.
5.) 3-Nitro-4-hydroxy-o(-methylbenzyloxyamin und seine Salze mit pharmakologisch brauchbaren Säuren.
6.) 3-Möthoxy-4~hydroxy-5-nitrobenzyloxyamin und seine Salze mit pharmakologisch brauchbaren Säuren.

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7.) 3-Amino-4-hydroxy"benzyloxyamin und seine Salze mit pharmakologisch brauchbaren Säuren*
8.) J-Methylsulfonylafflino-^—methoxybenzyloxyamiri und seine Salze mit pharmakologisch brauchbaren Sauren. ,
9.) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1 beziehungsweise.mehreren Verbindungen nach.Anspruch 1 bis 8 als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffen.
10.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspr\ich 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung

der allgemeinen Formel

P II

worin X, Y, Z und E^ wie im Anspruch 1 festgelegt sind , und P Chlor oder Brombedeutet, mit einem Hydroxyl- w aminderivat der Formel . . ' -

- OU

worin Rg und R₇ zusammen eine Phthaloyl- oder Isopropyli dengruppe darstellen, umsetzt und die bo erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel

• . - 14 -

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III ,

und R, wie oben festgelegt sind,

worin X, Y, Z, R^ ,
einer HydraζinοIyse unterwirft, falls Rp und R, eine Phthaloylgruppe darstellen, und einer Hydrolyse unterzieht, falls Rp und R^ eine Isopropylidengruppe darstellen, und gegebenenfalls die erhaltene Base durch Umsetzen mit einer pharmakologisch brauchbaren Säure in ein Säureadditionssalz überführt beziehungsweise gegebenenfalls das erhaltene Säureadditionssalz durch Behandeln mit einer basischen Substanz in die freie Base überführt.

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