DE2003850A1 - Herstellung von Phosphonsaeurederivaten - Google Patents

Herstellung von Phosphonsaeurederivaten

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DE2003850A1
DE2003850A1 DE19702003850 DE2003850A DE2003850A1 DE 2003850 A1 DE2003850 A1 DE 2003850A1 DE 19702003850 DE19702003850 DE 19702003850 DE 2003850 A DE2003850 A DE 2003850A DE 2003850 A1 DE2003850 A1 DE 2003850A1
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Description

Herstellung von Phosphorsäurederivate!!
Die vorliegende Erfindung "betrifft ein neues Verfahren zur Herstel·* lung von (-) und (-) (cis-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure und deren Salz-, Amid- und Esterderivate durch Umsetzung eines 2-oxysubstituierten n-Propylphosphonates oder der analogen Diamidverbindung mit einem Reagenz, das zur Bewirkung eines Ringschlusses befähigt ist.
Die (-) und (-) (cis-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure der vorliegenden Erfindung und ihre Salze sind als antimikrobiell Mittel "brauchbar, die sowohl das Wachstum gram-positiver als auch gram-negativer pathogener Bakterien hemmen.Die (-)-Form und insbesondere die Salze, wie die Natrium- und Calciumsalze, sind wirksam gegenüber Bacillus-, EschericLia-, Staphylooocci-, Salmonella- und Proteus-Krankheitserregern und gegenüber deren antibiotika-resistenten Arten. Beispiele für derartige Krankheitserreger sind Bacillus subtilis, Esoherichia coil, Salmonella schottmuelleri, Salmonella gallinarum, Salmonella pullorum, Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Proteus morganii, Staphylococcus aureus und Staphylococcus pyogenes. {-) und (-) (ois-1t2-Epoxypropyl)-phosphoneäure und ihre Salze können daher
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als antiseptische Mittel verwendet werden, um entsprechende Organismen von pharmazeutischen, zahnraedizinischen und medizinischen Geräten und anderen Flächen zu entfernen, die mit derartigen Organismen infiziert sind. Sie können gleichermassen verwendet werden, um bestimmte Mikroorganismen aus Gemischen von Mikroorganismen abzutrennen· Salze von (-) (cis-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure sind auoh zur Behandlung von durch bakterielle Infektionen verursachten Krankheiten bei Mensch und Tier brauchbarund sind in dieser Beziehung besonders wertvoll, da sie gegenüber resistenten Arten von Krankheitserregern wirksam sind· Diese Salze sind besonders wertvoll, da sie bei oraler Verabreichung wirksam sind, obgleich sie auch parenteral verabreicht werden können·
Das neue erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, daß man ein 2-oxysubstituiertes n-Propylphosphonat oder die analoge Diamidvorbindung (II, unten) mit einem Reagenz behandelt, das zur Durchr führung eines Ringschlusses befähigt ist, um ein (cis-1,2-Epoxypropyl)-phosphonatprodukt zu ergeben, das gewünschtenfalls gemäß den verschiedenen nachfolgend erörterten Verfahren in (cis-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure überführt werden kann. Die Temperatur, bei der die Umsetzung durchgeführt wird, ist kein kritischer Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung und im allgemeinen kann die Umsetzung bei Temperaturen im Bereich von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Reaktionsmediums durchgeführt werden. Die Umsetzung kann in irgendeinem Verdünnungsmittel durchgeführt werden, in welchem die Ausgangsmaterialien leidlich löslich sind und das gegenüber den verwendeten Reaktionsteilnehmern im wesentlichen inert ist· Zu geeigneten Lösungsmitteln gehören z.B. Benzol, Chlorbenzol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, N-Methylpyrrolidon und Hexamethylphosphoramid und dergleichen. Die folgende Reaktionsgleichung veranschaulicht das erfindungsgemässe Verfahren:
mm Ο —
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12614
ο t
CH,-CH-CHOP(R)O RingBchluß
3.2 2
OXR1 II
CEx-CH-CH-P(R)
In der R Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, z.B. Niedrlgalkoxy wie Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, tert.-Butoxy, n-Pentoxy und dergleichen, Niedrigalkenyloxy wie Allyloxy und dergleichen, Niedrigalkinyloxy wie Propinyloxy und dergleichen, Aryloxy, z.B. einkerniges Aryloxy wie Phenoxy und dergleichen, Aralkyloxy, z.B. einkerniges Aralkyloxy wie Benzyloxy und dergleichen, Dialkylamino, z.B. Di-niedrigalkylamino wie Dimethylamino, Diäthylamino, Di-n-propylamino, Di-n-butylamino und dergleichen bedeutet, oder wenn R Hydroxy bedeutet, die Alkalimetallsalze oder Erdalkalimetallsalze der sich ergebenden Säure, wie das Natrium-, Kalium-, Lithium-, Magnesium oder Calciumsalz; R geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, z.B. Niedrigalkyl wie Methyl, Äthyl, Isopropyl, tert.-Butyl und dergleichen, Acyl, z.B. Niedrigalkanoyl wie Acetyl, Propionyl und dergleichen, di-niedrigalkyl-substituiertes einkerniges Aryl wie 2,6-Dimethylphenyi und dergleichen oder einkerniges Aralkyl wie Benzyl bedeutet, und X Sauerstoff oder Schwefel darstellt.
Jedes Reagenz, das befähigt ist, das 2-oxysubstituierte n-Propylphoephonat-Ausgangsmaterial (II) oder dessen analoge Diamidverbindung in das gewünschte (cis-1,2-Epoxypropyl)-phosphonatprodukt (i) zu überführen, kann als Ringschlußmittel im vorliegenden Verfahren verwendet werden. Zu geeigneten Reagenzien gehören z.B. die Alkalimetallhydride, wie Natriumhydrid und dergleichen, Peroxyde, die eich bei der speziellen angewendeten Temperatur zersetzen, z.B. die Diacylperoxyde wie Di-niedrigalkanoyl-peroxyd, beispielsweise Diacetylperoxyd oder ein Diaroylperoxyd wie Dibenzoylperoxyd und dergleichen oder Di-niedrigalkylperoxyde wie Di-tert.-butylperoxyd und dergleichen oder 2,2'-Azobisisobutyronitril; bestimmte 2-0xyn-propylphosphonat-Auegangsaaterialien oder deren analoge Diamid-
verbindungen (II) werden jedcfch am vorteilhaftesten durch Verwendung einer bevorzugten oder ausgewählten Klasse von Ringschlußmitteln in das gewünschte Produkt (I) überführt. Beispielsweise wird das der Formel II, oben, entsprechende Phosphonsäure-Ausgangsmaterial, bei dem R Hydroxy bedeutet, am vorteilhaftesten unter Verwendung eines Peroxyde oder von 2,2'-Azobisisobutyronitril in (ois-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure überführt.
Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfaßt die Behandlung der Alkalimetall-, Erdalkalimetall- oder Di-niedrigalkylesterderivate des 2-oxysubstituierten n-Propylphosphonsäure-Ausgangsmaterials (Ha, unten) mit einem Metallhydrid, um das entsprechende (cis-1,2-Epoxypropyl)-phosphonat zu ergeben:
CH,-CH-CH0P ((MT) o MH \ CH--CH-CH-P (OR^) o
J \ C. C. s \ I
OR4 0
Ha Ia
worin MH ein Alkalimetallhydrid wie Natriumhydrid und dergleichen, R^ eine verzweigte Alkylkette, z.B. verzweigtes Niedrigalkyl wie iBopropyl, tort.-Butyl und dergleichen, das von einem Alkalimetall oder Erdalkalimetall stammende Kation, und R verzweigtes uiedrigalkoxy wie Isopropoxy, tert.-Butoxy und dergleichen, verzweigtes niedrigalkylthio wie Isopropylthio, tert·- Butylthio und dergleichen, di-niedrigalkyl-substituiertes einkerniges Aryloxy wie 2,6-Dimethylphenoxy und dergleichen, einen diniedrigalkyl-eubstituierten einkernigen Arylthiorest wie 2,6-Dimethylphenylthio und dergleichen, Acyloxy, z.B. Niedrigalkanoyloxy oder einkerniges Aralkyloxy wie Acetoxy, Benzyloxy und dergleichen bedeuten.
Diese Ausführungsform zur Herstellung der (cis-1,2-Epoxypropyl)-phosphonate, die der Formel Ia entsprechen, wird vorteilhafterweise angewendet, um eine hohe Ausbeute des gewüneohten Produktes zu er-
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3 4 halten, wenn die Substituenten R und R der 2-ojcysubstituierten n-Propylphosphonsäurederivate (Ha) wie oben definiert aind«
Eine zweite bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfaßt die Behandlung einer 2-oxysubstituierten n-Propylphosphonsäure oder ihrer Esterderivate (Hb, unten) mit einem Peroxyd oder mit 2,2'-Azobisisobutyronitril, um die entsprechende (eia-1,2-Epoxypropyl)-phospnonsäure oder ihre Esterderivate au ergeoens
R2OOR2
2,2>-AzoSsLobutyro~
lib Ib
worin R Acyl, z.B. Alkanoyl wie Acetyl und dorgleiehen, Aroyl, z.B. öinicerniges Aroyl wie Benzoyl und dergleichen oder Medrigalkyl wie tert.-Butyl und dergleichen;
R Wasserstoff, Jüiedrigalkyl w.i.9 i-i^thylj tert*-Butyl und dergleichen oder einkerniges Aryl wie Pheiiyl und dergleichen; R Niedrigalkoxy wie Methoxy, te-ri;, -Butoxy und dergieicheii oder Acyloxy, z.B. Niedrigalkanoyloxy v/ie Aoetoxy und dergleichen, bedeuten·
Diese Ausführungsforyu vird vort^iJ.-vafterweiso verwendet, \ira in hoher Ausbeute die (cis~1,2-Epoxypropyi)-phosphorsäure tmJ ihra Eeterderivate herzustellen, die der Fori^.. Id entsprechen, wenn die 5ub~ s ti tuen ten R*" und R' der 2-cxysubBi ^uterten n-Proyylphosphonsaure und ihrer Esterderivats (Hb) wie - .-.en definiert
Venn aie Umsetzung eines 2-oxysubaUifcuiarten n-Propylphosphonates oder der analogen Diamidv er bindung r,il) mit einem Reagens t daB zur Durchführung eines Ringschlüssel ooxähigt ist, zu einem isomeren Gemisch des gewünschten Produktes führt, können die Isomeren nach verschiedenen Methoder«, wie z.B* άuroL S&b* odar Adsorptioneohromatographie getrennt werden«
BAD ORIGINAL
12614 C
Die Ester- und Amidderivate der (cis-1,2-Epoxypropyl,-phosphonsäure können nach verschiedenen Methoden, einschließlich Behandlung mit einer wäßrigen Lösung einer Mineralsäure, wie Chiürwasser3toff-Bäure oder Schwefelsäure unter sorgfältig gepufferten Bedingungen, durch Hydrogenolyse, durch Behandlung mit einer wäür^en Losung eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhyürides oder lurch Behandlung mit Trimethylchlorsilan und anschlieeaende väßri,-;e Hydrolyse in (cis-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure oder ihre Se^e überführt werden.
Die Wahl einer geeigneten Methode zur Umwandlung der Ester und Amide in die (cis-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure oder ihre Salze hängt weitgehend von dem Charakter des Ester- oder Amidteiles ab. Wenn z.B. der Ester der Monomethyl- oder Dimethylester ist, wird die Umwandlung in (cis-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure am vorteilhaftesten durchgeführt, indem man don Ester mit Trimethylchlorsilan behandelt und anschliessend du.· ao erhaltene Silanesterzwischenprodukt durch wäßrige Hydrolyse Ln die freie Säure überführt. Ausserdem können die Alkyleoter dar (ci;j-~1 ,S-iSpoxypropyli-phosphonsäure und ihre Arylanalogon durch alkalische ilydrolyse in die freie Säure überführt werden,
Die Amide dox· (cis-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure κ:-·.·αβη durch Verwendung saurer Hydrolysemittel wie wäßrige Chlorv.-ioserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure1 und dergleichen in (cis-1 ,2-Epoxypropyl)-phosphorsäure überfuhrt varden, Di<; iydrogenolyse ist besonders wirksam bei der Umwand Lung von Alkenyleatern der (cis-1 ,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure in die gewünscht-e (cis-1,,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure.
Die Alkali- oder Erdalkalünetttllsalze der (cis-1 ,2-npoxyprcpyi)-phosphonsäure können auf verschiedene Weisen in d·. u.b-1 < ;-Epoxypropylj-phosphonsäure überführt werden, beisps· lyweisc* .ndem man ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsala der üaure über ein IonenauetauBoherharz in seiner Waeserstofform leitet oder duroh
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Behandlung mit einer stöchiometriochen Menge wäßriger Mineralsäure.
Das racemische Gemisch von (-) (xjin-1 , 2-Epoxypropyl)-phOi5phonaäure kann durch Kristallisation eines Salzes der (-) (cin-1 ,2~Epoxy~ propylj-phosphonsäure, daß durch Uiwsetzung mit einer optisch aktiven Base hergestellt wurde, in seine optisch aktiven Komponenten zerlogt werden· Zu geeigneten Basen, die für diesen Zwoek verwendet werden können, gehören z.B. Chinin, d-OC-Phenäthylamin, Strychnin, Chinidin und dergleichen. Nach der Isolierung eines der Salze kann es mit einer Base wie Natriumhydroxyd, Calciuracarbonat oder Ammoniumhydroxyd behandelt werden, um die optisch aktive Saure in Form eines Salzes zu erhalten, wobei dan spezielle Salz von der verwendeten Base abhängig ist. Falls gewünscht, kann die (-) (ois-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure auf verschiedene Weisen erhalten werden, indem man z.B. eine Lösung eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetall derivatea davon über ein lonenaustauscherharz in seiner Wasser-Btofform bei O bis 5°C leitet.
