DE1924135C - Verfahren zum Herstellen von eis 1,2 Epoxyprop) lphosphonsaure Derivaten - Google Patents
Verfahren zum Herstellen von eis 1,2 Epoxyprop) lphosphonsaure DerivatenInfo
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Description
M—CH- P
R1
irr der M ein Phosphonium-Kation der Formel (R2}s P* — oder ein Ammonium-Kation der Formel
(R3y '"> — bedeutet, wobei R2 Alkyl, Aryl oder Aralkyl
und R3 Alkyl oder Aralkyl bedeutet, oder einen Rest der allgemeinen Formel
M5 · (R4O)2P-
darstellt, in welcher M5 ein Natriumion und R4
Aryl, Aralkyl oder niedermolekulares Alkyl bedeutet und R, R1 und Z die oben angegebenen Bedeutungen
haben, mit Acetaldehyd umsetzt.
Aus Z. obsc. Chim., 34 (1964), Nr. 12, S. 3890 bis (vgl. auch Chem. Zentralblatt, 1966, Heft 31,
S. 10 354; 0848), ist es bekannt, daß Chlormethylphosphonsäureester in Anwesenheit starker Basen
mit Aldehyden unter Bildung von Epoxyalkylphosphonsäureestern reagieren. Es ist weiter aus
A.W. Johnson, Ylid Chemistry, Academic Press N. Y. und London, 1966, S. 330 bis 337 und 344 bis
346, bekannt, daß Sulfonium- und Suffoxonium-Ylide leicht mit Aldehyden oder Ketonen unter nudeophiler
Substitution des Oniumrestes zu Epoxiden reagieren.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zum Herstellen von cis-l^-Epoxypropylphosphonsäure-Derivaten
der allgemeinen Formel
CH,-CH
Z R
I/
-CH-P
O R1
in der bedeuten R und R\ Welche^^aieselbe oder unterschiedlicheBedeutunpäbenkönmH^AIIcoxy.Alkenyl·
oxy, monohälogensübstituiertes Alkoxy, dihalogensubstituiertes
Alkoxy, trihalogensubsütuiertes Alkoxy, Dialkyl-aminoalkoxy, Aryloxy, Aralkoxy, Arylendioxy,
Phthaümidoalkoxy, Dialkylamino, Alkylmercapto, N-AIkyl-N-arylamino oder Acyloxymetboxy
und Z Sauerstoff oder Schwefel, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Methylid der allgemeinen
Formel
Z R
in der bedeuten R und R1, welche dieselbe oder unterschiedliche Bedeutung haben können, Alkoxy,
Alkenyloxy, monohälogensübstituiertes Alkoxy, diha'iogensubstituiertes Alkoxy, trihalogensubstituiertes
Alkoxy, Dialkyl-aminoalkoxy, Aryloxy, Aralkoxy, Arylendioxy, Phthalimidoalkoxy, Dialkylamino, Alkylmercapto, N-Alkyl-N-arylamino
oder Acyloxymethoxy und Z Sauerstoff oder Schwefel, dadurchgekennzeichnet,
daß man ein Methylid der allgemeinen Formel
Z R
—CH-P
in der M ein Phosphonium-Kation der Formel (R2IjP- oder ein Ammonium-Kation der Formel
(R3I1N- bedeutet, wobei R2 Alkyl, Aryl oder Aralkyl
und R3 Alkyl oder Aralky! bedeutet, oder einen Rest der allgemeinen Formel
Ii
M5 ■ (R4O)2P-
darstellt, in welcher M5 ein Natriumion und R4 Aryl.
Aralkyl oder niedermolekulares Alkyl bedeutet und R, R1 und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben,
mit Acetaldehyd umsetzt.
Die erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen können zu (cis-l,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure oder
. ihien Salzen umgesetzt werden. Die Kern-Kohlenstoffatome
in dem Epoxidring in den erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen sind asymmetrisch; die
Verbindungen können daher in der Form von einem oder mehreren von vier optisch aktiven Isomeren erha1-ten
werden.
Die (— Mcis-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure dreht
linear polarisiertes Licht entgegen dem Uhrzeigersinn (vom Beobachter aus betrachtet nach links), wenn die
Drehung ihres Dinatriumsalzes in Wasser (Konzentration 5%) bei 405 πΐμ gemessen wird.
Die bei der Beschreibung der 1,7-Epoxypropyl-phosphonsäure-Verbindungen
verwendete Bezeichnung »"is« bedeutet, daß jedes der an die Kohlenstoffatome 1
und 2 der Propylphosphonsäure gebundenen Wasserstoffatome an derselben Seite das Oxidrings steht.
