DE2004814A1

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Publication number: DE2004814A1
Application number: DE19702004814
Authority: DE
Priority date: 1969-02-03
Filing date: 1970-02-03
Publication date: 1970-08-06
Also published as: AU1043370A; CH534701A; BE745338A; NL7000533A; FR2033898A5; US3641065A; ZA70133B

Description

Patentanwälte

Dr. Ing..Walter Abitz 9ήΓ)/0ΐ/

Dr..Dieter R Morf ^004814

Dr. Hans-A. Brauns · .

8München86,PienzensueiitF.28 . : ·

3» Februar 1970

12714

. MERGE & CO., ING. Rahway, New Jersey 07065 / USA "

Herstellung von Phosphonsäuren erivaten/, und Zwischenprodukten

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren ssur . ^ Herstellung von (cis-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure-äihalögeniden und (cis«1,2-Epöxypropyl)-phosphonBäureestern und Salzen (I, unten) dureh Umsetzung eines [2-Hydro^vinyl]-oniumhalogenid;"",' -ffiethylcarbonat-Coder -methylsulfit)-esters (IX₁ unten) mit einem ringschließenden Reagens, wie einem Alkylphosphonsäuredihalogenid, einem trisubstituierten

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Phosphit oder einen) Alkaliiaetallpfccsphcnat. Die Bezeichnung "Onium" schließt Reste v/ie den Sulfonium-, Sulfoxonium-, Ammonium-, Phosphoniurarest und dergleichen ein. Die Temperatur, bei der die Reaktion durchgeführt wird, ist abhängig von dem speziellen, gewählten Ringschlußreagens und schwankt zwischen dem niedrigen Temperaturbereich von -20 bis +1O⁰C, wenn ein Phosphonsäured!halogenid das Ringschlußreagens ist, wobei diese Umsetzung gewöhnlich in Abwesenheit von Lösungsmittel durchgeführt wird bis zu etwa 80⁰C, wenn das Ringschlußreagens ein trisubstituiertes Phosphit oder ein Dialkalimetallphosphonat ist. Ein ge-Al genüber den Reaktionsteilnehmern inertes Lösungsmittel kann als Verdünnungsmittel verwendet werden, z.B. Ätherlösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Diinethoxyäthan, Diäthyläther und dergleichen. Die folgende Reaktionsgleichung veranschaulicht das erfindungsgemäße Verfahren :

__ R vi/-CH=CHOAOCH, + ZOP(Y)₀ > CH_xCH-CHP

^{3 3}V/ \

II

in der A Kohlenstoff oder Schwefel bedeutet; Rvi) ein "Onium"-Kation darstellt, welches Reste wie Diniedrigalkylsulfonium, wie Dimethylsulfonium und dergleichen, Diniedrigalkylsulfoxonium, wie Dimethylsulfoxonium und dergleichen, Triniedrigalkylammoniuin, wie Trimethylammonlum und dergleichen oder Triarylphosphanium, wie Triphenylphosphonium und dergleichen einschließt;

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BAD ORIGINAL

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12714 '■..·■

X vT/ ein Ilälogenanion, wie Brom, Chlor und dergleichen bedeutet;

Y Halogen, wie Chlor, Brom und dergleichen, einen Rest der Formel: OR, worin R geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, z.B. geradkettiges oder verzweigtes Niedrigalkyl, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, η-Butyl, n-Pentyl und dergleichen, Niedrigalkenyl, wie Allyl und dergleichen, Aralkyl, z.B. einkerniges Aralkyl, wie Benzyl und dergleichen, Aryl, z.B. einkerniges Aryl, wie Phenyl und dergleichen bedeutet oder einen Rest der Formel: OM darstellt, worin M das von einem Alkalimetall stammende Kation, wie Natrium, Kalium und dergleichen, bedeutet ι

Y Hydroxy, Halogen oder einen Rest.der Formeis OR, worin <j| R die oben definierte Bedeutung besitzt, darstellt;

Y Halogen, einen Rest der Formel: OM, worin M die oben definierte Bedeutung besitzt, oder einen Rest der Formel: OR, worin R die oben definierte Bedeutung besitzt, darstellt und

Z Wasserstoff,M oder R bedeutet, wobei M und R die oben definierte Bedeutung besitzen.

Die erfindungsgemäß hergestellten (cis-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure-dihalogenide und (cis-1,2-Epoxypropyl)*- phoephonsäureester sind als Zwischenprodukte für die Synthese von (-) und (-) (cis-1,2-Epoxypropyl)-phosphon- μ eäure und deren Salzen brauchbar. Die (i) und (-) (eis- " 1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure und ihre Salze sind antimikrobielle Mittel, die zur Inhibierung des Yfechsturas gram-positiver und gram-negativer pathogener Bakterien brauchbar sind. Die (-)-Form und insbesondere die Salze der (-) (cis-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure, wie die Natrium- und Kalziumsalze, sind wirksam gegenüber Bacillus-, Escherichia-, Staphylococci-, Salmonella- und Proteus-Krankheitserregern und antibiotikareBiatenten Arten davon.

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. BAD ORIGJNAL

Beispiele für derartige Krankheitserreger sind Bacillus subtilis, Escherichia coli, Salmonella schottmuelleri, Salmonella gallinarum,, Salmonella Pullorum, Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Proteus morganii, Staphylococcus aureus und Staphylococcus pyogenest Die (-) und (-)(cis-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure und ihre Salze können daher als antiseptische Mittel verwendet werden, um Organismen von pharmazeutischen, zahnmedizinischen und medizinischen Geräten zu entfernen und können auch auf anderen Gebieten verwendet werden, wo eine Infektion von derartigen Organismen vorliegt.