Die 2-oxysubstituierten n-Propylphonphonate und die analogen Diamidverbindungen (II, unten) die als Ausgangr.raaterialien .im erfindungsgemUssen Verfahren verwendet werden, werden zweckdienlich erhalten, indem man ein (2-Hydroxypropyl)-phosphonnäure-Alkalimetallsalz oder die Ester-, Amid-, Alkalimetall- oder Erdalkalimetallderivate (III, unten) mit einem Peroxyd oder einem Disulfid behandelt. Die folgende Reaktionsgleichung veranschaulicht diese Ueretellungsmethode:
O 0
CEx-CHCH0P(R)0 R1XXR* χ CH,CH-CHoP(R)o
cm oxii1
III II
worin R die oben definierte Bedeutung besitzt, M ein Alkalimetallkation wi· Natrium, Kalium und dergleichen bedeutet und R XXR
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BAD ORIQiNAl.
ein Peroxyd oder Disulfid darstellt, worin R und X die oben genannte Bedeutung besitzen.
Die Ester-, Amid-, Alkalimetall- und Erdalkalimetallderivate der (2-Hydroxypropyl)-phosphonsäure-Alkalimetallsalze (III, oben), die Zwischenprodukte bei der Herstellung des 2-oxysubstituierten n-Propylphosphonates und der analogen Diamidverbindungen (II, oben) sind, werden zweckdienlich durch Umsetzung eines 2-Hydroxy-npropylphosphonates oder der analogen Diamidverbindung (IV, unten) mit einem Alkalimetallhydrid, wie Natriumhydrid und dergleichen, in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, N-Methylpyrrolidon, Hexamethylphosphoramid und dergleichen, hergestellt. Die folgende Reaktionsgleichung veranschaulioht diese Herstellungsmethode:
t t
CH3CHCH2P(R)£ MH y CH3CHCH2P(R)2
OH QM
IV III
worin M, MH und R wie oben definiert sind·
Die Dialkalimetallsalze der 2-Hydroxy-n-propylphosphonsäure (IVa, unten) werden zweckdienlich durch Umsetzung eines Diester- oder Diamidderivates der (2-Hydroxy-n-propyl)-phosphonsäure (V, unten) mit einem Alkalimetallhydroxyd, wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd und dergleichen hergestellt, um das gewünschte Dialkalimetallsalz der 2-Hydroxy-n-propylphosphonsäure (IVa, unten) zu ergeben· Jedes Lösungsmittel, in welchem die Alkalimetallhydroxyde löslich sind, kann für diese Umsetzung verwendet werden. Zu geeigneten Lösungsmitteln gehören z.B. Wasser, Alkenole, z.B. Niedrigalkanole, wie Methanol, Äthanol und dergleichen. Diese Umsetzung wird zweckdienlich beim Siedepunkt des speziell verwendeten Lösungsmittels durchgeführt· Die folgende Reaktionsgleichung veranaohaulioht dies··
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Verfahren:
O O
7 ■
CH3CHCH2P(RO2 M1OH ^
OH OH
V IVa
7
worin R Alkoxy wie Methoxy, Athoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, tert.-Butoxy, n-Pentoxy und dergleichen, Niedrigalkenyloxy wie Allyloxy und dergleichen, Niedrigalkinyloxy einschließlich Propinyloxy und dergleichen, Aryloxy, z.B. einkerniges Aryloxy wie Phenoxy und dergleichen, Aralkoxy, z.B. einkerniges Aralkoxy einschließlich Benzyloxy und dergleichen, Dialkylamino, z.B. Diniedrigalkylamino wie Dimethylamino, Diäthylamino, Di-n-propyl- - * amino, Di-n-butylamino und dergleichen bedeutet und M1OH ein Alkalimetallhydroxyd darstellt, worin M1 ein Alkalimetallkation wie Natrium, Kalium und dergleichen bedeutet.
Die Diester oder Diamidderivate der 2-Hydroxy-n-propylphoßphonsäure (V), die als Zwischenprodukt bei der Herstellung der Dialkalimetallsalzderivate der 2-Hydroxy-n-propylphosphonsäure (IVa, oben) und bei der Herstellung der Diester- und Diamidderivate einer 2-alkalimetall-8ubstituierten Hydroxypropylphosphonsäure (III, oben) verwendet werden, werden zweckdienlich durch Behandlung des (2-Hydroxy-n-propyl)-phosphonsäurediester- oder -diamid-peracetatee (VI, unten) mit einem Reduktionsmittel wie z.B. mit einem Metallhydridkomplex wie Lithiumaluminiumhydrid und dergleichen hergestellt· Obwohl jedes Ätherlösungsmittel, in welchem das komplexe Metallhydrid ziemlich löslich ist, verwendet werden kann, wurde gefunden, daß Diäthyläther besonders geeignet ist und bevorzugt wird· Ferner wird die Umsetzung vorzugsweise bei Temperaturen im Bereich von etwa -250C bia etwa 350C durchgeführt· Die folgende Reaktionsgleichung Yeraneohaulioht diese« Verfahrens
■> 9 "*
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ο . ο
CH5CHCH2P(R7)2 Reduktionsmittel y CH5CHCH2P(R7)2
OCCH5
VI V
7 worin R wie oben definiert ist.
Die (2~Hydroxy-n-propyl)-pho8phonsäurediester- und -diamid-perace- tate (VI1 unten) sind entweder bekannte Verbindungen oder können durch Behandlung von Isopropenylacetat (VII, unten) mit einem Phosphonat oder Phosphorigsäurediamid der Formel: HPO(R)?, worin R wie oben definiert ist, mit einer katalytischen Menge eines Peroxydes, wie Benzoylperoxyd und dergleichen, hergestellt werden· Die Umsetzung wird durchgeführt, indem man als Lösungsmittel einen Überschuß des an der Reaktion teilnehmenden Phosphonates oder Phosphorigsäurediamides, vorzugsweise in einem Verhältnis von 2,5 Mol Phosphonat oder Phosphorigsäurediamid zu 1,0 Mol Isopropenyl- aoetat verwendet. Die Umsetzung wird bei einer Temperatur im Bereich von etwa 85 bis 950C durchgeführt. Die folgende Reaktionsgleichung veranschaulicht dieses Verfahren:
OH5C=CH2 + HPO(R7J2 } CH5CHCH2PO(R7)2
l I
OCCH5 OCOH5
VII VI
7 worin R wie oben definiert ist.
Die (-) (ois-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure, auf die hier bezug- ' genommen wird, dreht plan-polarisiertes licht entgegen dem Uhrseigersinn (nach links vom Beobaohter her gesehen), wenn die Drehung seines Natriumsalses in Wasser (5 ?*ige Konzentration) bei 405 mu gemessen wird·
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Die "bei der Beschreibung der 1,2-Epoxy-propylphosphonsäure-Verbindungen verwendete Bezeichnung "eis" bedeutet, daß jedes der an die Kohlenetoffatome 1 und 2 der Propylphosphonsäure gebundene Wasserst off atom auf der gleichen Seite des Oxydringes steht«
Die folgenden Beispiele erläutern das Herstellungsverfahren der (cie-1 (2-Epoxypropyl)-phosphonsäure und ihrer Salz-, Amid- und Esterderivate nach dem Verfahren der vorliegenden Erfindung. Die Beispiele dienen jedoch nur der Erläuterung und es ist für den Fachmann selbstverständlich, daß alle Produkte der vorliegenden Erfindung hergestellt werden können, indem man die in den Beispielen verwendeten Materialien durch passende Ausgangematerialien ersetzt.