(±)- und (—)-(cis-l ,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure und
deren Salze sind Antibiotika, die das Wachstum von grampositiven und gramnegativen pathogenen Bakterien
inhibieren.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens ist es lediglich :rforderlich, den Acetaldehyd zu einer Lösung des Methylids zu geben. Die Temperatur ist für den Eifolg der Reaktion nicht kritisch; vorzugsweise wird der Acetaldehyd zu dem Methylid bei einer Temperatur oberhalb des Gefrierpunktes des Losungsmittelsystems, z. B. bei einer Temperatur von etwa — 200C bis zu etwa Raumtemperatur, zugegeben. Nach der Zugabe des Acetaldehyde ist es biswulen wünschenswert, die Reaktion durch geringfügig-s Erhitzen, z.B. durch Erhitzen auf eine Temperatur wenig oberhalb Raumtemperatur bis zu etwa 1500C, zu erleichtern.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens ist es lediglich :rforderlich, den Acetaldehyd zu einer Lösung des Methylids zu geben. Die Temperatur ist für den Eifolg der Reaktion nicht kritisch; vorzugsweise wird der Acetaldehyd zu dem Methylid bei einer Temperatur oberhalb des Gefrierpunktes des Losungsmittelsystems, z. B. bei einer Temperatur von etwa — 200C bis zu etwa Raumtemperatur, zugegeben. Nach der Zugabe des Acetaldehyde ist es biswulen wünschenswert, die Reaktion durch geringfügig-s Erhitzen, z.B. durch Erhitzen auf eine Temperatur wenig oberhalb Raumtemperatur bis zu etwa 1500C, zu erleichtern.
In der Praxis ist es bevorzugt, das Methylid in situ herzustellen, indem man das entsprechende Halogen-
1924 4 35
.0
-methyl-phosphonsäure-Derivat mit der entsprechenden
Amin-, Phosphin- oder Phosphitverbindung umsetzt und das so erhaltene kationische Zwischenprodukt
mit einer Base, wie Sulfonylmethylid oder Natriumhydrid, unter Bildung des gewünschten Methylids
umsetzt. Die so erhaltenen Ausgangsverbindungen sind für das erfindungsgemäße Verfahren
direkt verwendbar und können einfach mit Acetaldehyd vermischt werden.
In den erfindungsgemäß verwendeten Ausgaugsverbindungen können R und R1 z.B. bedeuten:
niedriges Alkoxy, wie Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy oder n-Amyloxy, niedriges
Alkenyloxy, wie Allyloxy, mono-, di- oder trihalogensubstituiertes,
niedriges Alkoxy, wie 2-Chloräthoxy, 2^-Dichloräthoxy oder 2,2,2-Trichloräthoxy, di-nie-(*rig-alkylamino-sübstituiertes,
niedriges Alkoxy, wie Dimethylam noäthoxy, Diäthylaminoäthoxy oder Diäthylaminopropoxy,
einkerniges oder zweikerniges Aryloxy, wie Phenoxy oder Naphthyloxy. einkerniges
oder zweikerniges Aralkoxy, wie Benzyloxy, Phsnyläthyloxy oder Menaphthyl->xy, o-Phcnylendioxy,
Phthalimido-niedrig-alkoxy. wie Phthalimido-methoxy, Di-niedrig-alkylamino. wie Dimethylamino oder
Diäthylamino.Niedfig-alkylmercapto.wieMethylmercapto,
Äthylmercapto oder n-Propylmercapto, N-Niedrig-alkyl-N-einkerniges-arylamino,
wie N-Methyl-N-phenylam:no,
Niedrig-alkanoyloxymethoxy, wie Acetoxymethoxy oder Pivalyloxymethoxy, und Aroyloxymethoxy,
wie Benzoyloxymelhoxy.
(R4O)2P-
kann z. B. bedeuten Dimethoxy-phosphinyl, Diäthoxy-phosphinyl,
Di-n-propoxy-phosphinyl, Diphenoxy-phosphinyl
oder Dibenzyloxy-phosphinyl. M kann bedeuten ein Phosphonium-Kalion der Formel
(R2^P- -, worin R2 Niedrig-alkyl. wie Methyl-, Äthyl,
n-Propyl, η-Butyl oder n-Amyl, Phenyl, Benzyl oder
Naphthyl bedeutet, oder ein Ammonium-Kation der Formel (R' )3N , worin R3 Methyl, Äthyl. n-Propyl,
η-Butyl, n-Amyl oder Benzyl bedeutet.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Halogenmethylphosphonsäureester
und -diamide können auf verschiedene Weise erhalten werden. So kann rran ein
geeignetes Halogenmethyl - phosphonsäure - dihalogenid, wie Chlormethyl-phosphonsäure-dichlorid,
oder das entsprechende Halogenmethyl-thio-phosphonsäure-dihalogenid,
wie Chlormethyl-thio-phosphonsäure-dichlorid, mit einem geeigneten Alkanol,
Alkenol, Phenol, Naphthol, Brenzcatechin, Aralkanol, Arylendiol, mono-, di- oder trihalogensubstituierten
Alkano!, Dialkylamino-alkanol, Mercaptan oder Dialkylamin
behandeln. So kann man ein Halogenmethylphosphonsäure-dihalogenid mit einem niedermolekularen
Alkanol, wie Methanol, Äthanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder n-Amylalkohol,
umsetzen. Diese Methode ist nicht nur für die Synthese derjenigen Halogenmethyl-Derivate geeignet, bei denen
R und R1 gleich sind, sondern eignet sich auch für die Herstellung von Halogenmethyl-Derivaten, bei
denen R und R1 unterschiedliche Gruppen bedeuten. Bei der Durchführung einer solchen Synthese ist es
lediglich notwendig das Halogenmethyl-phosphonsäure-dihalogenid
zunächst mit 1 Äquivalent derjenigen Verbindung, welche den Rest R liefert, und dann
mit !Äquivalent derjenigen Verbindung, welche den Rest R1 liefert, umzusetzen.
