DE2004879B

DE2004879B - Verfahren zur Herstellung von (eis 1,2 Epoxypropyl) phosphonsaureverbindungen

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Publication number: DE2004879B
Authority: DE
Inventors: Raymond Armond Fanwood NJ Firestone (VStA)
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc

Description

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von (cis-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäureverbindungen der allgemeinen Formel

O R⁵

T/

CH₃-CH CH-P

C) R⁶

(I)

in der R⁵ und R⁶ Alkoxy-, niedere Alkenyloxy-, niedere Alkinyloxy-, Aryloxy-, Aralkoxy-, Di-niedrigalkylamino-, Hydroxyreste oder einen Rest der Formel — OM bedeuten, worin M das aus der bei der Reaktion verwendeten Base stammende Kation bedeutet, bei dem eine 1-Propenvlphosphonsäureverbindung der allgemeinen Formel

O R³

t/
CH₃ — C = CH — P

_R(0_XC _R4

(Π)

CH, — CH = C — P

X°R®

O R³

T/

(I Ia)

R⁴

worin R·*¹ ein Kation aus Di-niedrig-alkylsulfonium-, Di-nicdrig-alkylsulfoxonium-.Tri-niedrig-alkylammonium- oder Triarylphosphoniumionen und Χ^Θ ein Anion bedeuten, und R* und R⁴ Alkoxy-, niedere Alkenyloxy-, niedere Alkinyloxy-, Aryloxy-, Aralkoxy-, Halogenreste oder Di-niedrig-alkylaminoreste bedeuten, mn der Maßgabe, daß. wenn R³ und R⁴ Halogenrcstc darstellen, entweder einer oder beide der Reste R⁵ und R⁶ —OH oder —OM bedeuten, wobei M die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, mit einer Base umgesetzt wird.

Die (±)- und ( —)-(cis-l,2-Epoxypropyl)-phosphonsäurevcrbindungen sind antimikrobielle Mittel, die zur Inhibierung des Wachstums von grampositiven und gram-negaliven pathogenen Bakterien geeignet sind. Die ( — )-Form und insbesondere deren Salze, wie beispielsweise die Natrium- und Calciumsalze, sind gegen Bacillus-, Escherichia-, Staphylococci-, Salmonella- und Proteus-Pathogene und deren anlibiotisch-resistente Stämme wirksam. Beispiele für derartige Pathogene sind Bacillus subtilis, Escherichia coli, Salmonella schottmuelleri, Salmonella gallinarum, Salmonella pullorum, Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Proteus morganii, Staphylococcus aureaus und Staphylococcus pyogenes. Somit können (±)- und (—) - (eis - 1,2 - Epoxypropyl) - phosphonsäure und deren Salze als antiseptische Mittel zur Beseitigung empfindlicher Organismen aus pharmazeutischen, zahnärztlichen und medizinischen Geräten

ίο und Ausstattungen verwendet werden, und sie können auch in anderen Bereichen, die der Infektion durch derartige Organismen ausgesetzt sind, verwendet werden. In gleicher Weise können sie zur Abtrennung bestimmter Mikroorganismen aus Gemischen von Mikroorganismen eingesetzt werden. Die Salze der ( —) - (eis - 1,2 - Epoxypropyl) - phosphonsäure sind insbesondere wertvoll, weil sie nicht allein zur Behandlung von Krankheiten angewendet werden können, die durch bakterielle Infektionen bei Menschen und Tieren verursacht werden, sondern sie sind auch aktiv gegen resistente Stämme von Pathogenen. Die Herstellung der Salze ist eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung, da diese bei oraler Verabreichung wirksam sind, obgleich sie auch parenteral verabreicht werden können.

Die Ester und Amide der (cis-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure können durch Hydrolyse, Hydrogenolyse oder andere bekannte Maßnahmen in pharmakologisch wirksame (cis-l^-Epoxypropy^-phosphonsäure und deren Salze übergeführt werden.

Die Temperatur ist für die Reaktion nicht kritisch. Im allgemeinen wird das Verfahren am vorteilhaftesten durch einfache Zugabe der Base zu dem 1-Propenylphosphonat- oder 1-Propenylphosphonsäure-dihalogenid- oder 1-Propenylphosphonsäure-diamid-Reaktionsmittel (II, IIa) bei einer Temperatur im Bereich von etwa — 10⁰C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt. Die Wahl eines geeigneten Lösungsmittels hängt weitgehend vom Ausgangsmaterial ab. Wenn das Ausgangsmaterial z.B. ein l-Propenylphosphonsäuredihalogenid ist, wobei R³ und R⁴ Halogenreste bedeuten, so wird Wasser als Medium bevorzugt, während, wenn das Ausgangsmaterial ein 1-Propenylphosphonat oder 1-Propenylphosphonsäure-diamid ist, worin R³ und R⁴ Kohlenwasserstoffoxy- oder Amidogruppierungen sind, so sind die ausgewählten Lösungsmittel Ätherlösungsmittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyäthan, Bis-(2-methoxyäthyl)-äther oder Diäthyläther. Die folgende Gleichung erläutert das erfindungsgemäße Verfahren:

CH₃ -C = CH-P
R®X®

Base, T/

_R5

CH₃ — CH CH-P

CH₃-CH = C-P

(Ha)

worin die Reste R, R³, R'¹, R⁵ und R⁶ und die X vorher genannte Bedeutung haben. R® kann beispiels-

weise ein Dimethylsulfonium-, Diathylsulfonium-, Dimethylsulfoxonium-, Didthylsulfoxonium-, Tnmethylammonium-, Tnathylammonium-, ein einkerniges Triarylphosphoniumkation, wie beispielsweise Triphenylphosphoniumion, und X® ein Anion, wie beispielsweise ein Halogenanion, ζ Β ein Chlor-, Brom- oder Jodanion, bedeuten R³ und R⁴ können Alkoxygruppen, ζ B niedere Alkoxygruppen, beispielsweise Methoxy-, Athoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-, n-Amyloxygruppen, niedere Alkenyloxygruppen, ζ B Allyloxygruppen, niedere Alkinyloxygruppen, ζ B Propinyloxygruppen, Aryloxygruppen, ζ B einkernige Aryloxygruppen, beispielsweise Phenoxygruppen und Aralkoxygruppen, ζ Β einkernige Aralkoxygruppen, beispielsweise Benzyloxygruppen, Halogenreste, ζ Β Brom-, Chlor-, Jodreste oder Di-niedrig-alkylaminoreste, ζ B Dimethylamino-, Diathylaminoreste bedeuten, und R⁵ und R⁶ die gleiche Definition wie R³ und R⁴ besitzen, mit der Maßgabe, daß, wenn R³ und R⁴ Halogenreste darstellen, einer oder beide Reste R⁵ und R⁶ die Gruppierung — OH oder — OM darstellen, worin M das aus der in der Reaktion verwendeten Base abgeleitete Kation ist Zu geeigneten Basen, die verwendet werden können, um die Epoxidbildung herbeizufuhren, gehören beliebige Basen mit einem pH-Wert großer als 7, ζ B Alkali- oder Erdalkahhydroxide, beispielsweise Natriumhydroxid, Kahumhydroxid, Calciumhydroxid, Magnesiumhydroxid, und wäßrige Losungen der folgenden Reagenzien Alkah- oder Erdalkahcarbonate oder -bicarbonate, ζ Β Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Calciumcarbonat, Natnumbicarbonat, Kahumbicarbonat, basische Metalloxide, ζ Β Natriumoxid, Kaliumoxid, Calciumoxid, Cadmiumoxid, Silberoxid, Ammoniak, tertiäre organische Basen, ζ B tertiäre niedrige Alkylamine, wie Trimethylamin und Tnathylamin, oder Pyndin, quartare Ammoniumbasen, ζ B Benzyltrimethylammoniumhydroxid, Tn - niedrig - alkylammoniumalkoxide, wie Trimethylammoniummethoxid, Tnathylammomum-athoxid, Alkali- oder Erdalkahalkoxide, wie beispielsweise Natriummethylat, Natnumathylat, Kaliumathylat, Kahum-tert -butylat