Unter Bezug auf die Bezeichnungen '.'Phosphite" und "Phosphonate" wird darauf hingewiesen, daß Phosphorsäure und Phosphorige säure Tautomere sind und daß die Derivate einer jeden entweder Phosphonate oder dementsprechend Phosphite genannt werden können« Trisubstituierte Derivate, wie Tri-Salze oder Tri-Ester werden vorzugsweise Phosphite genannt« Die mono- oder disubetituierten Derivate oder dieubstituierte Derivate, bei denen ein organischer Rest direkt an das Phosphoratom gebunden ist, werden vorzugsweise Phosphonate genannt«
Beispiel 1
(-) (cis-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure-dinatriumsalz.
Stufe Ai Diaethyl-(2-acetoxypropyl)-phosphonat·
Sine Lösung von Benzoylperoxyd (0,5 g) in Isopropenylacetat (9t3 g»· 0,093 Mol) wird langsam unter Rühren bei 85 bis 95°C im Verlaufe von 3 Stunden zu Dimethylphosphonat (25,0 g, 0,23 Mol) gegeben« Man gibt weitere 0,5 g Benzoylperoxyd zur Reaktionsmischung und erhitzt sie nochmals eine Stunde lang« Das überschüssige Dimethylphosphonat wird unter vermindertem Druck entfernt und dae zurückbleibende öl wird fraktioniert destilliert, wobei man Diaethyl-(2-aoetoxypropyl)-phoephonat «rhält.
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Stufe Bi Dimethyl-(2-hydroxypropyl)-phosphonat. Eine Suspension von Dimethyl-(2-acetoxypropyl)-phoephonat (1,0 g; 0,0048 Mol) in Diäthyläther (100 ml) wird mit Lithiumaluminiumhydrid (0,181 g, 0,00238 Mol) 1 1/2 Stunden lang bei Raumtemperatur behandelt· Man gibt 100 ml Eiawasser zur Aufschlämmung und isoliert die sioh abtrennende Ätherschicht und trocknet sie über Magnesiumsulfat« Die Ätherlösung wird filtriert und der Äther unter Vakuum entfernt, wobei man Dimethyl-(2-hydroxypropyl)-phosphonat erhält·
Stufe C; Dimethyl-(2-hydroxypropyl)-phosphonat-natriumealz· Zu einer Lösung von Dimethyl-(2-hydroxypropyl)-phosphonat (0,8 g, 0,00476 Mol) in Dimethylformamid (50 ml) gibt man Natriumhydrid (0,114 g, 0,00476 Mol), wobei Dimethyl-(2-hydroxypropyl)-phosphonatnatriumsala gebildet wird.
Stufe D: (2-Hydroxypropyl)-phosphonsäure-dimethyleeter-peraoetat· Zu einer Lösung von Dimethyl-(2-hydroxypropyl)-phosphonat-natriumsalz (0,85 g, 0,0043 Mol) in Dimethylformamid gibt man Diaoetylperoxyd (0,53 g, 0,0045 Mol). Die Lösung wird dann mit Diäthyläther verdünnt, um Natriumacetat auszufällen, welches durch Filtration entfernt wird; die Lösungemittel werden von der Lösung unter vermindertem Druck entfernt, wobei man (2-Hydroxypropyl)-phoephonsäure-dimethylester-peraoetat erhält.
Stufe E: Dimethyl-(cis-1,2-epoxypropyl)-phosphonat. Zu (2-HydroxypropylJ-phosphonsäure-dimethylester-peraoetat (1,03 g» 0,0045 Mol) gibt man n-Butyraldehyd (1,44 g, 0,02 Mol) und Diacetylperoxyd (0,53 g, 0,0045 Mol). Die Reaktionsmischung wird 18 Stunden lang am Rückfluß gekocht· Die Reaktionsmischung wird abgekühlt und mit Diäthyläther extrahiert. Man wäscht die Ätherlösung naoheinander mit wäßrigem Natriumcarbonat und Wasser und trocknet dann über Natriumsulfat. Die Ätherlösung wird filtriert, der Äther unter Vakuum entfernt und der Ruokstand chromatographiert, wobei man Dimethyl-(oie-1,2-epoxypropyl)-phoaphonat erhält·
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Stufe P: (cis-1,2-Epoxypropyl)-phosphoneäure und das Dinatriurasalz· Dimethyl-(cis-1,2-epoxypropyl)-phosphonat (1 ml) in Trimethylchlorsilan (10 ml) wird 8 Stunden lang am Rückfluß gekocht und die Reaktionsmischung wird dann mit Wasser extrahiert! wobei man eine wäßrige Lösung von (-) (ois-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure erhält. Das so erhaltene Produkt wird dann mit zwei Äquivalenten Natriumhydroxyd behandelt und die Lösung wird eingedampft und ergibt das Dinatriumsaiz der (-) (cis-1t2-Epoxypropyl)-phosphonsäure.
Stufe G: (-) (cis-1t2-Epoxypropyl)-phosphonsäure-dinatriumsalz. Das Dinatriumsalz der (-) (cis-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure wird mit d-cc-Phenäthylamin (2,24 g, 0,0185 Mol) in 200 ml Methanol behandelt· Die Lösung wird zur Trockne eingeengt und der Rückstand in 50 ml Methanol gelöst und mit einigen Kristallen des d-oc-Phenäthyl- | aminsalzes der (-) (cis-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure angeimpft· Man läßt die Mischung bei Raumtemperatur stehen, worauf das kristalline Salz ausfällt· Der Niederschlag wird isoliert und mit Methanol verrieben, filtriert und mit Äthanol und Aceton gewaschen und ergibt das d-Of-Phenäthylaminsalz der (-) (cis-1 f 2-Epoxypropyl)-phosphonsäure mit einem Schmelzpunkt von 135 bis 137 0· Das Produkt besitzt eine spezifische Drehung von -2,6° bei 4050 1 und 280G, 165 mg des d-oC-Phenäthylaminsalzes werden dann in das Dinatriumsalz der (-) (cis-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure zurückverwandelt, indem man das d-Of-Phenäthylaminsalz in Wasser suspendiert und Natriumhydroxyd zugibt· Die sich ergebende Suspension wird mit Chloroform gewaschen. Die wäßrige Phase wird isoliert und einer Gefriertrocknung unterwor- ( fen, um das Dinatriumsalz der (-) (ois-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure zu erhalten· Das Dinatriumsalz wird in 2 ml Wasser gelöst und die spezifische Drehung wird in einem 5 cm Rohr gemessen· Das Produkt besitzt eine spezifische Drehung von -14,0° bei 4050 £ und 280C, berechnet unter Bezug auf die freie Säure· Elementaranalyse für C5H
bereohnet: C 19,79; H 2,77;
gefunden! 0 20,03; H 2,74.