Um die Umwandlung der vorliegenden (cis-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure-dihalogenide in (cis-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure oder ihre Salze zu bewirken, ist es nur erforderlich, erstere mit einem geeigneten Hydrolysierungsmittel, wie z.B. mit Wasser oder mit einer wäßrigen Lösung einer organischen oder anorganischen Säure oder Base, zu behandeln. Die alkalische Hydrolyse ist jedoch besonders geeignet, insofern als sie nicht nur ein Verfahren zur Herstellung der pharmakologisch aktiven Salze der (cis-1,2~Epoxypropyl)-phosphonsäure darstellt, sondern vom präparativen Standpunkt her gesehen, auch zur Neutralisierung des Halogenwasserrtoffes dient, der während der Reaktion freigesetzt wird und der unter normalen Arbeitsbedingungen dazu neigt, den Epoxydring anzugreifen. Zu geeigneten alkalischen Eeagentien gehören z.B. die Alkali- und Erdalkalimetallcarbonate, -bicarbonate, -oxyde und -hydroxyde oder organische Basep und dergleichen.

Die Esterderivate der (cis-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure können nach verschiedenen Methoden in (cis-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure oder ihre Salze überführt werden,

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BAD ORIGINAL

^i

.rim ; r 20048H

diese Methoden schließen ein: die Behandlung mit einer wäßrigen Lösung einer Mineralsäure, v/ie Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure unter sorgfältig gepufferten Bedingungen, die Hydrogenolyse, die Behandlung mit einer wäßrigen Lö sung eine's Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxydes oder die Behandlung mit £rimethylehlorsilan und nachfolgende wäßrige'Hydrolyse, wobei die Methode der Wahl von dem speziellen zu spaltenden Ester abhängig ist·

Die [2-Hydroxyvinyl]-onium-halogenid, -methylcarbonät-(oder -methylsulfit)-esterzwischenprodukte (II, unten), die zur Herstellung der (cis-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure-dihalogenide und der (cis-1,2-Epoxypropyl)-phosphon- M säureester und -salze (Tj oben) verwendet werden, erhält · " man durch Behandlung eines Alkalimetallsalzes eines (2-Hydroayvinyl)-onium-halogenides (III, flnten) mit Methylchlorcarbonat bzw. Methylchlorsulfit. Die Umsetzung wird zweckdienlich ausgeführt, indem man die Heagentien unterhalb 15.⁰G in einem passenden, inerten lösungsmittel, z.B. einem Ätherlösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, in Dioxan und dergleichen oder in 1,2-Dimethoxyäthan und dergleichen; vermischt. Das Produkt wird dann isoliert, indem man das Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch entfernt und den Rückstand ijiit Wasser verdünnt. Der pH der wäßrigen Lösung wird auf 6 eingestellt und das unerwünsch-* te Material wird entfernt, indem man die Wasserlösung mit % Diäthyläther wäscht und anschließend das Wasser entfernt, um das gewünschte Produkt zu erhalten. Die folgende Reaktionsgleichung veranschaulicht diese Herstellungsmethode:

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+ X¹AOCH,

ι π

'-CH-CHOAOCH,

III

II

inder A, X Wund Rv-/ wie oben definiert sind; und M\J das von einem Alkalimetall stammende Kation, wie ein Natrium- oder Kaliumkation und dergleichen darstellt und X Halogen, wie Chlor und dergleichen bedeutet, ·

Die Alkalimetallsalze des (2-Hydroxyvinyl)-oniumhalogenides (III» oben), die zur Herstellung der [2-Hydroxyvinyl]-onium-halogenid, -methylcarbonat-(oder -methylsulfit)-ester (II, oben) verwendet werden, stellt man zweckdienlich durch Behandlung eines {Porinylmethyl)-onium-halogenides (TV, unten) mit einem Alkalimetallhydrid her. Die Umsetzung wird zweckdienlich in einem Temperaturbereich von etwa -30 bis 0⁰C in einem Ätherlösungsmittel, wie 1,2-Dimethoxyäthan, tetrahydrofuran, Dioxan und dergleichen, durchgeführt· Die folgende Reaktionsgleichung veranschaulicht diese Herstellungsmethode:

R ©-CH₂CHO IV

HH

X© R Θ CH=CHO

III

Θϋ<

in der Xv^j Rvi^ OW und MVi/ die oben definierte Bedeutung besitzen und MH ein Metallhydrid, wie Batriumhydrid und der- > gleichen» bedeutet.

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Die (lOrraylmethyl)-onium-halogenide (IV, traten) sind entweder bekannte Verbindungen oder sie können durch Behandlung eines in Wasser gelösten 2,2-(Dialkoxyäthyl)-oniumhalogenides (V* unten) mit einer Mineralsäure, wie Schwefelsäure und dergleichen, hergestellt werden. Die folgende Reaktionsgleichung veranschaulicht diese Herstellungsmethodes

Säure

IV

in der .XvI/ und Rv-/ die oben definierte Bedeutung besitzen, und

R² Alky:

dergleichen, bedeutet.