Die als Ausgangsmaterial im vorliegenden Verfahren verwendeten 1-Propenylphosphonsaure-dihalogenide und die entsprechenden Ester und Amide werden auf einem der folgenden Wege hergestellt

Durch Behandlung eines (2-Halogen-l -methylvinyl)-oniumhalogenids (Formel III) mit der Verbindung

15 der Formel M¹O

20 R³

R⁴

worin M¹ ein Alkalimetallkation, ζ B ein Natriumoder Kahumkation bedeutet, und R³ und R⁴ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, wird eine Verbindung der Formel II in einfacher Weise erhalten Dieses Verfahren wird am einfachsten durchgeführt, indem die Reaktionsteilnehmer vermischt werden, wahrend die Reaktionstemperatur im Bereich von etwa — 10 bis 25° C gehalten wird und anschließend eine langsam ansteigende Erwärmung des Reaktionsgemisches bis zu einer Temperatur von etwa 100° C über einen Zeitraum von 1 bis 2 Stunden, je nach der Reaktivität der Reaktionsteilnehmer, erfolgt Die folgende Gleichung erläutert dieses Herstellungs-

35 verfahren

CH₃-C = CHX¹ + M¹O-P^ R®Xe>
(III)

,R¹ O _R3

CH₃C== CH- P

R®X
(H)

worin X¹ einen Halogenrest, wie Brom, Chlor, Jod u dgl darstellt und R³, R⁴, R®, X© und M¹ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen

Die als Ausgangsmateriahen in der vorstehenden Gleichung eingesetzten (2-Halogen-l-methylvinyl)-oniumhalogenide (III) werden durch Behandlung eines (2-Dihalogen-l-methylathyl)-oniumhalogenids (folgende Formel IV) mit einer starken Base, wie beispielsweise einem Alkahmetallalkoxid, wie Kahumtert -butoxid, Natnummethoxid oder mit einer Organo-Metallverbindung, wie beispielsweise einer Organo-Lithiumverbindung, ζ Β Phenyllithium, erhalten Die Temperatur ist nicht kritisch, und im allgemeinen wird die Reaktion am einfachsten bei Raumtemperatur oder bei Temperaturen etwas oberhalb Raumtemperatur durchgeführt Jedes inerte Losungsmittel, in dem die Reagenzien löslich sind, kann angewendet werden, zu geeigneten Losungsmitteln gehören beispielsweise Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Diathylather

Die folgende Gleichung erläutert dieses Herstellungsverfahren

CH₃- CH- CH(X¹ )₂

Base CH₃ -C = CHX¹

(IV)

(III)

worin R®, X° und X¹ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen

Die (2 - Dihalogen - 1 - methylathyl) - omumhalogenide (IV), die als Zwischenprodukte bei der Herstellung der (2-Halogen-l-methylvinyl)-oniumhalogenidc (obige Formel III) verwendet werden, werden durch Behandlung eines !.,l-Dihalogen-2-halogenpropan (folgende Formel V) mit einem nukleophilen Reagens, aus Di-niedrigalkyl-sulfiden, wie Dimethylsulfid, Diathylsulfid, Di-niedngalkylsulfoxiden, wie Dimethylsulfoxid, Diathylsulfoxid, einem T ri-niedrigalkylamin, wie Trimethylamin, Triathylamin oder einem Triarylphosphin, wie Triphenylphosphin, erhalten

Die folgende Gleichung erläutert dieses Herstellungsverfahren

CH₃- CH-CH(X¹J₂

(V)

worin R^ö, Χ^Θ, X¹ und das nukleophile Mittel wie vorstehend angegeben definiert sind, und X ein Halogenatom, ζ B Brom, Chlor oder Jod, ist Die Temperatur, bei der die Reaktion durchgeführt wird, hangt weitgehend von dei Reaktivität des verwendeten nukleophilen Mittels ab und variiert von etwa 8O⁰C fui die fluchtigeren Reagenzien, d h die Diniedrigalkylsulfide, Tri-niedngalkylamine und Tnphenylphosphine, bis zum Siedepunkt der weniger reaktiven Di-niedrigalkylsulfoxide Wenn das verwendete Reagens ein Di-niedrigalkylsulfid oder Tnniedngalkylamin ist, wird die Reaktion in einfacher Weise in Abwesenheit eines Losungsmittels in einem geschlossenen Behalter durchgeführt, wahrend, wenn das Reagens Triphenylphosphin ist, irgendein inertes Losungsmittel verwendet werden kann, ζ Β Benzol Und wenn ein Di-niedngalkylsulfoxid das verwendete Reagens ist, ist es am zweckmäßigsten, einen Überschuß an Di-niedngalkylsulfoxid als Losungsmittel zu verwenden

Solche 1 - Propenylphosphonsaure - dihalogenid-, Estei- und Amidreakttonsmittel (II), in denen die Restgruppe an das «- oder 1-Kohlenstoffatom gebunden ist, werden über die Reaktion eines (Phosphinyl)-oniummethylids (folgende Formel VI) mit

Nukleophiles Mittel,

CH₃- CH- CH(X¹

R® — CH

(VI)

O ,

(IV)

einem Athyhdendihalogenid unter Bildung eines [1 - (Phosphinyl) - 2 - halogenpropyl] - oniumhalogenid-Zwischenproduktes (folgende Formel VlI) hergestellt, das dann der Dehydrohalogenierung unterworfen wird Das auf diese Weise erhaltene 1-Propenylphosphonsaure-dihalogenid, der Ester odei das Amid (II) wird in praktisch reiner Form erhalten und kann direkt als das Ausgangsmaterial in dem erfindungsgemaßen Veifahren eingesetzt werden Im allgemeinen

²S wird das [l-(Phosphinyl)-2-halogenpropYl]-oniumhalogenid-Zwischenprodukt (VII) der Dehydrohalogenierung durch Behandlung mil einer geeigneten Base, ζ B Kalium-tert-butoxidoderKahumhydroxid, in einem geeigneten Losungsmittel, ζ B Dimethylsulfoxid, unterworfen, jedoch wurde in einigen Fallen, ζ B bei der Herstellung des 1-Piopenylphosphonsaure-dihalogenid-Reaktionsmittels festgestellt, daß das entsprechende [1 - (- Dihalogenphosphinyl)-2-halogenpropyi]-oniumhalogenid-Zwischenprodukt eine relativ instabile Verbindung ist, die spontan Dehydrohalogenierung in Abwesenheit einer Base eingeht Die folgende Gleichung erläutert diese zweistufige Synthese des 1-Propylphosphonsaure-dihalogenids und der entspiechenden Ester- und Amid-Reaktionsmittel (folgende Formel Ha)