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Beispiel 2
(cie-1,2-Epoxypr0pyl)-phosphonsäure-calciumsalz·
Stufe A: Diäthyl(2-acetoxypropyl)-phosphonat·
Eine Lösung von Benzoylperoxyd (0,5 g) in Isopropenylacetat (9,3 g, 0,093 Mol) wird langsam unter Rühren bei 85 bis 95°C über einen Zeitraum von 3 Stunden zu Diäthylphosphonat (31,9 g, 0,23 Mol) gegeben· Man gibt eine weitere Menge von 0,5 g Benzoylperoxyd zur Reaktionsmischung und erhitzt sie nochmals.eine Stunde lang. Das überschüssige Diäthylphosphonat wird unter vermindertem Druck entfernt und das rückständige öl wird fraktioniert destilliert, wobei man Diäthyl(2-acetoxypropyl)-phosphonat, K.p.: 89 bis 93°C, erhält·
Stufe B: Diäthyl-(2-hydroxypropyl)-phosphonat·
Ersetzt man das Dimethyl-(2-aoetoxypropyl)-phosphonat in Beispiel 1, Stufe B, durch eine äquimolare Menge Diäthyl-(2-acetoxypropyl)-phosphonat und befolgt man im wesentlichen das dort beschriebene Verfahren, so erhält man Diäthyl-(2-hydroxypropyl)-phosphonat'·
Stufe C: Diäthyl-(2-hydroxypropyl)-phosphonat-natriumsalz. Ersetzt man das Dimethyl-(2-hydroxypropyl)-phosphonat des Beispieles 1, Stufe C, duroh eine äquimolare Menge Diäthyl-(2-hydroxypropyl) -phosphonat und folgt man im wesentlichen dem dort beschriebenen Verfahren, so erhält man Diäthyl-(2-hydroxypropyl)-phosphonatnatriumsalz.
Stufe Dt (2-Hydroxypropyl)-phosphonsäure-diäthylester-peracetat· Folgt man dem in Beispiel 1, Stufe D, beschriebenen Verfahren und ersetzt man das Dimethyl-(2-hydroxypropyl)-phosphonat-natriumsalz durch eine äquimolare Menge Diäthyl-(2-hydroxypropyl)-phosphonatnatriumsalz, so erhält man (2-Hydroxypropyl)-phosphonsäure-diäthylester-peracetat·
Stufe E: Diäthyl-(cis-1,2-epoxypropyl)-phosphonat. Zu einer Mischung von n-Butyraldehyd (7,21 g, 0,1 Mol) und (2- Hydroxypropyl)-phosphonsäure-diäthylester-peraoetat (5,8 g, 0,025
- 14 -
00983 1/1982
Mol) gibt man Benzoylperoxyd (0,2 g, 0,00085 Mol). Die Reaktionsmischung wird 18 Stunden lang am Rückfluß gekocht· Die Reaktionsmischung wird dann abgekühlt und mit Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird dann nacheinander mit wäßrigem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der Äther wird entfernt und der Rückstand chromatographiert, wobei man Diäthyl-(cie-1,2-epoxypropyl)-phosphonat erhält·
Stufe F: (ois-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure-calciumsalz. Zu einer Lösung von!Diäthyl-(cie-1,2-epoxypropyl)-phosphonat (3,6g,
0,02 Mol in 30 i» Äthanol-Wasser (10 ml) gibt man Calciumhydroxyd (1,12 g, 0,02 Mol). Die Lösung wird 1,5 Stunden lang unter Stickstoff an Rückfluß gekooht und ergibt das Calciumsalz der (ois-1,2-Spoxypropy1)-phoephonsäure· |
Beispiel 3
(oiB-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure und Dikaliumsalz.
Stufe At Diben2yl-(2-acetoxypropyl)-phosphonat.
Ersetzt man das Dimethylphosphonat des Beispieles 1, Stufe A, durch eine äquimolare Menge Dibenzylphosphonat und folgt man dem dort beschriebenen Verfahren, so erhält man Dibenzyl-(2-acetoxypropyl)-phosphonat.
Stufe B: Diben«yl-(2-hydroxypropyl)-phosphonat· Folgt man Im wesentlichen dem in Beispiel 1, Stufe B, beschriebenen Verfahren und ersetzt man das Dimethyl-(2-acetoxypropyl)-phosphonat I
durch eine äquimolare Menge Dibenzyl-(2-acetoxypropyl)-phosphonat so erhält man Dibenzyl-(2-hydroxypropyl)-phosphonat·
Stufe Ct Dinatrium-(2-hydroxypropyl)-phosphonat. Eine Mischung von Dibenzyl-(2-hydroxypropyl)-phosphonat (1,44 g, 0,0045 Mol) und wäßrigem Natriumhydroxyd (3,6 ml, 2,5 n, 6,009 Mol) wird 2 Stunden lang an Rückfluß gekooht· Verdampfung des Lösungsmittel· ergibt Dinatrium-(2-hydroxypropyl)-phosphonat·
-15-
Ό 0 98 3 1 / 1982
Stufe D: (2-Hydroxypropyl)-phosphonsäure-trinatriumsalz.
Dinatrium-(2-hydroxypropyl)-phosphonat (0,75 g, 0,0045 Mol) wird'in 100 ml Dimethylformamid gelöst und mit Natriumhydrid (0,108 g,
0,0045 Mol) behandelt, wobei man (2-HydroxypropylJ-phosphonsäuretrinatriumsalz erhält.
Stufe E; (2-Hydroxypropyl)-phoephonsäure-peracetat·
Zur Lösung des (2-Hydroxypropyl)-phosphon8äure-trinatriumsalzes in Dimethylformamid, hergestellt oben in Stufe D des vorliegenden Beispieles, gibt man Diacetylperoxyd (0,53 g, 0,0045 Mol). Die Mischung wird mit Eisessig neutralisiert/und das Dimethylformamid wird im
Vakuum entfernt. Zum Rückstand gibt man Diäthyläther und man entfernt das unlösliche Material durch Filtrieren· Beim Verdampfen dee Lösungsmittels erhält man (2-Hydroxypropyl)-phosphonsäure-peraoetat»
Stufe F: Dinatriumsalz des (2-Hydroxypropyl)-phosphonsäure-peracetates.
Zu einer Lösung von (2-Hydroxypropyl)-phosphonsäure-peracetat in
Äther (100 ml) gibt man Natriumhydrid (0,216 g, 0,009 Mol). Das
Dinatriumsalz des (2-Hydroxypropyl)-phosphoneäure-peraoetatee fällt aus und wird durch Filtration isoliert.