R² Alkyl, z.B. üiedrigalkyl, wie Methyl, Äthyl, Propyl und

Die 2j2-(Dialkoxyäthyl/-»oniuni-halogenide (V, unten), die zur Herstellung der (Foraylmethyl)-oniumhalogenide (IV, oben) verwendet werden, können durch Umsetzung eines 2,2-Dialkoxyäthyl-p-toluolsulfonates (VI, unten) mit einem nukleophilen Agena und nachfolgender Behandlung des gebildeten 2,2-(Dialkoxyäthyl)-onium-p-toluolsulfonates (VII₁ unten) mit einem Anionenaustauscherharz, wie einem Polystyrol-Aminharz in seiner Halogenation (X C^))-Form hergestellt werden^ um das gewünschte (Dialkoxyäthyl)-onium-halogenid (V, unten) zu ergeben. Die Temperatur, bei der die Reaktion durchgeführt werden kann, ist von der Natur des speziell "verwendeten nukleophilen Agens abhängig. Beispielsweise wird die Umsetzung., die ein Diniedrigalkyl-Biilfid verwendetj am vorteilhaftesten bei Raumtemperatur durchgeführt; wenn ein Triniedrigalkylamin verwendet wird,

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kann die Umsetzung in einen verschlossenen Gefäß bei etwa 100⁰C durchgeführt werden, und wenn die Umsetzung mit einem Diniedrigalkylsulfoxyd ausgeführt wird, kann die Temperatur der Umsetzung bis beim Siedepunkt des speziell verwendeten Sulfoxydes liegen. Die nachfolgende Reaktionsgleichung veranschaulicht diese Herstellungsmethode ι

VI

nukleophilee Agens

CH₂CH(OR²)-

VII

Anionenaustauecher Harz

X Ky R

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in der R^, X^ und R*" die oben definierte Bedeutung besitzen und das nukleophile Agens Reagentien einschließt, die ausgewählt werden unter Dl-nieärigalkylsulfid, wie Dimethylsülfid und dergleichen, Diniedrigalkylsulfoxyd, wie Dimethylsulfoxyd und dergleichen oder Triniedrigalkylamin, wie Trimethylamin und dergleichen.

Das 2,2-(Dialkoxyäthyl)-p-toluolsulfonat (VI, unten) wird durch Umsetzung eines 2,2-Dialkoxyäthanols (VIII, , unten) mit p-Toluolsulfonylchlorid in Anwesenheit einer Base, z.B. einer organischen Base, wie Pyridin und dergleichen, hergestellt. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei Raumtemperatur oder unterhalb Raumtemperatur durchgeführt. Die folgende Reaktionsgleichung veranschaulicht diese Herstellungsmethode: .

HOCH₂OHC OR²) ₂ +

-SO₂Ol

VIII

VI

in der R wi$ oben definiert ist.

Die planare Formel (a) Z¹OP(Y)₂ ist eine der beiden tautomeren Strukturen,. durch welche die Phosphit- und Phosphonatreaktant@n der vorliegenden Erfindung veranschaulicht werden können; der !Fachmann weiß jedoch, daß wegen der 2autü-

' ^: ■■■■ --.. , ι · . ;■

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merie diese Pormel auch, mit (b) beschrieben werden kann. Nachfolgend sind die beiden tautomeren Formen der Ponael

O
Z¹-P(Y)₂

wiedergegeben:

Z¹OP(Y)₂ _c ^> Z¹-P(Y)₂

worin Z Yfesserstoff oder ein Alkalimetallkation bedeutet und Y wie oben definiert ist. Mit der vorliegenden Beschreibung sollen sowohl das trivalente Pliosphit (a) als auch die pentavalenten Phosphonate (b).erfaßt werden. Pas vorliegende Verfahren läßt umfangreiche Modifikationen zu, und dem gewöhnlichen Fachmann sollte klar sein, daß die Verwendung eines tautomeren Beaktionsteilnehmers in einem ansonsten gleichartigen Verfahren im Rahmen des fachmännischen Könnens liegt und keine Abweichung von der vorliegenden Erfindung darstellt.

Die zur Beschreibung der 1,2-Epoxypropylphosphonsäure-Verbindungen verwendete Bezeichnung "eis" bedeutet, daß jedes der an die Kohlenstoffatome 1 und 2 der Propylphosphonsäure ' gebundenen Y/asserstoffatome auf der gleichen Seite des Oxydringes steht. '

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Die nachfolgenden Beispiele veranschaulichen eine Methode zur Herstellung von (cis-1,2-E.poxypropyl)-phosphonsäured!halogeniden, (cis-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäureestern und (cis-1 _i2-Epo3Qrpropyl)-phosphonsäuresalizen gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung. Die Beispiele dienen jedoch nur der Erläuterung, und dem gewöhnlichen Fachmann ist es klar, daß alle Produkte der vorliegenden Erfindung hergestellt werden können, wenn man die passenden Ausgangsmaterialien anstelle der in den Beispielen verwendeten benutzt« ,

Beispiel

)-phoBphon^

Stufe As 2_>-2-Dimetho3cyäthyl-p-toluolsulfonat

2_t2-3)iai©tho3Eyäthanol (10,0 g, 0,094 Mol) wird in Pyridin (100 al) gelöst und mit p-Toluolsulfonylchlorid (17,9 g, 0,094· Hol) bei 25⁰C behandelt. Das Pyridin wird im Vakuum abgedampft, der Rückstand in Äther (100 ml) aufgenommen und die Ätherlösung zweimal mit Wasser gewaschen. Räch dem Trocknen der Äther läsung mit Natriumsulfat wird der Äther im Vakuum entfernt und der Rückstand unter Vakuum fraktioniert destilliert, wobei man 2,2-Dimetho:xyäthyl-p-toluolsulfonat arüält«