+ XCH = CHX

CH, — CH-CH

X©R®

T/

R³

(VII)

O
CH₁-CH = C- P⁷

X^eR®
(TIa)

R³

in der X ein Halogenatom, ζ B Chlor, Brom, Jod, ist und R®, R¹, R⁴ und X⁰ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen

Die als Ausgangsmatenahen bei der vorstehenden Synthese verwendeten (Phosphinyl)-oniummethylide (VI) sind neue Verbindungen, die auf verschiedenen Wegen erhaltlich sind. Die (Phosphinyl)-oniummethylide, in denen R³ und R⁴ eine Kohlenwasserstoffoxygruppe, ζ B Alkoxygruppe, niedere Alkenyloxygruppe, niedere Alkinyloxygruppe, Aryloxygruppe oder Aralkoxygruppe oder eine Di-niedngalkylaminogruppe bedeuten, werden also durch Behandlung eines Halogenmethylphosphonsaure-dihalogenids (folgende Formel VIII) entweder mit dem entsprechenden Alkohol oder Dialkylamin behandelt, um das

entsprechende Halogenmethylphosphonat oder HaIogenmethylphosphonsaure-diamid herzustellen, die, nach Behandlung mit dem entsprechenden Di-niedrigalkylsulfid, Di-niedrigalkylsulfoxid, Tri-ruedrigalkylamin oder Triarylphosphin (Beispiele fur R) und einer Base, wie ζ B Natnummethylsulfonylmethylid, die gewünschte Verbindung ergeben Die folgende Gleichung, wonach das Halogenmethylphosphon-

saure-dihalogenid (VIII) mit einem Alkanol behandelt wird, erläutert dieses Herstellungsverfahren, jedoch ist selbstverständlich, daß irgendein geeignetes niederes Alkohol, niederes Alkinol, Phenol, Aralkanol oder Di-niedrigalkylamin in einem sonst analogen Verfahren eingesetzt werden kann, um das gewünschte Halogenmethylphosphonat oder Halogenmethylphosphonsaure-diamid zu ergeben

XCH₂-P + HOR⁷

Nx

(VIII)

T/

OR⁷

XCH₂ — P

O T/

R® —CH-P

OR⁷

(Via)

worin HOR⁷ ein niederes Alkanol, ζ B Methanol, Äthanol, n-Propanol und —OR⁷ einen niederen Alkoxyrest, ζ B Methoxy-, Athoxy-, n-Ptopowrest bedeuten und R® und X die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen

Das (Dihalogenphosphinyl)-oniummethyhd entsprechend der obigen Formel VI, worin R³ und R⁴ Halogenatome bedeuten, kann auch in einfacher Weise durch Behandlung eines Dihalogenmethoxyphosphins mit einer Losung eines Methylenhalogenids in einem Di-niedrigalkylsulfid oder Di-niedngalkylsulfoxid bis die Entwicklung von Methylenhalogenid aufhört und anschließende Behandlung des erhaltenen Gemisches mit einer äquivalenten Menge Base, ζ B Natriumhydrid, zur Herstellung des gewünschten Methylids erhalten werden Die folgende Gleichung, nach der das Dihalogenmethoxyphosphin mit einer Losung eines Methylenhalogenids in Dimethylsulfoxid behandelt wird, erläutert dieses Herstellungsverfahren, jedoch ist es selbstverständlich, daß andere Reaktionsmittel, ζ B ein Gemisch aus Methylenhalogenid in Dimethylsulfid an Stelle dessen in einer sonst gleichen Reaktion zur Herstellung des entsprechenden (Dihalogenphosphinyl) - di - niedngalkylsulfoniummethyhds eingesetzt werden können

T/

CH₃OP

CH₂X₂/(CH₃)₂SO Base

ω θ Τ/

(CH₃)₂SO —CH-P

worin CH₂X₂ ein Methylenhalogenid, ζ B Methylenjodid, Methylenchlorid, Methylenbromid bedeutet und X die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt Die hier beschriebenen 1-Propenylphosphonat-, 1-Propenylphosphonsaure-dihalogenid- und 1-Propenylphosphonsaurediamid-Reaktionsmittel können auch als »Oniumhalogenid«-Denvate bezeichnet werden, wie beispielsweise (2-[Di-substituierte-oxy-(odertetra - substituierte amino - oder - dihalogen) - phosphinyl]-l-methylvinyl-oniumhalogenide Bei den vorangehenden Angaben wurde die frühere Terminologie bevorzugt gegenüber der »Oniumhalogenidw-Nomenklatur verwendet, jedoch wird zur Bezeichnung der Reaktionsteilnehmer in den Beispielen 1 bis 11 die »Oniumhalogenid«-Terminologie angewendet, weil sie von »Chemical Abstracts« bevorzugt wird und auch, weil sie mit der Terminologie, die zur Definition der »Oniumhalogenid«-Vorlaufer verwendet wird, übereinstimmt

Die durch das vorstehende Verfahren erhaltenen Produkte können gegebenenfalls in (cis-l,2-Epoxypropyl)-phosphonsaure oder deren Salze durch irgendwelche geeigneten Maßnahmen übergeführt werden, dazu gehören beispielsweise hydrolytische Maßnahmen, ζ B die Behandlung der Ester mit einer wäßrigen Losung einer Saure, wie beispielsweise Chlorwasserstoffsaure oder Schwefelsaure, unter sorgfaltig gepufferten Bedingungen oder mit einer wäßrigen Losung einer Base, ζ B ein Alkali- oder Erdalkahcarbonat, -bicarbonat, -oxid oder -hydroxid oder auch durch Behandlung mit Tnmethylchlorsilan und anschließende wäßrige Hydrolyse, oder durch Hydrogenolyse oder durch Anwendung geeigneter reduktiver Umlagerung oder Verschiebung oder oxidativer Mittel, oder durch Behandlung der Ester oder Amide mit einem photochemischen Mittel Die Wahl eines geeigneten Verfahrens zur Umwandlung der Ester und Amide in (cis-l,2-Epoxypropyl)-phosphonsaure

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oder deren Salze hangt weitgehend von der Art der Ester- oder Amidgruppen ab, welche den Phosphonat-, Phosphonamidat- oder Diamidteil des Moleküls enthalten Wenn beispielsweise der Ester ein Monomethyl- oder Dirne thylester ist, wird die Überführung in (cis-l,2-Epoxypropyl)-phosphonsaure am zweckmäßigsten durch Behandlung des Esters mit Trimethylchlorsilan und anschließender wäßriger Hydrolyse des so erhaltenen Silanester-Zwischenproduktes zur freien Saure durchgeführt Die Alkylsilan-Umesterung wird durch Ruckflußbehandlung der Silanverbindung, ζ B Chlortnmethylsilan, mit dem Alkylester in einem anorganischen Losungsmittel, beispielsweise Hexan, Benzol durchgeführt Außer den vorstehenden können die Alkylester der (cisl,2-Epoxypropyl)-phosphcnsaure und deren Arylanaloge, einschließlich E^cter mit gemischter Funktion, wie beispielsweise (cis-l^-Epoxypropy^-phosphonat, worin eine Estergruppe von Phenol abgeleitet ist, in die freie Saure durch alkalische Hydrolyse übergeführt werden Jedoch ist im Hinblick auf die außergewöhnliche Stabilität der Alkylester die Feststellung ungewöhnlich, daß die Behandlung eines Dialkyl-(cis-l,2-epoxypropyl)-phosphonats mit einer wäßrigen Losung einer Base gewohnlich zu dem Monoalkylester-Zwischenprodukt fuhrt und daher die letzte Überführung des Alkyldiesters in das Salz oder die freie Saure eine /weite Stufe erfordert, ζ Β eine Behandlung mit einem photochemischen Mittel oder einem sauren Reagens, um die Entfernung der verbleibenden Alkylestergi uppe zu bewirken