Fluormethylphosphonsäureester können hergestellt werden, indem man Phosphoroxychlorid in Gegenwart
einer Base, wie Triäthylamin, mit einem geeigneten Alkohol behandelt und den so erhaltenen Chlorphosphonsäureester
dann mit Natriumfluorid behandelt; der erhaltene Fluorphosphonsäureester wird mit
Diazomethan zum gewünschten Fluormethylphosphonsäure ^ster umgesetzt.
Eine andere Methode zur Herstellung der Halogenmethyi-phosphonsäure-Verbindungen,
die besonders geeignet für die Herstellung derjenigen Verbindungen ist, bei denen R und R1 sich von einem Aralkanol
ableiten, besteht darin, daß man ein Triaralkylphosphit, wie Tribenzylphosphit, mit Methylenhalogenid
behandelt. Die Umsetzung wird vorzugsweise unter Anwendung von Wärme, beispielsweise durch Erhitzen
auf die Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches. ausgeführt.
Diäthy !-(eis-1,2-epoxyprcpy l)-phosphonat
a) Herstellung des Ausgangsproduktes
a) Herstellung des Ausgangsproduktes
Eine Lösung von 9,2 g (0,2 Mol) Ätha »öl in 20,8 g (0,2 Mol) Triäthylamin wird langsam zu einer gekühlten
Lösung von 15,3 g (0,1 Mol) Phosphor-oxychlorid
in 100 ml Benzol gegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann filtriert und das Filtrat im Vakuum destilliert.
Man erhält Diäthyl-chlorphosphonat.
Eine Mischung aus 34,4 g (0,2 Mol) Diäthyl-chW-phosphonat
und 19,74 g (0,47 Mol) wasserfreiem Natriumfluorid in 175 ml Benzol wird 2 Stunden lang am
Rückfluß gekocht. Das Gemisch wird gekühlt und filtriert und das Lösungsmittel entfernt und der
Rückstand destilliert. Man erhält Diäthyl-fluorphosphonat.
Zu einer Lösung von 10,0 g (0,064 Mol) Diäthylfluor-phosphonat
in 50 ml Äther wird eine Lösung von 3,36 g (0,08 Mol) Diazomethan in 50 ml Äther bei 0cC
gegeben. Das Gemisch wird 3 Stunden lang bei 0c C
gerührt, und dann wird das Lösungsmittel im Vakuum
entfernt. Der Rückstand wird dann im Vakuum destilliert. Man erhält Diäthyl-fluormethyl-phosphonat.
20 ml Trimethylamin werden zu 10,0 g Diäthylfluormethyl-phosphonat
in Dimethyl-sulfoxid gegeben, und die Lösung wird 24 Stunden lang gerührt.
überschüssiges Trimethylamin wird im Vakuum verdampft,
worauf ein kristalliner Feststoff, der als (Diäthoxy-phosphinylmethyl)-trimethyl-ammoniumfluorid
identifiziert wird, erhalten wird. Zu diesem Zwischenprodukt wird 1 Äquivalent Natrium-methyl-
sulfonyl-methylid in 200 ml Dimethyl-sulfoxl'1 gegeben,
und das Gemisch wird 8 Stunden lang bei jC° C
gerührt. Man erhält (Diäthoxy-phosphinyl)-trimethylammonium-methylicJ
b) Diäthyl-(cis-l,2-epoxypropyl)-phosphonat
Zu der erhaltenen Lösung von (Diäthoxy-phosphinyl)-trimethyl-ammonium-methyrid
wird 1 Äquivalent Acetaldehyd langsam bei 00C im Verlaufe von
3 Stunden gegeben, und das Gemisch wird dann über 3 Stunden auf 1500C erhitzt, abgekühlt, im Vakuum
abgestreift, in Eiswasser gegossen und dreimal mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherauszüge werden
dann über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
ί 924135
Man erhält Diätbyl-(cis-l,2-epoxypropyl)-phosphonat,
Kp.o.5 78 bis 82°C; n'J = 1,4327.