Stufe Bs 2,2-D3£>ethoxyä

2,2-Dimetho2yäthyl-p-toluolsulfonat (20*0 g, 0,0716 Mol) wird mit Dimethylsulfld (10,0 g, 0,16 Mol) unter Druck 1 Voche lang bei 25⁰C behandelt, wobei (2,2-Dimethozyäthyl)·

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dimethylsulfonium-p-toluolsulfonat gebildet wird, welches durch Verdampfen des überschüssigen Dimethylsulfides und nachfolgende· Umkristallisation des Rückstandes aus. Methanol gereinigt wird. Eine 5 #ige wäßrige Lösung von (2,2-Dimethoxyäthyl)-dimethylsulfonium-p-toluolsulfonat wird durch eine Kolonne geschickt, die einen zweifachen molaren Überschuß eines Polystyrol-Aminharzes in der Chloridform enthält. Eluieren mit V/asser liefert eine wäßrige Lösung von 2,2-Dimethoxyäthyl-diraethylsulfoniumohlorid. Das Produkt wird durch Verdampfen des Wassers isoliert und durch Umkristallisation aus Methanol gereinigt.

Stufe C: (Formylmethyl)-dimethylsulfoniumchlorid

Eine 5 %ige Lösung von 2,2^Dimethoxyäthyl-dimethylsulfo,niuiB-chlorid (10,0 g, 0,0537 Mol) in Wasser (200 g) wird mit einer Spur Schwefelsäure angesäuert und 1 Stunde lang bei 25⁰C stehen gelassen. Die Säure wird mit Natriumbicarbonat neutralisiert, das V/asser unter vermindertem Druck ent- . fernt, und der Rückstand wird getrocknet, indem man Benzol hinzufügt, um eine lockere Aufschlämmung herzustellen und das Benzol abdestilliert. Dies wird noch zweimal wiederholt, um praktisch reines (Pormlymethyl)-dimethylsulföniumchlorid zu erhalten.

Stufe D: (2-Hydroxyvinyl)-dimethylsulfoniumchloridnatriumsalz

Zu einer Suspension von (Pormylmethyl)-dimethylsulfoniumchlorid (10,0 g, 0,071 Mol) in 1,2-Dimethoxyäthan (100 ml) gibt man liatriumhydrid (1,68 g, 0,071 Mol), um (2-Hydroxyvinyl)-dimethylsulfoniumchlorid-natriumsalz zu erhalten·

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: 12714: ■■-■■--■■. . ■:.; ..■·-.,-ν;--/ ^{: ;} v - " -

Stufe Es Me thyl-carbonat ester von (2-Hydroxyvinyl) -dime thylsulfoniumöhTörid

Zu einer Suspension von (2-Hydroxyvinyl)-dimethylsulfoniumchlarid-natriumsalz (11,5g, 0,07i Mol) in 1,2-Dimethoxyäthah (100 ml) gibt man Methylchlorcarbonat; (6,7 g, 0,071 Mol) in 1,2-DimetHoxyäthän (25 ml).Nach einigen Minuten ist die Umsetzung beendet und das Lösungsmittel wird entfernt. Der Rückstand wird in Wasser (100 ml) gelöst und der pH durch Zugabe von 'verdünnter Chlorwasser- > stoffsäure auf -6 eingestellt» Diese Lösung.wird dann mit Äther gewaschen,; das Wasser unter Vakuum unterhalb 30⁰C entfernt und ergibt den rohen Methylcarbonatester von • (2-Hydroxyvinyl)-dimethylsülfoniümchlOrid. Das Rohprodukt wird in warmem Methanol gelöst und filtriert, um das Natriumehlorid zu entfernen. Man gibt Diäthyläther zur Methanollösung hinzu, um das Produkt auszufällen, welches durch filtrieren isoliert und aus einer Mischung von/Methanol und Äther umkristallisiert wird, um den praktisch reinen Methylcarbonatester von (2-Hyäroxyvinyl)-. dimethylsulfoniumchlorid Vu ergeben, ."

Stufe P: (Cis^1,2-epoxypropyl)-phosphonsäuredichlorid

Zum Methylcarbonatester von (2-Hydroxyvinyl)-dimethylsulfoniumchlorid (10,0 g, 0,05 Mol) gibt man bei O⁰C " , ' Methoxydichlorphosphin (6,7 g, 0,05 Mol). Die Reaktionsmischung wird 24 Stunden lang bei O⁰C gehalten und dann läßt man sie sich auf 2O⁰C erwärmen, Fraktionierte Destillation des Rückstandes ergibt (cis-i^-Epoxypropyl)-phosphon8äuredichlorid.

Ersetzt man das (Pormylmethyl)-dimethylsulfoniumchlorid des Beispiels 1, Stufe D, durch eine äquimolare Menge von (Formyimethyl)-triiaethylammoniumohlorid oder (Pormylmethyl)·

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triphenylphosphoniurabroraid und folgt man im wesentlichen dem hier beschriebenen Verfahren, so erhält man dementsprechend (2-Hydroxyvinyl)-triraethylammoniuinchloridnatriumsalz und (2-IIydroxyvinyl)-triphenylphosphoniumbromld-Salz, verwendet man diese anstelle des (2-Hydroxyvinylj-dimethylsulfoniumchlorid-natriumsalzes der Stufe E, und folgt man dem hier beschriebenen Verfahren, so erhält man dementsprechend den Methylcarbonatester von (2-Hydroxyvinyl)-trimethylammoniumchlorid bzw. den Methylcarbonatester von (2-Hydroxyvinyl)-triphenylphosphoniumbromid, die wenn sie an die Stelle des Methylcarbonatesters von (2-Hydroxyvinyl)-dimethylsulfoniumchlorid der Stufe E des Beispieles 1 treten, das (cis-i^-Epoxypropyl)-phosphonsäuredichlorid ergeben.