Die Hydrogenolyse ist insbesondere wirksam zur Übet fühl ung der Alkenylcster von (cis-l^-Epoxypropyl)-phosphonaten in die entsprechenden Sauren, und insbesondere wird die Hydi lerung in Gegenwart eines Raney-Nickelkatalysators und einer Base, wie beispielsweise Tridthylamin, Pyridin oder Dimethylanihn, innerhalb eines Temperaturbereichs von etwa Raumtemperatur bis zu etwa 200⁰C durchgeführt Zu geeigneten, inerten organischen Losungsmitteln, die bei dem Hydrierungsvei fahren angewendet werden können, gehören beispielsweise Methanol, Äthanol, Athylacetat, Essigsaure, Dimethylather, Diathylather, Tetrahydrofuran, Hexan, Xylol oder Benzol

Saure Hydrolysiermittel sind ebenfalls zur Überführung der Amide von (cis-l,2-Epoxypropyl)-phosphonsauie in die entsprechenden Salze der (cisl,2-Epoxypropyl)-phosphonsaure durch Behandlung mit einem stark sauren Ionenaustauschharz geeignet Nach dieser Herstellungsmethode wird eine Losung des Monoamids oder Dia-mds durch eine Kolonne mit Ionenaustauschharz perkohert, oder eine wäßrige Losung des Amids wird mit dem Harz gerührt, das nach beendeter Reaktion ,ibfiltriert wird, und dann wird ein Molaquivalent einer geeigneten Base zur Herstellung des Phosphonsauresalzes zugegeben

Die den Epoxidnng in den erfindungsgemaßen Produkten aufweisenden P ingkohlenstoffatome sind asymmetnscher Natur, und daher können die Produkte in Foim von einem oder mehreren von vier optisch-aktiven Isomeren erhalten werden In dieser Hinsicht ist zu bemerken daß ( —)-(cis-l,2-Epoxypropyl)-phosphonsaure und deren Salze besonders wirksam zur Inhibierung des Wachstums von pathogenen Bakterien ist und daher die Herstellung dieses Isomeren eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung darstellt

Die hier in Betracht kommende ( —)-(cis-l,2-Epoxypropyl)-phosphonsaure dreht planpolansiertes Licht im Gegenuhrzeigersinn (nach links, vom Beobachter betrachtet), wenn die Drehung ihres Dinatnumsalzes in Wasser (bei 5%iger Konzentration) gemessen wird bei 405 ηΐμ

Die zur Beschreibung der 1,2-Epoxypropylphosphonsaure-Verbindungen verwendete Bezeichnung eis bedeutet, daß jedes Wasserstoffatom, das an die Kohlenstoffatome 1 und 2 der Propylphosphonsaure gebunden ist, auf der gleichen Seite des Oxidrings steht

Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung des erfindungsgemaßen Verfahrens, nachdem (cisl,2-Epoxypropyl)-phosphonsaure und deren Salze, Ester- und Amid-Derivate (I) erhalten werden können

Beispiel 1

(cis-l,2-Epoxypropyi)-phosphonsaure und deren
Dinatriumsalz

Herstellung des Ausgangsstoffes
Stufe A

(2,2-Dichlor-l-methylathyl)-dimethylsulfoniumbromid

10 g (0,0524MoI) U-Dichlor-2-brompropan und 25 g (0,42 Mol) Dime'thylsulfid werden vermischt und über Nacht bei 80° C bei autogenem Druck in einer verschlossenen Bombe erhitzt Die Bombe wird gekühlt und geöffnet und der Überschuß an Dimethylsulfid verdampft, wobei eine dicke Masse erhalten wird, die nach Zerreiben mit Äther kristallin wird Das sich abtrennende Rohprodukt wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und aus einem Gemisch aus Methanol und Wasser umkristalhsiert, wobei (2,2-Dichlor - 1 - methylathyl) - dimethyl - sulfoniumbromid erhalten wird

Stufe B

(2-Chlor-l-methylvinyi)-dimethyls,ulfoniumbromid

10,0 g (0,0394 Mol) (2,2-Dichlor-l-methylathyl)-di-4<> methylsulfoniumbromid in 25 ml Dimethylsulfoxid wercjcn zu einer Suspension aus 4,16 g (0,037 Mol) Kahum-tert -butoxid in 25 ml Dimethylsulfoxid zugegeben Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt Das Losungsmittel wird unter Vakuum entfernt und das rohe (2-Chlor-l-methylvinyl)-dimethylsulfoniumbromid wird mit Äthanol extrahiert Das Äthanol wird unter Vakuum entfernt, und das zurückbleibende Rohprodukt wird aus einem Gemisch aus Äthanol und Äther umkristalhsiert, wobei (2 - Chlor -1 - methylvinyl) - dimethylsulfoniumbromid erhalten wird

Stufe C

[2-(Dimethoxyphosphinyl)-l-methylvinyl]-dimethylsulfoniumbromid

7,85 g(0,036 Mol)(2-Chlor-l-methylvinyl)-dimethyl· sulfoniumbromid werden mit 4,46 g (0,036 Mol) Tnmethylphosphit bei -1O⁰C behandelt Das Reaktionsgemisch wird langsam auf 50⁰C wählend eines Zeitraums von 2 Stunden erhitzt, und man erhalt [2- Dimethoxyphosphinyl)-1 -methylvinyl] dimethylsulfoniumbromid

Verfahren der Erfindung:

Stufe D:
Dimethyl-(cis-l,2-epoxypropyl)-phosphonat

Zu einer Lösung aus 10,0 g (0,0344 Mol) [2-(Dimethoxyphosphinyl) -1 - methylvinyl] - dimethylsulfoniumbromid in 100 ml Tetrahydrofuran werden 1,96 g (0,035 Mol) pulverförmiges, wasserfreies Kaliumhydroxid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird mehrere Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Kaliumchlorid und nicht umgesetztes Hydroxid werden abfiltriert, und das Filtrat wird unter Vakuum eingedampft, wobei Dimethyl-(cis-l,2-epoxypropyl)-phosphonat erhalten wird, das durch Vakuumdestillation gereinigt wird; Kp._Oj5 70 bis 71°C.