Stufe G; Dinatriumsalz der (cis-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure,
Folgt man im wesentlichen dem in Beispiel 1, Stufe E, beschriebenen Verfahren und ersetzt man das dort beschriebene (2-Hydroxypropyl)-phosphoneäure-dimethylester-peracetat durch eine äquimolare Menge
des Dinatriumsalzee des (2-Hydroxypropyl)-phosphonsäure-peracetates, so erhält man das Dinatriumsalz der (cis-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäuren
Beispiel 4
P-(ois-1,2-Epoxypropyl)-N,N,N',N'-tetramethylphosphonsäure-diamid.
Stufe A: (2-AcOtOXyPrOPyI)-PhOSPhOnSaUTe-N1NjN1,N'-tetramethylamid.
Ereetit man das Dimethylphosphonat der Stufe A dee Beispieles 1 durch eine äquiaolare Menge Phosphonsäure-Ν,Ν,Ν1 ,N'-tetramethyl-
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amid und folgt man im wesentlichen dem dort beschriebenen Verfahren, so erhält man das (2-Acetoxypropyl)-phosphonsäure-N,N,N1,N'-tetramethylamid.
Stufe B: (2-Hydroxypropyl)-phosphonsäure-N,N,N1,N'-tetramethylamid. Ersetzt man das Dimethyl-(2-acetoxypropyl)-phosphonat der Stufe B, des Beispieles 1 durch eine äquimolare Menge (2-Aoetoxypropyl)-phosphonsäure-Ν,Ν,Ν1,N'-tetramethylamid und folgt man im wesentlichen dem dort beschriebenen Verfahren,so erhält man (2-Hydroxypropyl )-phosphonsäure-N,N,N',N'-tetramethylamid.
Stufe Ct (2-Hydroxypropyl)-phosphonsäure-N,N,N1,N'-tetramethylamid-
natriumaal»· . |
Zu einer löeung von (2-Hydroxypropyl)-phosphonaäure-N,N,N',N'-tetramethylamid in Dimethylformamid gibt man ein Äquivalent Natriumhydrid, um das (2-Hydroxypropyl')-phosphonsäure-N,N,N;N-tetramethylamiä-natriumsalJB zu bilden.
Stufe Ds (2-Hydroxypropyl)-phosphonsäure-N,N,N1,N'-tetramethylamidperacetat.
Zu einer Lösung von (2-Hydroxypropyl)-phosphonsäure-N,N,N',N'-tetramethylamid-natriumsalz in Dimethylformamid gibt man Methylacetylperoxyd« Die Lösung wird dann mit Diäthylather verdünnt, um das Natriummethylat auszufällen, welches durch Filtration entfernt wird; der Diäthyläther wird unter vermindertem Druck entfernt, da- ( bei erhält man (2-Hydroxypropyl)-phosphonsäure-N,N,N',N'-tetramethylamid -peracetat ·
Stufe E: P-(cis-1,2-Epoxypropyl)-N,N,N',N'-tetramethylphosphonsäure-diamid·
Eine Suspension von Natriumhydrid in Dimethylformamid (50 ml) gibt man zu (2-Hydroxypropyl)-phosphonsäure-N,N,N1,N'-tetramethylamifiperacetat im Verlaufe von 2 Stunden. Am Ende der Zugabe, die bei Baumtemperatur erfolgte, wird die Reaktionsmischung 15 Minuten lang auf 1000C erhitit, damit di· Vollständigkeit der Umaetzung gevähr-
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leistet ist. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt und mit Diäthyläther verdünnt.und die ausgefallenen Salze werden durch Filtration entfernt. Das Piltrat wird mit Wasser verdünnt, und der pH wird mit Essigsäure auf neutral eingestellt. Die Äthersohicht wird isoliert, mit Wasser (3 x 100 ml) gewaschen, um das Dimethylformamid zu entfernen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Ätherlösung wird filtriert und der Äther unter Vakuum entfernt, wobei man P-(cis-
-NjN1N1,N'-tetramethylphosphonsäure-diamid erhält.
Ersetzt man das Phosphonsäure-Ν,Ν,Ν1,N'-tetramethylaraid der Stufe A durch eine äquimolare Menge Phosphonsäure-Ν,Ν,Ν1 ,N'-tetraäthylamid, Phosphonsäure-Ν,Ν,Ν1,N'-tetra-n-propylamid oder Phosphonsäure-NjNfN'jN'-tetra-n-butylamid und folgte man den Verfahren der Stufen A bis E des Beispieles 4 so erhält man dementsprechend P-(cis-1,2-Epoxypropyl)-N,N,N',N'-tetraäthylphosphonsäure-diamid, P-(ois-1,2-EpoxypropyI)-N1N1N1,N'-tetra-n-propylphosphonsäure-diamid und,P-(cis-1,2-Epoxypropyl)~N,N,N',N'-tetra-n-butylphosphonsäure-diamid.
Beispiel 5
Dimethyl-(cis-1, 2-epoxypropyl)~-phosphonat.
Eine Suspension von Natriumhydrid (0,114 g, 0,00475 Mol) in 50 ml Dimethylformamid gibt man im Verlaufe von 2 Stunden zu (2-Hydroxypropyl)-phoaphonsäure-dimethylester-peracetat. Die Reaktionsmischung wird dann 15 Minuten lang auf 1000G erhitzt. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt und mit Diethylether verdünnt. Die Reaktionsmischung wird filtriert, das Piltrat mit Wasser verdünnt und der pH mit Essigsäure auf neutral eingestellt. Die Ätherschicht wird isoliert, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Man filtriert die Ätherlösung und erhält Dimethyl-(ois-1,2-epoxypropyl)-phosphonat. <
Beispiel 6
Diphenyl-(cis-1,2-epoxypropyl)-phosphonat.
Stufe A: Diphenyl-2-acetoxypropylphosphonat.
Bin· Lösung von Ben»oy!peroxyd (0,5 g) in Isopropenylacetat (9,3 g,
- 18 -
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0,093 Mol) gibt man langsam unter Rühren bei 85 bis 95 C über einen Zeitraum von 3 Stunden zu Diphenylphosphonat (53,13 g, 0,23 Mol). Man gibt eine weitere Menge von 0,5 g Benzoylperoxyd zur Reaktionsmischung und erhitzt sie nochmals eine Stunde lang. Das überschüssige Diphenylphosphonat wird unter vermindertem Druck entfernt, und der ölrückstand wird fraktioniert destilliert, wobei man Diphenyl-2-aoetoxypropylphosphonat erhält·
Stufe B: Diphenyl-2-hydroxypropylphosphonat·
Ersetzt man das Dimethyl-2-acetoxypropylphosphonat in Beispiel 1, Stufe B, durch eine äquimolare Menge Diphenyl-2-aoetoxypropylphosphonat und folgt man im wesentlichen dem dort beschriebenen Verfahren, so erhält man Diphenyl-2-hydroxypropylphosphonat·
Stufe C: Diphenyl- (2-hydroxypropy3,) -phosphonat-natriumsalz · Ersetzt man das Dimethyl-2-hydroxypropylphosphonat des Beispieles 1, Stufe C9 durch eine äquimolare Menge Diphenyl-2-hydroxypropylphosphonat und folgt man im wesentlichen dem dort beschriebenen Verfahren, so erhält nan Diphenyl-(2-hydroxypropyl)-phosphonatnatriumsalz.