Beispiel Dimethyl~(ci8-1,2-epoxypropyl)-phosphonat

Zu dem Methylcarbonatester von (2~Hydroxyvinyl)-dimethy1-sulfoniumchlorid (10,0 g, 0,05 Mol) gibt man bei 10⁰C Trimethylphosphit (6,2 g, 0_f05 Mol). Die Eeaktionsmischung wird 24 Stunden lang bei 10⁰C gerührt und dann fraktioniert destilliert und ergibt Diinethyl-(eis-1,2-epo xyprο pyl)-pho sphonat.

Beispiel

(Cis-1,2-epoxypropyl)-phosphonsäure-mononatriuinsalz

Zu einer Lösung des Methylcarbonateatera von (2-Hydroxyvinyl)-triphenylphosphoniumbromid (10,0 g, 0,025 Mol) in

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12714 . : .-. ■■...■ \.;.;; :. ■■.■■■ -■·: _: . '

50 al Tetrahydrofuran gibt man DinatriumphOsphonat (3,6 g, 0,025 MoI). Die Heafctionsmischung wird 5 Stunden lang am Rückfluß gekocht, dann filtriert und das Lösungsmittel vom FiItrat entfernt, um (cls~-1,^-Epoxypropyl^phosphonsäure-mononatriumsalz zu ergeben.

B e i s pi el 4

Dib en zyl-(eis-1_r 2-epoxypropyl)-pho sphonat

Zu einer Lösung des Methylcarbonatesters von (2-Hydroxyvinyl)-trimethylammoniumchlorid (10,0 g, 0,05 MoI) in Tetrahydrofuran, gibt man Dibenzylnatriuaphosphit (14,2 g, 0,05 MoI) in 100 ml Tetrahydrofuran. Die Lösung wird am Rückfluß gekocht, bis kein Natriumchlorid mehr ausfallt· Man filtriert die Reaktionsmischung und entfernt das Lösungsmittel vom Piltrat, um Dibenzyl-(cis-1,2-epoxypropyl)-phosphonat zu ergeben.

Bei s ρ i e 1 5

(Cis-1,^-epoxypropyiy-phosphonsäuredichlorid

Stufe A: Methylsulfitester von ( 2-Hydro3cyvinyl) -d imethyl-Bulfoniumchlorid

Zu einer Suspension von (2-Hydrpxyvinyl)-dimethylsulfoniumchlorid-natriumsalz (10,0 g, 0,0618 Mol) gibt man eine Lösung von Methylchlorsulf it (6,35 g, 0,0618 Mol) in 100 ml Tetrahydrofuran· Die Mischung wird 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt· Hau löst den Bückstand in Wasser (100 ml) und bringt

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den pH der Lösung durch Zugabe von verdünnter Chlorwasserstoff säure auf 6. Die Lösung wird mit Äther gewasohen und . das V/asser unter Vakuum unterhalb 3O⁰C entfernt, wobei man das Rohprodukt erhält. Das Rohprodukt wird in warmem . Methanol gelöst und filtriert, um das Natriumchlorid zu entfernen. Man gibt Diäthyläther zur Methanollösung hinzu, um den Methylsulfitester von (2-Hydroxyvinyl)-dimethylsulfoniumchlorid auszufällen.

Stufe B: (Cis-1,2-epoxypropyl)-phosphonsäuredichiorid

Zu dem Methylsulfitester von (2-Hydroxyvinyl)-dimethyl~ ^ sulfoniumchlorid (10,0 g, 0,0514 Mol) gibt man bei O⁰C * Methoxydichlorphosphin (6,7 g, 0,05 Mol). Die Reaktionsmischung wird 24 Stunden lang bei O⁰C gehalten und dann fraktioniert destilliert, um praktisch reines (cis-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäuredichlorid zu ergeben.

Ersetzt man das (2-Hydroxyvinyl)-dimethylsulfoniumchloridnatriumsalz der Stufe A, Beispiel 5, durch eine äquimolare Menge (2-Hydroxyvinyl)-dimethylsulfoxoniumchlorid-kaliumsalz oder (2-Hydroxyvinyl)-trimethylammoniumchloridnatriumsalz oder (2-Hydroxyvinyl)-triphenylphosphoniumbromid-natriumsalz und folgt man im wesentlichen dem hier beschriebenen Verfahren, so erhält man dementsprechend Wk₁ den Methylsulfitester von (2-Hydroxyvinyl)-dimethylsulfoxoniumchlorid; den Methylsulfitester von (2-Hydroxyvinyl)-trimethylammoniumchlorid bzw. den Methylsulfitester von (2-Hydroxyvinyl)-triphenylphosphoniumbromid, verwendet man diese Produkte anstelle des Methylsulfitesters von (2-Hydroxyvinyl)-dimethylsulfoniumchlorid der Stufe B, Beispiel 5, und folgt man im wesentlichen dem hier beschriebenen Verfahren, so erhält man (cis-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäuredichlorid. _:

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B ei "s-". ρ- i e 1 6

.. (Cis-1, S-epoxypiOpylJ-pliosphonsäure-aonokaliumsalz

Stufe Ar

fc. (10 g, 0,0358 Mol) wird mitDimethylsulfoxyd (100 ml) 24 Stunden lang bei 150^QC erhitzt. Das lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert und ergibt (2,2-Dimethoxyäthyi)-dimethylsulfoxoniump-toluolsulfonat. Eine 5 ^ige wäßrige lösung von (2,2-Dimöthoxyäthyl)-dimethylsulfoxonium-p^toiuplsulfonat wird <|

durch eine Kolonne geschickt, die einen zweifachen molaren Überschuß an «Polystyrol-aminharz in der Chloridform enthält. Blxiieren der Kolonne mit, V/asser liefert eine wäßrige lösung von 2,2-Diinethoxyäthyl-dimethylsulfoxoniumchlorid. Das Produkt Wird isoliert, indem das Wasser entfernt wird und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. '.

Stufe,Br (Formylmethyl)-dimethylsülfoxoniumchlorid

Eine 5 5^ige lösung von 2,2-Dimethoxyäthy1-dimethylsulfpxoniumchlorid (10 g, 0,0515 Mol) in 200 g Wasser wird mit einer Spur Schwefelsäure bei Raumtemperatur 'angesäuert. Man läßt

die Reaktionsmischung 1 Stunde lang stehen und neutrali- "

siert dann die Lösung mit Nätriumbicarbonat. Das Wasset wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand .

wird getrocknet, indem man Benzol hinzufügt, um eine lose Aufschlämmung herzustellen und daa Benzol abdestilliert, · wobei nan (PorinylmethylJ-dimethylsuifoxoniumchlorid erhält.: " "' ' .".'■ " λ, ·■"-■-■■.■, .; /: : -.:.■"· ι '■ ■■■"■■

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Stufe C: (2-Hydroxyvinyl)-dimethylsulfoxoniumchloridkaliumsalz

Zu einer Suspension von (Formylmethyl)-dimethylsulfoxoniumchlorid (10,0 g, 0,064 Mol) in 1,2-Dimethoxyäthan (100 ml) gibt man Kaliumhydrid (2,56 g, 0,064 Mol) und erhält (2-Hydroxyvinyl)-dimethylsulfoxoniumchloridkaliumsalz.

Stufe D: Methylcarbonatester von (2-Hydroxyvinyl)-dimethylsulfoxoniumchlorid

Zu einer Suspension von (2-Hydroxyvinyl)-dimethylsulfoxoniurochlorid-kaliumsalz (12,5 g, 0,064 Mol) in 100 ml 1,2-Dimethoxyäthan gibt man Methylchlorcarbonat in 25 ml 1,2-Dimethoxyäthan. Die Reaktionsmischung wird einige Minuten lang gerührt, das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand wird in 100 ml V/asser gelöst. Der pH der wäßrigen lösung wird durch Zugabe von verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf 6 eingestellt. Diese Lösung wird mit Äther gewaschen und das Wasser wird unter vermindertem Druck, unterhalb 30⁰C, entfernt, man erhält den Methylcarbonatester von (2,2-Hydroxyvinyl)-dimethylsulfoxonium— Chlorid.

Stufe E: (Cis-1^-epoxypropylj-phosphonsäure-monokaliumsalz

Zu einer Lösung des Methylcarbonatesters von (2-Hydroxyvinyl)-dimethylsulfoxoniumchlorid (5,4 g, 0,025 Mol) in 50 ml Tetrahydrofuran gibt man Dikaliumphosphonat (3t28 g, 0,025 Mol). Die Reaktionsmischung wird 5 Stunden lang am Rückfluß gekocht, dann filtriert und das Lösungsmittel aus dem i*iltrat entfernt, man erhält (ois-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure-monokaliumsalz.

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12714 - ν ■. \ . ■ .;. ■ -■:;".... ■■■.

■ Ersetzt man das Methylphosphonsauredichlorid der Stufe P, Beispiel 1 j durch das passende Alkylphosphonsaured!halogenid, Phosphit oder Phosphonat, und folgt man dem hier beschriebenen Verfahren, so können sämtliche Produkte der vorliegenden Erfindung hergestellt werden, pie folgende Reaktionsgleichung veranschaulicht, auf welche Weise die Produkte der Tabelle I hergestellt werden können:

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TABELLE I

Bei spiel	Z	-CHj	y	Br	ϊ¹
7	-C₂H₅	-OC₂H₅	* Br
8	Na	-OCHgCHgCHj	-OC₂H₅
9	-CH(CHj)₂	-OCH(CHj)₂	-OCHgCHgCHj
10	-CHgCH=CH₂	-OCH₂CH=CH₂	-OCH(CHj)₂
11	-CH₂(CHg)₂CHj	-OCH₂(CH₂J₂CHj	-OCHgCH=CH₂
12	K	-OCH₂(CK₂)jCHj	-OCHg(CHg)₂CHj
13	O		-0CH₂(CH₂)jCHj

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xs\ .V-"200:4.8. H

Die obigen Beispiele verarisehauli'ch.en das neue Verfahren der vorliegenden Erfindung,und es ist selbstverständlich, daß die Erfindung nicht durch die spezifischen Beispiele eingeSehränlct werden soll sondern vieliaehr alle Variationen und MöäifikÄtiön&n uöifäßt^ die in den Eähnien der vorliegehäen Beschreibung fallen·

- 21 τ

Claims

VL 2Ö048U

127 H 3· Februw 1970

MERCK & CO.., INC.