Stufe E:

(cis-l,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure und deren
Dinatriumsalz

1 ml Dimethyl-(cis-l,2-epoxypropyl)-phosphonat in 10 ml Trimethylchlorsilan wird 8 Stunden am Rückfluß behandelt, und das Reaktionsgemisch wird dann mit Wasser extrahiert, wobei eine wäßrige Lösung von (cis-l,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure erhalten wird. Das so erhaltene Produkt wird dann mit 2 Äquivalenten Natriumhydroxid behandelt, und die Lösung wird eingedampft, wobei Dinatrium-(cis-l,2-epoxypropyl)-phosphonat erhalten wird. _v

Beispiel 2

Mononatriumsalz der (cis-l^-Epoxypropyl)-phosphonsäure

Herstellung des Ausgangsstoffes:

Stufe A:

[2-(Dichlorphosphinyl)-l-methylvinyl]-dimethylsulfoniumbromid

10 g (0,046 Mol) (2-Chlor-l-methylvinyl)-dimethylsulfoniumbromid, das gemäß Beispiel 1, Stufe B, hergestellt wurde, wird mit 6,8 g (0,046 Mol) Dichlormethoxyphosphin bei Umgebungstemperatur behandelt. Das Reaktionsgemisch wird langsam auf 100⁰C erhitzt und dort während 1 Stunde gehalten. Das Reaktionsgemisch wird dann gekühlt, und das im Verlauf der Reaktion gebildete, nicht umgesetzte Dichlormethoxyphosphin wird unter Vakuum entfernt, wobei [2-(Dichlorphosphinyl)-l-methylvinyl]-dimethylsulfoniumbromid erhalten wird.

Verfahren der Erfindung:
Stufe B:

Mononatriumsalz der (cis-l,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure

Zu einer wäßrigen Lösung aus 78 ml 2,5 n-Natriumhydroxid (0,195 Mol) werden bei 0⁰C 0,0394 Mol [2 - (Dichlorphosphinyl) - 1 - methylvinyl] - dimethylsulfoniumbromid zugegeben. Nach 30minutigem Rühren bei 0⁰C wird das Reaktionsgemisch auf einen pH-Wert von 6 gebracht. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum erhält man das Mononatriumsalz der (cis-l,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure.

Beispiel 3

(cis-l,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure

Herstellung des Ausgangsstoffes:

Stufe A:

(2,2-Dichlor-l-methyläthyl)-triphenylphosphoniumbromid

ίο Zu einer Lösung aus 26,2 g (0,10 Mol) Triphenylphosphin in 25 ml Benzol werden 21,2 g (0,11 Mol) l,l-Dichlor-2-brompropan zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht unter Stickstoffatmosphäre am Rückfluß behandelt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt, wonach (2,2-Dichlor-1 - methyläthyl) - triphenylphosphoniumbromid ausfällt, das abfiltriert wird.

Stufe B:

(2-Chlor-1 -methylvinyl)-triphenylphosphoniumbromid

Zu einer Lösung aus 8,4 g (0,1 Mol) Phenyllithium in 100 ml Äther werden langsam 45,4 g (0,1 Mol) (2,2-Dichlor-1-methyläthyl)-triphenylphosphoniumbromid unter einer Stickstoffatmosphäre und unter Rühren zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten am Rückfluß behandelt und dann gekühlt, und das Rohprodukt wird abfiltriert. Das Rohprodukt, das mit Lithiumchlorid verunreinigt ist, wird mit Äther gewaschen und in einem kleinen Volumen Äthanol aufgenommen. Das unlösliche Lithiumchlorid wird abfiltriert, und das Filtrat wird mit Äther verdünnt, wobei (2-Chlor-l-methylvinyl)-triphenylphosphoniumbromid ausfällt.

Stufe C:

[2-(Dibenzyloxyphosphinyl)-l-methylvinyl]-triphenylphosphoniumbromid

33,4 g (0,08 Mol) (2-Chlor-l-methylvinyl)-triphenylphosphoniumbromid werden mit 28,2 g (0,08 Mol) Tribenzylphosphit bei — 10⁰C behandelt. Das Reaktionsgemisch wird langsam während eines Zeitraums von 2 Stunden auf 5O⁰C gebracht. Das im Verlauf der Reaktion gebildete Benzylbromid wird unter Vakuum entfernt, und man erhält [2-(Dibenzyloxyphosphinyl) -1 - methylvinyl] - triphenylphosphoniumbromid.

Verfahren der Erfindung:

Stufe D:
Dibenzyl-(cis-1,2-epoxypropyl)-phosphonat

Zu einer Lösung aus 45,0 g (0,07 Mol) [2-(Dibenzyloxyphosphinyl) - 1 - methylvinyl] - triphenylphosphoniumbromid in 100 ml Tetrahydrofuran werden 3,93 g (0,07 Mol) pulverförmiges, wasserfreies Kaliumhydroxid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird mehrere Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann abfiltriert, um das Kaliumchlorid und nicht umgesetztes Kaliumhydroxid zu entfernen. Nach Eindampfen des Filtrats unter Vakuum wird das Rohprodukt erhalten, das im Vakuum destilliert wird, wobei Dibenzyl - (eis -1,2 - epoxypropyl) - phosphonat erhalten wird.

Stufe E:
(cis-l,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure

Eine Lösung aus 0,1 Mol Dibenzyl-(cis-l,2-epoxypropyl)-phosphonat in ICK) ml Äthanol wird über 1,0 g Katalysator aus 5% Palladium-auf-Aktivkohle bei Atmosphärendruck und 25⁰C hydriert. Nachdem das Gemisch 0,2 Mol Wasserstoff aufgenommen hat, wird es filtriert, und das Filtrat wird unter Vakuum zur Trockne eingeengt, wobei (cis-l,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure erhalten wird.

Beispiel 4

(eis-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure

Herstellung des Ausgangsstoffes:

Stufe A:

(2,2-Dichlor-l-methyläthyl)-dimethylsulfoxoniumbromid

bromid in 100 ml Tetrahydrofuran werden 2,24 g (0,04 Mol) pulverförmiges, wasserfreies Kaliumhydroxid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert, um Kaliumchlorid und nicht umgesetztes Kaliumhydroxid zu entfernen. Das Lösungsmittel wird aus dem Filtrat unter Vakuum entfernt, und man erhält Di-phenyl-(eis- L,2-epoxypropyl)-phosphonat, das durch basische Hydrolyse in das Natriumsalz übergeführt wird.

Beispiel 5

(cis-l,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure

Herstellung des Ausgangsstoffes:

Stufe A:

(2,2-Dichlor-l-methylälhyl)-trimethylammoniumbromid

19,2 g(0,1 Mol) 1,1-Dichlor-2-brompropan und 100 ml Dimethylsulfoxid werden zusammen 1 Woche am Rückfluß behandelt. Die nicht umgesetzten Ausgangsmaterialien werden unter Vakuum bei geringer Erwärmung bis zu 5O⁰C entfernt. Das Rohprodukt wird aus einem Gemisch aus Methanol und Äther umkristallisiert, und man erhält (2,2-Dichlor-l -methyläthyl)-dimethylsulfoxoniumbromid.

Stufe B:

(2-Chlor-l-methylvinyl)-dimethylsulfoxoniumbromid

Zu einer Suspension aus 27,0 g (0,1 Mol) (2,2-Dichlor - 1 - methyläthyl) - dimethylsulfoxoniumbromid in 50 ml Dimethylsulfoxid wird eine Suspension aus 10,7 g (0,095 Mol) Kalium-tert.-butoxid in 50 ml Dimethylsulfoxid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, und das Lösungsmittel wird dann unter Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wird in Äthanol gelöst, und das Kaliumchlorid wird abfiltriert. Das Äthanol wird unter Vakuum entfernt, und man erhält das Rohprodukt, das aus einem Gemisch aus Äthanol und Äther umkristallisiert wird, wobei (2-Chlor-l-methylvinyl)-dimethylsulfoxoniumbromid erhalten wird.