Diphenyl-(cis-l,2-epoxypropyl)-phosphonat
a) Herstellung des Ausgangsproduktes
a) Herstellung des Ausgangsproduktes
10,0 g Diphenyl-chlormethyl-phosphonat und 25 ml Trimethyl phosphit werden 5 Stunden lang auf 100
bis 110° C erhitzt, bis die Entwicklung von Methylchlorid
aufgehört hat. überschüssiges Trimethylphosphit wird dann durch Verdampfen im Vakuum
entfernt. Man erhält (Diphenoxy-phosphinylHdimethoxy-phosphinyl)-methan.
Die gesamte Probe wird im Verlaufe von 45 Minuten bei 35° C zu einer Suspension von 1 Äquivaleni. oder geringfügig weniger als 1 Äquivaisnt
Natriumhydrid in 100 ml getrockneten» Benzol gegeben, und dasReaktionsgemisch wird 1 Stunde lang
bei 25° C gerührt. Man erhält Natrium-(diphenoxyphosphinyl)-{dimethoxy-phosph'nyl)-methylid.
b) Diphenyl-(cis-1,2-epoxypropyι j-phosphonat
Zu der erhaltenen Lösung von Natrium-(diphenoxyphosphinyl)-(dimethoxy-phosphinyl)-methylid
wird eine äquimolere Menge Acetaldehyd bei 20 bis 300C
im Verlaufe von 40 Minuten gegeben. Das Gemisch wird 15 Minuten lang bei 65CC gehalten, auf 15° C
abgekühlt und von unlöslichen Natriumsalzen abdekantie't,
d>2 zweimal mit Benzol gewaschen werden. Die vereinigten Benzolanteile werden dann im Vakuum
eingeengt. Man erhält eine Mischung aus Diphenylpropenyl- phosphonat und Diphenyl-(eis-1,2-epoxypropyl)-phosphonat,
die durch Vakuumdestillation getrennt wird, F. 46 bis 48=C.
Dimethyl-(cis-l,2-epoxypropyl)-phosphonat
a) Herstellung des Ausgangsproduktes
a) Herstellung des Ausgangsproduktes
Eine Mischung von 0,1 Mol Dimethyi-chlormethylphosphonat
und 0,1 Mol Triphenylphosphin in 100 ml Benzol wird 12 Stunden lang bei 50° C gehalten, worauf
ίο ein kristallines Material, das als (Diraethyloxy-phosphinylmethyl)
- triphenyl - phosphoniumchlorid identifiziert wird, erhalten wird. Das so erhaltene Zwischenprodukt
wird dann filtriert, gewaschen und getrocknet, und das (Dimethyloxy-phosphkylmethyO-tripheoylphosphoniumchlorid
(10,0 g) wird· mit 1 Äquivalent Natrium - methylsulfonyl - methylid in 150 ml Dimethyl-sulfoxid
behandelt Man erhält (Dimethyloxyphosphinyl)-triphenyl-phosphonium-methylid.
b) Dimethyl-(cis-l,2-' .»oxypropyl)-phosphonat
Zu der erhaltenen Lösung von (Dimethyloxyphosphinyl)-triphenyl-phosphonium-methylid
wird bei 10 bis 20 C eine äquivalente Menge Acetaldehyd im Verlauf von 3 Stunden unter Rühren gegeben. Das
Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, der Rückstand mi* Eiswasser behandelt, Triphenyl-phosphinoxid
abfihriert und das Filtrat dreimal mit Äther extrahiert. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat
wird der Äther verdampft, worauf eine Mischung aus Dimethyl-propenyl-phosphonat und DimethyHcis-1,2-epoxypropyl)-phosphonat
erhalten wird, die dann durch Vakuumdestillation getrennt wird. Man erhalt
Dimethyl-(cis-l,2-epoxypropyl)-phosphonat, Kp^j 70
bis 7PC;/j'o 7 = 1,4345.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zum Herstellen von cis-l,2-Epoxypropylphosphonsäure-Derivaten der allgemeinen FormelCH3-CH
\Z RI/CH-P\
R1IO
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US72946468A | 1968-05-15 | 1968-05-15 | |
| US72946468 | 1968-05-15 | ||
| US78425968A | 1968-12-16 | 1968-12-16 | |
| US78425968 | 1968-12-16 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1924135A1 DE1924135A1 (de) | 1969-11-20 |
| DE1924135C true DE1924135C (de) | 1973-03-08 |
Family
ID=
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