PATENTANSPRÜCHE

1/ Verfahren zur Herstellung von (cis-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäuredihalogenidetiund (cis-1 ,2-Epoxypropyl)-phosphonsäureestern und Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß ein [2-Hydroxyvinyl]-oniumhalogenid, -methylcarbonat-(oder -methylsulfit)-ester mit einein Reagens behandelt wird, das zur Bewirkung eines Ring-Schlusses befähigt ist.

2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von (cis-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäuredihalogeniden, dadurch gekennzeichnet, daß ein [2-Hydroxyyinyl]-oniumhalogehid, -iiethylcarbonat-(oder -methylsulfit)-ester mit einem Älkoxydihalogenphosphin behandelt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von (eis-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäureestern, dadurch gekennzeichnet, daß ein [2-Hydröxyvinyl]-oniumhaiögetlid^ -methylcarbonat-(oder -methylsulfit)-ester mit einei trisubstituierten Phosphit behandelt wirdi

4. Verfahren nach Anspruch 1 zur HersieÜüng vbn (eis-i,2-EpO3Qrpropyl)-phösphonsäürefeäizeni dadurch iiicfiile-bi daß ein [2-Hydro3cyvinyi]-ohiüm1iäiögeüiäi -ä§thyiöärbonat-(oder -methylsulfii) Aikölimetallphosphonat behandelt wird.

- 22 -

00§832/ 1 §312

12714 **

,5. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel:

O _Y1

aCH - CHP

in der Y Hydroxy, Halogen oder ein Rest der Formel: OR, worin R geradkettig.es- oder verzweigtes Alkyl, Niedrigalkenyl, Aralkyl oder Aryl bedeutet und

■ ρ ■■■>■"■-.■

Y Halogen, einen Rest der Formel: OM, worin M das von einem Alkalimetall stammende Kation ist oder einen Rest der Formel: OR, worin R die oben definierte Bedeutung besitzt, bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel:

O
X Ky R ^ -CH=CHOAOCH

worein A Kohlenstoff oder Schwefel;

RΦ Liniedrigalkylsulfonium, Diniedrigalkylsulfoxonium, Triniedrigalkylammonium oder Triarylphosphonium; und XvI/ ein Halogenanion bedeuten, mit einer Verbindung der Formel:

ZOP(Y)₂

- 23 009832/1932

^r ^u 20048 TA

12714

worin Y Halogen, einen Rest der Formel: OR* worin R die oben definierte Bedeutung besitzt oder einen Rest der Formel: OM, worin M die oben definierte Bedeutung besitzt, und

Z Ytesserstoff, M oder R, wobei M und R die oben definierte Bedeutung besitzen, darstellen, behandelt wird.

6. Verfahren nach Anspruch 5 zur Herstellung von Verbindungen der Formel:

CH--CH - CHP

³ v

worin Y Hydroxy, Halogen oder ein Rest der Formel: OR, worin R geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Niedrigalkenyl, Aralkyl oder Aryl und

ρ
Y Halogen, ein Rest der Formel: OM, worin M das von einem Alkalimetall stammende Kation ist oder einen Rest der Formel: OR, worin R die oben definierte Bedeutung besitzt, bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel:

CH₃ O

©ir -CHeCHOCCH, t ·

CH,

worin Zw ein Halogenanion ist, mit einer Verbindung der Formel:

- 24 -

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„ 200Λ8Η

12714 **>

■worin Y Halogen, ein Rest der Formel: OR, worin R die oben definierte Bedeutung besitzt oder einen Rest der. Formel: OM, worin M die oben definierte Bedeutung besitzt, und Z Wasserstoff, M oder R> wobei M und R die oben definierte Bedeutung besitzen, bedeuten, behandelt wird. .

7. Verfahren nach" Anspruch 5. zur Herstellung von Verbindungen der formel: -

⁰ OR

■ GXJBE - GHP

worin R Niedrigalkyl, Allyl, Benzyl oder Phenyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der IOrmel:

worin R^i/ Dimethyl'suifonium, Dimethylsulfoxoniumj Trimethylammonium oder Triphenylphosphonium und XU ein Halogenanion bedeuten, mit einer Verbindung der Formel:

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worin E die oben definierte Bedeutung besitzt, behandelt wird.

8. Verfahren nach Anspruch 5 zur Herstellung von Verbindungen der Formel:

⁰ OH

CH₃CH - CHP

worin M ein von einem Alkalimetall stammendes Kation bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Pormel:

O '-CH=CHOCOCH,

worin R^t/ Dirnethylsulfonium, Dimethylsulfoxonium, Trimethylammonium oder Triphenylphosphonium und Xw ein Halogenanion bedeuten, mit einer Verbindung der Pormel;

\ ,OM HOP - 26 009832/ -OM 1932

worin M ein von einem Alkalimetall stammendes Kation bedeutet, behandelt wird.

9. Verfahren nach Anspruch 5 zur Herstellung von Verbindungen.der Formel: ·

0 -Ov * Y¹

CH₃-QH - GHP

1 2 ■ " '

worin Y und Y Chlor oder Brom bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel: *

0 X Θ R © -GH=GHOCOGH,

worin RW Dimethylsulfonium, Dimethylsulfoxonium, Trimethylammonium oder Triphenylphosphonium und z(Z) ein' HaIogenanion bedeuten, mit einer Verbindung der Formel:

ZOP(Y)₂

worin Z Niedrigalkyl und Y Chlor oder Brom bedeuten, behandelt wird.