Stufe C:

[2-(Di-phenylphosphinyl)-l-methylvinyl]-dimethylsulfoxoniumbromid

10 g (0,043 Mol) (2-Chlor-l-methylvinyl)-dimethylsulfoxoniumbromid und 13,4 g (0,043 Mol) Triphenylphosphit werden bei -10⁰C vermischt und langsam während eines Zeitraums von 2 Stunden auf 50°C erhitzt. Das Gemisch wird gekühlt, und 50 ml Äther werden zur Ausfällung des Produktes zugegeben, das mit 50 ml Äther gewaschen wird und getrocknet wird, wobei [2-(Di-phenylphosphinyl)-l-methylvinyl]-dimethylsulfoxoniumbromid erhalten wird.

Verfahren der Erfindung:

Stufe D:
Di-phenyl-(cis-l,2-epoxypropyl)-phosphonat

Zu einer Lösung aus 15,27 g (0,04 Mol) [2-(Di-phenylphosphinyl)-l-methylviriyl]-dimethylsulfoxonium 10 g (0,0524 Mol) l,l-Dichlor-2-brompropan und 25 g (0,42 Mol) Trimethylamin werden in ein Bombenrohr gegeben und 8 Stunden auf 100° C erhitzt. Das Rohr wird gekühlt und geöffnet, und man läßt das überschüssige Trimethylamin verdampfen. Das 1,1-Dichlor-2-brompropan wird unter Vakuum entfernt, und man erhält (2,2-Dichlor-l-methyläthyl)-trimethylammoniumbromid.

Stufe B:

(2-Chlor-l-methylvinyl)-trimethylammoniumbromid

9,9 g (0,0394 Mol) (2,2-Dichlor-l-methyläthyl)-trimethylammoniumbromid in 25 ml Dimethylsulfoxid werden zu einer Suspension aus 4,16 g (0,037 Mol) Kalium-tert.-butoxid in 25 ml Dimethylsulfoxid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum entfernt, und das (2-Chlor-l-methylvinyl)-trimethylammoniumbromid wird mit Äthanol extrahiert. Das Äthanol wird unter Vakuum entfernt, und das zurückbleibende Produkt wird aus einem Gemisch aus Äthanol und Äther umkristallisiert, wobei (2-Chlor-l-methylvinyl)-trimethylammoniumbromid erhalten wird.

Stufe C:

[2-(Di-allylphosphinyl)-l-methylvinyl]-trimethylammoniumbromid

7,7 g (0,036 Mol) (2-Chlor-l-methylvinyl)-trimethylammoniumbromid werden mit 6,1 g (0,036 Mol) Triallylphosphit bei —10°C behandelt. Das Reaktionsgemisch wird langsam auf 50°C erhitzt und dort während eines Zeitraumes von 2 Stunden gehalten, wobei sich [2-(Di-allylphosphinyi)-l-methylvinyl]-trimethylamrr.oniumbromid bildet.

Verfahren der Erfindung:

Stufe D:
Diallyl-(cis-l,2-epoxypropyl)-phosphonat

Zu einer Lösung aus 0,0344 Mol [2-(Diallylphosphinyl)-l-methylvinyl]-trimethylammoniumbromid in 100 ml Tetrahydrofuran werden 1,96 g (0,035 Mol) pulverförmiges, wasserfreies Kaliumhydroxid gegeben.

Das Reaktionsgemisch wird einige Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt Das Kaliumchlorid und nicht umgesetztes Kahumhydroxid werden abfiltriert, und das Filtrat wird unter Vakuum eingeengt, wobei Diallyl - (eis -1,2 - epoxypropyl) - phosphonat erhalten wird

Stufe E

(eis-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsaure

Eine Losungaus 1,91 g(0,01 Mol)Diallyl-(cis-l,2-epoxypropyl)-phosphonat in 20 ml Äthanol wird mit Wasserstoff unter einem Druck von 2,8 kg/cm² bei Raumtemperatur mit Wasserstoff geschüttelt, bis die berechnete Wasserstoffaufnahme zum Entfernen der zwei Allylgruppen im wesentlichen erreicht ist Der Katalysator wird aus dem Reaktionsgemisch abfiltnert, und das Filtrat wird unter Vakuum eingeengt, wobei (cis-l,2-Epoxypropyl)-phosphonsaure erhalten wird

Beispiel 6

Monokaliumsalz der (cis-l,2-Epoxypropyl)-phosphonsaure

Zu einer Losung aus 10,9 g (0,195 Mol) Kahumhydroxid in 50 ml Wasser werden 10,0 g (0,0394 Mol) [2 - (Dichlorphosphinyl) - 1 - methylvinyl] - dimethylsulfoniumchlond bei 0°C gegeben Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei O⁰C gerührt, und der pH-Wert wird dann auf 6 eingestellt. Nach Entfernen desLosungsmittelserhaltmandasMonokaliumsalzder (cis-l,2-Epoxypropyl)-phosphonsaure.

Beispiel 7

(cis-l^-EpoxypropylVphosphonsaure
und deren Dinatnumsalz

Herstellung des Ausgangsstoffes

Stufe A
Diathyl-chlormethylphosphonat

167,37 g (1,0 Mol) Chlormethylphosphonsaure-dichlond werden tropfenweise zu 92,0 g (2,0 Mol) Äthanol bei 30⁰C und 20 mm Druck wahrend eines Zeitraumes von 1 Stunde gegeben Nach Ruhren wahrend weiterer 2 Stunden wird das Reaktionsgemisch langsam wahrend eines Zeitraums von 2 Stunden auf 50° C gebracht, und das Äthanol wird durch Erhöhung des Drucks auf 4 mm entfernt Der Ruckstand wird mit einer Losung aus wäßrigem Natnumbicarbonat gewaschen und fraktioniert destilliert, wobei Diathylchlormethylphosphonat erhalten wird

Stufe B

(Diathoxyphosphinyl)-dimethylsulfoniummethyhd

Stufe C

[l-(Diathoxyphosphinyl)-2-brompropyl]-dimethylsulfoniumbromid

Zu der in Stufe B erhaltenen Losung aus (Diathoxyphosphinyl)-dimethylsulfoniummethyhd wird 1 Äquivalent (8,7 g)Äthylidendibromid bei Raumtemperatur zugegeben Das Gemisch wird 7 Stunden gerührt und dann kurz auf 50° C erhitzt, wobei sich eine Losung ίο aus [1 - (Diathoxyphosphinyl) - 2 - brompropyl] - dimethylsulfoniumbromid bildet

Stufe D

[l-(Diathoxyphosphinyl)-2-methylvinyl]-dimethylsulfoniumbromid

Zu der in Stufe C erhaltenen Losung aus [!-(Diathoxyphosphinyl) - 2 - brompropyl] - dimethylsulfoniumbromid wird eine Suspension aus 1 Äquivalent Kahum-tert.-butoxid (5,2 g) in 25 ml Dimethylsulfoxid gegeben. Das Gemisch wird wahrend 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt Das Losungsmittel wird dann im Vakuum entfernt, und der rohe Ruckstand wird in Äthanol digeriert. Der Äthanolextrakt wird mit Äther ausgefallt, und man erhalt [!-(Diathoxyphosphinyl) - 2 - methylvinyl] - dimethylsulfomumbromid