Stufe D: (2~Hydroxypropyl)-phosphonsäure-diphenylester-peraoetat· Folgt man dem in Beispiel 1, Stufe D, beschriebenen Verfahren und ersetzt das Dimethyl-(2-hydroxypropyl)-phosphonat-natriumsale durch eine äquimolare Menge Diphenyl-(2-hydroxypropyl)-phosphonat- ( natriumsalz, so erhält man (2-Hydroxypropyl)-phoephonsäure-diphenylester-peracetat.
Stufe E; Diphenyl-(cis-1,2-epoxypropyl)-phosphonat. Zu einer Mischung von n-Butyraldehyd (7,21 g, 0,1 Mol) und (2-Hydroxypropyl)-phoBphonsäure-diphenylester-peracetat (5,8 g, 0,025 Mol) gibt man 2,2>-4sobisisobutyronitril (0,27 g, 0,002 Mol). Die Reaktionamischung wird 18 Stunden lang am Rückfluß gekocht· Die Reaktionaaieohung wird abgekühlt und mit Diäthyläther extrahiert·
- 19 -
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Der Ätherextrakt wird dann nacheinander mit wäßrigem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet· Der Äther wird entfernt und der Rückstand fraktioniert destilliert» wobei man Diphenyl-(oia-1,2-epoxypropyl)-phosphonat erhält·
Beispiel 7
(cis-1,2-Bpoxypropy1)-phosphonsäure·
Stufe At (2-Acetoxypropyl)-phosphonsäure.
Ersetzt man das Dimethylphosphonat des Beispieles 1, Stufe A1 durch eine äquimolare Menge Fhosphonsäure und folgt man dem dort beschriebenen Verfahren, so erhält man (2-Acetoxypropyl)-phosphonsäuren
Stufe B; (2-Hydroxypropyl)-phosphonsäure.
Folgt man im wesentlichen dem in Beispiel 1, Stufe B, beschriebenen Verfahren und ersetzt man das Dimethyl-(2-aoetoxypropyl)-phoaphonat durch eine äquimolare Menge (2-Acetoxypropyl)-phosphonsäure, eo erhält man (2-Hydroxypropyl)-phosphonsäure·
Stufe C: (2-Hydroxypropyl)-phosphonsäure-natriumsalz· (2-Hydroxypropyl)-phosphonsäure (0,63 g, 0,0045 Mol) wird in 100 ml Dimethylformamid gelöst und mit Natriumhydrid (0,108 g, 0,0045 Mol) behandelt, wobei man (2-Hydroxypropyl)-phosphonsäure-natriumsali erhält.
Stufe D; (2-Hydroxypropyl)-phoephon8äure-peracetat. Zur Lösung des (2-Hydroxypropyl)-phosphonsäure-natriumsalzee in Dimethylformamid, hergestellt oben in Stufe C des vorliegenden Beispieles, gibt man Diacetylperoxyd (0,53 g, 0,0045 Mol). Die Mischung wird mit Eisessig neutralisiert und das Dimethylformamid unter Vakuum entfernt. Man gibt Diäthyläther zum Rückstand hinzu und entfernt das unlösliche Material durch Filtration. Verdampfung des Lösungsmittels ergibt das (2-Hydroxypropyl)-phoephonsäureperaoetat·
- 20 -
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Stufe E; (cis-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäuren JJu einer Mischling von n-Butyraldehyd (7,21 g, 0,1 Mol) und (2-Hydroxypropyl)-phosphonsäure-peraoetat (4,6 g, 0,025 Mol) gibt man Benzoylperoxyd (0,2 g, 0,00085 Mol). Sie Reaktionsmischung wird 18 Stunden lang am Rückfluß gekocht, wobei man (cis-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure erhält·
Auf ähnliche Weise wie im Beispiel 1 beschrieben, können sämtliche Produkte (I) der vorliegenden Erfindung erhalten werden. Ersetzt man daher das Dimethylphosphonat des Beispieles 1, Stufe A, durch das passende disubstituierte Phosphonat und folgt man im wesentlichen den in den Stufen A bis F dieses Beispiels beschriebenen Verfahren, so können sämtliche Produkte (I) der vorliegenden Erfindung hergestellt werden. Das folgende Reaktionsschema erläutert j das Verfahren des Beispiels 1, Stufen A bis F, und die Art und Weise, in der die Produkte der Tabelle I hergtetellt werden können·
- 21 -
009831 /1982
12614
C-CH
OCCH Il O
H
ONa
(R1X-)
CH3CHCH2P(R)2 O-XR1
HOP(R),
NaH
2 ^OOR^
CH3CHCH2P(R)2
OCCH,
H 3
LlALH O
OH
Hydrolyse
-P(OH),
MOH
0 t
-P(OM),
- 22 -
009831/1982
12614
Z3
CM
■rf
ff)
Pi B •Η
Φ PP
tO
ο CM
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ο
8
ο CM
»ο
W O
Ίο
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B 8 8
O=O O O
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ο V
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O
O
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8
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ι
ν-* CM
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W
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W IO
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O CM W to to
to C? O
CM Il HI IO to
tu O W
O O CM O O
CM 8 8 O
O
CM 8 ι I I
8 ι
ι
0 09831/198?
Die obigen Beispiele dienen nur der Veranschauliohung des beschriebenen neuen Verfahrens, und es ist selbstverständlich, daß die vorliegende Erfindung nicht durch die hier gegebenen speziellen Beispiele eingeschränkt werden soll, sondern vielmehr alle Variationen und Modifikationen des Verfahrens umfaßt, die in den Rahmen der vorstehenden Ausführungen und der PatentaneprUohe fallen·
- 24 -
009831/19*2

Claims (1)

  1. HERGK & CO·, INC· 1 2614
    Patentansprüche
    erfahren zur Herstellung von (cis-1 t2-Epoxypropyl)-phosphon-· tf säure oder ihrer Salz-, Ester- oder Amidderivate, dadurch gekennzeichnet, daß das entsprechende Salz, der entsprechende Ester oder das entsprechende Diamid einer 2-oxysubstituierten n-Propylphosphonsäure mit einem Reagena behandelt wird, das zur Durchführung eines Ringschlusses befähigt ist.
    2· Verfahren nach Anspruch 1, zur Herstellung der (cis-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure oder ihrer Alkalimetallsalz-, JjJrdalkalimetallsalz-, Ester- oder Amidderivate, dadurch gekennzeichnet, daß das entsprechende Salz, der Ester oder das Diamid einer 2-oxysubstituierten n-Propylphosphonsäure mit einem Metallhydrid oder mit einem Peroxyd behandelt wird. '
    3· Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von (cis-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure oder ihrer Alkalimetallsalz-, Erdalkalimetallsalz-, Ester- oder Amidderivate, dadurch gekennzeichnet, daß das entsprechende Salz, der Ester oder das Diamid einer n-Propylphosphonsäure, die in der 2-Stellung der Kette durch einen Rest der Formel: -OXR substituiert ist, worin X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet und R geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, einkerniges Aralkyl oder niedrig-alkyl-eubetituiertee •inkernigee Aryl darstellt, behandelt' wird.