- 27 - ·

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₁₂₇₁₄ « 20048H

10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel:

X©R ©-CH=CHOÄOOH₃

worin Λ Kohlenstoff oder Schwefel;

RO Diniedr igalkylsulf onium, Diniedrigalkylsulfoxoniumi Triniedrigalkylammoniuin oder !Driarylphosphonium und Xw ein Halogenanion bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel:

X©R©-CH=CH0©M©

und X\y die oben definierte Bedeutung besitzen

und Mw das von einem Alkalimetall abgeleitete Kation bedeuten , mit einer Verbindung der Formel:

1" X¹AOCH

worin A die oben definierte Bedeutung besitzt und X Halogen darstellt, behandelt wird.

11. Verfahren nach Anspruch 10 zur Herstellung von Verbindungen der Formel:

- 28 009832/1932

12714 " " " ϊ

Il

X ©R ©-CH=GHOAQCH,

worin A Kohlenstoff oder Schwefel; " Ew Simei/hylsulfoniuin, Dimethylsulfoxonium, Trimethylammonium oder Triphenylphosphonium und Xw ein Halogenanion bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel:

wGH=CHO

worin BwuM X\D die oben definierte Bedeutung besitzen und K\D das von einem Alkalimetall abgeleitete Kation bedeutet, mit einer Verbindung der "Pormel:

0
X¹AOCH^

wprin A die oben definierte Bedeutungbesitzt und X HaIo^ gen darstellt, behandelt wird.

12. Verfahren nach Anspruch 10 zur Herstellung von Verbindungen der Pormel:

- 29 -

00983^/1932

127H

200A8U

: ©0

O -CH=CHOC-OCH,

CH, 3

worin X^ ein Halogenanion bedeutet, dadurch gekennzeich net, daß eine Verbindung der Formel:

CH₃

x©s©-ca=cHo©]

' CH,

worin iSz) die oben definierte Bedeutung besitzt und ll^J das von einera Alkalimetall abgeleitete Kation bedeutet, mit Methylchlorcarbonat behandelt wird.

13. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel:

X Θ R © CH=CHO © H ©

worin Rvt/Diniedrigalkylsulfonium, Diniedrigalkylsulfoxonium, Triniedrigalkylammonium oder Triarylphosphoniuia und Mvt-' das von einem Alkalimetall stammende Kation bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel; '

- 30 009832/1932

₁₂₇H , ^200A8U

X0R©CH₂CHG

worin Rv!^ und it) die oben definierte Bedeutung besitzen, mit einem Metallhydrid der Formel: IiHi worin M das von einem Alkalimetall stammende Kation bedeutet, behandelt wird.

14V Verfahren nach Anspruch 13 zur Herstellung von Verbindungen der Formel:

worin XU ein Halogenanion und Mvt/ das von einem Alkalimetall stammende Kation bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel:

S 0-CH₀CHO CH,

worin IW die oben definierte Bedeutung besitzt, mit -einem Metallhydrid der Formel: HH, worin M das von einem Alkalimetall stammende Kation bedeutet, behandelt wird.

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τ 200A814

127H **

15. Verfahren nach Anspruch 13 zur Herstellung von Verbindungen der Pormol:

CH₅

X0S0-ι

CH,

worjLn XO* ein Halogenanion; und

Na\y ein Natriumkation bedeuten, dadurch gekennzeichnet,

daß eine Verbindung der Formel:

CH,
ι 2.

SO-CH₂CHO

^ " Pornel:

worin XvZ/ die oben definierte Bedeutung besitzt, mit Natriumhydrid behandelt wird.

16. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der

X 0R©-CH₉CH( OR²),

ρ
worin R Alkyl;

Rö Diniedrigalkylsulfonium, Diniedrigalkylsulfozoniua,

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Triniedrigalkylammonium oder Triarylphosphonium und

XÜ ein Halogenanion bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Eormeli

worin R die oben definierte Bedeutung besitzt, mit einem nukleophilen Agens, das ein Diniedrigalkylsulfid, Einiedrigalkylsulfoxyd, Triniedrigalkylamin oder Triarylphosphin ist, behandelt wird, um eine Verbindung der Formel: .='.'■

E 0CH₂CH(OR²)

2 /T\
worin R und Rv--/ 'die oben definierte Bedeutung besitzen, zu ergeben, und dieses Zwischenprodukt entweder isoliert oder mit einem Anionenaustauscherharz in seiner Halogenanionenform behandelt werden kann, um das gewünschte Produkt zu ergeben.

17. Verfahren nach Anspruch 16 zur Herstellung von Verbindungen der Formel: · .

0-CH₂CH(OR²)

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2>H 20048U

worin R² Niedrigalkyl; R© Dimethylsulfonium, Dimethylsulfoxonium, Irimethylammonium oder Triphenylpho sphon iiim und xCZ) ein Halogenanion bedeuten, dadurch, gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel:

worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit einem nukleophilen Agens, ausgewählt unter Dimethylsulfid, Dimethylsulfoxyd, Trimethylamin oder Triphenylphosphin, behandelt wird, um eine Verbindung der Formel:

worin R und RvL/ die oben definierte Bedeutung besitzen, zu ergeben, und dieses Zwischenprodukt entweder isoliert oder mit einem Anionenaustauscherharz in seiner Halogenanionenform behandelt werden kann, um das gewünschte Produkt zu ergeben.

009832/1932