Verfahren der Erfindung Stufe E-

Diathyl-(cis-1,2-epoxypropyl)-phosphonat

Zu einer Losung aus 10,0 g [!-(Diathoxyphosphinyl) - 2 - methylvinyl] - dimethylsulfoniumbromid in 100 ml Tetrahydrofuran werden 1,96 g pulverformiges, wasserfreies Kahumhydroxid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird mehrere Stunden bei Raumtemperatur gerührt Das Kaliumbromid und nicht umgesetztes Hydroxid werden abfiltriert, und das Filtrat wird unter Vakuum eingedampft, wobei Diathyl-(cis-l,2-epoxypropyl)-phosphonat erhalten wird, das im Vakuum destilliert wird, und man erhalt ein gereinigtes Produkt, Kp₀₆ 75 bis78°C

Stufe F

45 (cis-l,2-Epoxypropyl)-phosphonsaure und deren Dinatnumsalz

1 ml Diathyl-(cis-l,2-epoxypropyl)-phosphonat in 10 mlTnmethylchlorsilan werden 8 Stunden am Ruckfluß behandelt, und das Reaktionsgemisch wird dann mit Wasser extrahiert, wobei eine wäßrige Losung von (cis-l,2-Epoxypropyl)-phosphonsaure erhalten wird Das so erhaltene Produkt wird dann mit 2 Äquivalenten Natriumhydroxid behandelt, und die Losung wird eingedampft, wobei Dinatnum-(cis-l,2-epoxypropyl)-phosphonat erhalten wird

20 ml Dimethylsulfid werden zu 10,0 g Diathylchlormethylphosphonat gegeben, und das Gemisch wird 24 Stunden bei 25° C gerührt überschüssiges Dimethylsulfid wird dann durch Verdampfen entfernt, worauf ein Ruckstand verbleibt, der als (Diathoxyphosphinylmethyl) - dimethylsulfoniumchlond identifiziert wird, und dieses Zwischenprodukt wird zu einer Losung gegeben, die 1 Äquivalent Natriummethylsulfonylmethylid in 250 ml Dimethylsulfoxid enthalt, wobei (Diathoxyphosphinyl)-dimethylsulfoniummethylid erhalten wird in

Beispiel 8

Calcium-( — )-(cis-l,2-epoxypropyl)-phosphonatmonohydrat

Herstellung des Ausgangsstoffes.

Stufe A
(DichlorphosphinyO-dimethylsulfoxomummethylid

Eine Losung aus 26,8 g (0,1 Mol) Methylenjodid 100 ml Dimethylsulfoxid wird 24 Stunden bei

109 541/389

10O⁰C in einei Stickstoffatmosphare erhitzt Die Losung wird auf 5O⁰C gekühlt und mit 13,6 g (0,1 Mol) Dichlormethoxyphosphin bis zur Entwicklung behandelt, wird dann auf 2O⁰C gekühlt, und es wird 1 Äquivalent Natriumhydnd in öl zugegeben Das Gemisch wird langsam auf 4O⁰C erhitzt, worauf die Wasserstoffentwicklung aufhört Die erhaltene Losung wird als (Dichlorphosphinyl)-dimethylsulfoxoniummcthyhd identifiziert

Stufe B

[l-(Dichlorphosphinyl)-2-methylvmyl]-dimethylsulfo > oniumbromid

Zu der Losung aus dem nach Stufe A erhaltenen (Dichlorphosphinyl) - dimethylsulfoxoniummethyhd werden 18,8 g (0,1 Mol) Aihyhdendibromid gegeben, und das Gemisch wird w ic im Beispiel 7, Stufe C, behandelt Das auf diese Weise erhaltene [l-(Dichlorphosphinyl)-2-brompiopyü]-dimethylsulfoxoniumbromid ist instabil und unterliegt spontan der Dehydrohalogenierung unter Bildung von [1 -(Dichlorphosphinyl)- 2- methyl vinyl] -d.rnethylsulfoxoniumbromid

Verfahren de^r Erfindung
Stufe C

Calcium-(— )-(cts-l,2-epoxypropyl)-phosphonatmonohydiat

Nach Behandlung von 10,0 g des in Stufe B erhaltenen [1 -(Dichlorphosphinyl)-2-methylvinyl]-dimethylsulfoxoniumbromid mit wasserfreiem Calciumhydroxid gemäß den im Beispiel 7, Stufe E, beschriebenen Bedingungen wird Calcium-( —)-(cis-i,2-epoxypropyl)-phosphonat-monohydrat erhalten

Beispiel 9

Diallyl-(cis-l,2-epoxypropyl)-phosphonat
Herstellung des Ausgangsstoffes

Stufe A
Diallyl-chlormethylphosphonat

Indem der Athanol-Reaktionsteilnehmer nach Beispiel 1, Stufe A, durch 2,0 Mol Allylalkohol ersetzt wnd und das darin beschriebene Verfahren durchgefühlt wnd, wird Diallyl-chlormethylphosphonat ei halten

Stufe B

(Diallyloxyphosphinyl)-tnmethylammoniummethyhd

10,25 g (0,05 Mol) des nach Stufe A hergestellten Diallylchlormethylphosphonats werden zu 5,0 g Tnmcthylamin in 100 ml Dimethylsulfoxid gegeben und 8 Stunden bei 25⁰C geruhtt Nach Entfernung etwa dci Hälfte des Losungsmitlels im Vakuum fallt (Diallyloxyphosphinylmethyl)-tnmethylammoniumchlorid aus dei Losung aus, wonach die Behandlung des Niederschlags mit 1 Äquivalent Natnummethylammoniummethyhd in Dimethylsulfoxid wahrend 8 Stunden bei 30° C eine Losung von (Diallyloxyphosphinyl)-trimcthylammoniummethylid ergibt

Stufe C

[l-(Diallyloxyphosphinyl)-2-methylvinyl]-tnmethyla mmoniumbromid

Die nach Stufe A erhaltene Losung von (Diallyloxyphosphinyl)-trimethylammoniumrnethyhd wird mit 1 Äquivalent (9,4 g) Athyhdendibiomid gemäß dem Verfahren nach Beispiel 1, Stufe C, behandelt, wobei ein Niederschlag von [1 - (Diallyloxyphosphinyl)-2-brompropyl]-trimethylammoniumbrornid erhalten wird, der nach Behandlung mit einer Suspension aus Kalium-tert-butoxid gemäß dem Verfahren nach Beispiel 1, Stufe D, [l-(Diallyloxvphosphinyl)-2-methylvinyl]-tnrnethylammoniumbromid ergibt

Verfahren der Ei findung

Stufe D
Diallyl-(cis-l,2-epoxypropyl)-phosphonat

Nach Behandlung des (Diallylphosphinyl)-tnme-

thylammoniummethyhds mit Kaliumhydroxid gemäß dem Verfahren nach Beispiel 1, Stufe E, wird die Verbindung Diallyl-(cis-l,2-epoxypropyl)-phosphonat erhalten