    - 25 '^ i-;· 00983 1/198 2
    4· Verfahren naoh Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel:
    O
    f
    CH3-CH-CH-P(R)2
    worin R Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Niedrigalkenyloxy, Niedrigalkinyloxy, Aryloxy, Aralkoxy, Dialkylamino bedeutet und wenn R Hydroxy bedeutet, der Alkalimetall- und Erdalkalimetallsalze der sich ergebenden Säure, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel:
    CH3-CH-CH2P(R)2
    QXR1
    in der R wie oben definiert ist; R geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, einkerniges Aralkyl oder niedrig-alkyl-substituiertes einkerniges Aryl bedeutet; und X Sauerstoff oder Schwefel darstellt, mit einem Reagenz behandelt wird, das zur Durchführung eines Ringschlusses befähigt ist·
    5· Verfahren nach Anspruch 4» dadurch gekennzeichnet, daß das zur Durchführung des Ringschlusses befähigte Reagenz ein Alkalimetallhydrid, ein Dialkylperoxyd, ein Di-niedrigalkanoylperoxyd, ein Diaroylperoxyd oder 2,2I-Azobisi8obutyronitril ist·
    6· Verfahren nach Anspruch 4 zur Herstellung von Verbindungen der Formel:
    CH3CH-CHP(OR)
    worin R verzweigtes Alkyl oder das von einem Alkalimetall oder einem Erdalkalimetall stammende Kation bedeutet, daduroh gekenn· Belohnet, daß eine Verbindung der Formel:
    - 26 -
    0Ό9831 / 1982
    ο t
    CH3-CH-CH2P(OR)2
    OXR1
    worin R wie oben definiert ist; R verzweigtes Alkyl, niedrigalkyl-substituiertes einkerniges Aryl, Acetyl oder Benzyl bedeutet und X Sauerstoff oder Schwefel darstellt, mit einem Alkalimetallhydrid behandelt wird.
    7, Verfahren naoh Anspruch 4 zur Herstellung von Verbindungen der Formel:
    t I
    CH5-CH-CH-P(OR)2
    worin R Isopropyl, tert· -Butyl oder das von einem Alkalimetall oder einem Brdalkalimetall stammende Kation bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dafi eine Verbindung der Formel:
    O t CH3-CH-CH2PC OR) 2
    OXR1
    worin R wie oben definiert ist, R tert,-Butyl, Isopropyl, 2,6- Diaethylphenyl, Acetyl oder Benzyl bedeutet und X Sauerstoff j oder Schwefel darstellt, mit einem Alkalimetallhydrid behandelt wird.
    8. Verfahren nach Anspruch 4 sur Herstellung von Verbindungen der formell
    CH3-CH-CH-P(R)
    - 27 -
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    worin R Methoxy, tert.-Butoxy oder Phenoxy bedeutet, dadurch . gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel:
    I5-CH-CI
    CH^-QH-CH2P(R)2
    OXR
    worin R wie oben definiert ist, R tert.-Butyl, Acetyl oder Methyl bedeutet und X Sauerstoff oder Schwefel darstellt, mit einem Reagenz wie einem Dialkylperoxyd, Di-niedrigalkanoylperoxyd oder einem Di-aroylperoxyd behandelt wird.
    9· Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel:
    CHx-CHCH0P(OR)0
    ^ I , 2
    OXR
    worin R verzweigtes Alkyl, Niedrigalkenyl, Niedrigalkinyl, Aryl, Aralkyl oder das von einem Alkalimetall oder einem Erdalkalimetall stammende Kation bedeutet, R geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, einkerniges Aralkyl oder niedrig-alkylsubstituiertes einkerniges Aryl bedeutet und X Sauerstoff oder Schwefel darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel:
    CH3-CHCH0P(OR)2
    OH
    in der R wie oben definiert ist und M ein Alkalimetallkation bedeutet, mit einer Verbindung der Formel: X wie oben definiert sind, behandelt wird·
    bedeutet, mit einer Verbindung der Formel: R XXR , worin R und
    10· Verfahren nach Anspruch 9 sur Herstellung von Verbindungen der Formel:
    - 28 -
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    CH3-CH-CH2P(OR)2
    QXR1
    worin R Isopropyl, tert.-Butyl, Phenyl oder das von einem Alkalimetall oder einem Erdalkalimetall stammende Kation bedeutet; R Methyl, Isopropyl, tert.-Butyl, Acetyl, Benzyl oder 2,6-Dimethylphenyl bedeutet und X Sauerstoff oder Schwefel darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel:
    0
    t
    OH3CHCH2P(OR)2
    OM -
    worin R wie oben definiert ist und M ein Alkalimetall bedeutet, mit einer Verbindung der Forme]
    definiert sind, behandelt wird.
    mit einer Verbindung der Formel: R ZXR , worin R und X wie oben
    11· Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel:
    0
    f
    CH3CHCH2P(R)2
    OM
    worin R Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Niedrigalkenyloxy, Niedrigalkinyloxy, Aryloxy, Aralkoxy, Dialkylamino bedeutet, oder wenn R Hydroxy darstellt, der Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze der sich ergebenden Säure, und M ein Alkalimetallsalz darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel:
    0 ■.■ .:.:: ;.,- -->.. - .·- CH3CHCH2P(R)2
    OH
    worin R wi· oben definiert ist, mit einem Alkalimetallhydrid
    " 009831 /1982
    behandelt wird.
    12. Verfahren nach Anspruch 11 zur Herstellung von Verbindungen der Formel:
    t CH3CHCH2P(R)2
    ONa
    worin R Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Niedrigalkenyloxy, Niedrigalkinyloxy, Aryloxy, Aralkoxy, Dialkylamino bedeutet, oder wenn R Hydroxy bedeutet, der Alkallmetall- oder Erdalkalimetallsalze der eich ergebenden Säure, dadurch gekennzeiohnet, daß eine Verbindung der Formel:
    O t CH3CHCH2P(R)2
    OH
    worin R wie oben definiert ist, mit Natriumhydrid behandelt wird.
    13· Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel:
    . CH3CHCH2P(R)2
    OH
    worin R Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Niedrigalkenyloxy, Niedrigalkinyloxy, Aryloxy, Aralkoxy, Dialkylamino bedeutet, oder wenn R Hydroxy bedeutet, der Alkalimetalloder Erdalkalimetallsalze der sich ergebenden Säure, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel:
    CH3CHCH2P(R)2
    OCCH, 0 · - 30 -
    00983 1 / 1982
    worin R wie oben definiert ist, mit einem komplexen Metallhydrid behandelt wird.
    14· Verfahren nach Anspruch 13» dadurch gekennzeichnet» daß das komplexe Metallhydrid Lithiumaluminiumhydrid ist·
    31 -
    009831/1982
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