Stufe E
(cis-l,2-Epoxypropyl)-phosphonsaure

Eine Losung aus 1,91g (0,01 Mol) Diallyl-(cisl,2-epoxypropyl)-phosphonat in 20 ml Äthanol wird mit Wasseistoff bei einem Druck von 2,8 kg/cm² bei Raumtemperatur geschüttelt, bis die berechnete Wasserstoffaufnahme fur die Entfernung von zwei Allylgruppen im wesentlichen erreicht ist Aus dem Reaktionsgemisch wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat unter Vakuum eingeengt, wobei (cis-l^-EpoxypropyO-phosphonsauie erhalten wird

B e 1 , ρ 1 e 1 10

Diphenyl-(cis-l,2-epoxypropyl)-phosphonat

Herstellung des Ausgangsstoffes

Si ufe A
Diphenyl-chlormethylphosphonat

Indem das Athanol-Reaktionsmittel nach Beispiel 1, Stufe A, durch 2,0 Mol Phenol ersetzt wird und das darin beschriebene Verfahren durchgeführt wird, erhalt man Diphenyl-chloimethylphosphonat

Stufe B

(Diphenoxyphosphinyl)-triphenylphosphoniummethyhd

Zu einer Losung auf 26 g Triphenylphosphin in 100 ml Benzol werden 29 g (0,1 Mol) Diphenyl-chlormethylphosphonat zugegeben Das Gemisch wird über Nacht unter Stickstoff am Ruckfluß behandelt und dann zui Ausfällung von (Diphenoxyphosphinylmethyl)-tnphenylphosphoniumchlond gekühlt Nach Behandlung des Niederschlags mit Natriummethvlsulfonylmethylid in Dimethylsulfoxid gemäß dem im Beispiel 1, Stufe B, beschriebenen Verfahren wird (Diphenoxyphosphinyl) - tnphenylphosphoniummethylid erhalten

	2 004879	20
19		Stufe C
Stufe C

[l-(Diphenoxyphosphinyl)-2-methylvinyl]-tnphenylphosphoniumbromid

Die Behandlung des in Stufe B erhaltenen (Diphenoxyphosphinyl)-tnphenylphosphoniummethylids mit 0,09 Mol Athylidendibromid gemäß dem Verfahren nach Beispiel 1, Stufe C, ergibt [l-(Diphenoxyphosphinyl) - 2 - brompropyl] - tnphenylphosphoniumbromid 6,3 g (0,075 Mol) Phenyllithium in Äther werden dann zugegeben, und nach 2stundiger Ruckflußbehandlung wird dann [l-(Diphenoxyphosphinyl)-2-methylvinyl]-triphenylphosphoniumbromid erhalten Die Umkristalhsation aus Äthanol und Benzol ergibt reines [l-(Diphenoxyphosphinyl)-2-methylvinyl] -tnphenylphosphoniumbromid

[l-(Dibenzyloxyphosphinyl)-2-methylvinyl]-dimethylsulfoxoniumbromid

Die nach Stufe B erhaltene Losung von (Dibenzyloxyphosphinyl) - dimethylsulfoxomummethylid wird mit 47 g (0,2 Mol) Athyhdendibromid nach der im Beispiel 1, Stufe C, beschriebenen Methode behandelt, wobei [1 - (Dibenzyloxyphosphinyl) - 2 - brompropyl]-dimethylsulfoxoniumbromid erhalten wird Die Behandlung von [l-(Dibenzyloxyphosphinyl)-2-brompropyl] - dimethylsulfoxoniumbromid mit einer Losung aus Kahum-tert -butylat in Dimethylsulfoxid gemäß Beispiel 1, Stufe D, ergibt [!-(Dibenzyloxyphosphinyl) - 2 - methylvinyl] - dimethylsulfoxoniumbromid

Verfahren der Erfindung

Stufe D
Diphenyl-(cis-l,2-epoxypropyl)-phosphonat

Nach Behandlung des nach Stufe C erhaltenen [l-(Diphenoxyphosphinyl)- 2- methyl vinyl] -triphenylphosphoniumbromids mit festem, wasserfreiem Kaliumhydroxid gemäß dem Verfahren des Beispiels 1, Stufe E, wird Diphenyl-(cis-l,2-epoxypropyl)-phosphonat erhalten

Beispiel 11

Dibenzyl-(cis-l,2-epoxypropyl)-phosphonat

und das Monotnathylammoniumsalz
der (eis-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsaure

Herstellung des Ausgangsstoffes

Stufe A
Dibenzyl-jodmethylphosphonat

0,5 Mol Tnbenzylphosphit und 0,75 Mol Methylenjodid werden zusammen in einem Destillierkolben wahrend etwa 2 Stunden erhitzt, bis kein Methyljodid mehr abdestilhert Nach Abstreifen des überschüssigen Methylenjodids im Vakuum wird der Ruckstand der Vakuumdestillation unterworfen, und man erhalt Dibenzyl-jodmethylphosphonat

Verfahren der Erfindung

Stufe D
Dibenzyl-(cis-l,2-epoxypropyl)-phosphonat

Durch Behandlung des in Stufe C erhaltenen Salzes mit wasserfreiem Kaliumhydroxid gemäß der im Beispiel 1, Stufe E, beschriebenen Methode erhalt man das Produkt Dibenzyl - (eis - 1,2-epoxypropyl)-phosphonat

Stufe E

Mono-triathylammoniumsalz
der (cis-l,2-Epoxypropyl)-phosphonsaure

Zu einer Losung aus 0,1 Mol Dibenzyl-(cis-l,2-epoxypropyl)-phosphonat und 0,1 Mol Triathylamin in 200 ml Äthanol werden 10 bis 15 g Raney-Nickel zugegeben, und das Gemisch wird mit Wasserstoff unter einem Druck von 2,8 kg/cm² bei Raumtemperatur geschüttelt, bis die Wasserstoffaufnahme im wesentlichen beendet ist Der Katalysator wird aus dem Reaktionsgemisch abfiltriert, und das Filtrat wird eingeengt, wobei Mono-triathylammonium-(cisl,2-epoxypropyl)-phosphonat erhalten wird

Stufe B

(Dibenzyloxyphosphinyl)-dimethylsulfoxoniummethyhd

10,0 g Dibenzyl-jodmethylphosphonat und 100 ml Dimethylsulfoxid werden 24 Stunden bei 15O⁰C erhitzt Überschüssiges Dimethylsulfoxid wird im Vakuum entfernt, und das Gemisch wird dann gekühlt, abfiltriert, gewaschen und getrocknet, und man erhalt kristallines (Dibenzyloxyphosphinylmethyl)-dimethylsulfoxoniumjodid 0,23 Mol (Dibenzyloxyphosphinylmethyl)-dimethylsulfoxoniumjodid werden dann langsam unter Ruhren zu frisch hergestelltem Natnummethylsulfonylmethyhd gegeben, das durch Behandlung einer 60%igen Natriumhydrid-Dispersion in Mineralöl (8,8 g, 0,22 Mol) mit 250 ml Dimethylsulfoxid erhalten worden war Es wird auf diese Weise eine Losung aus (Dibenzyloxyphosphinyl)-dimethylsulfoxoniummethylid erhalten

Claims

Patentansprüche

1 Verfahren zur Herstellung von (cis-l,2-Epoxypropyl) - phosphonsaureverbindungen der allgemeinen Formel

O R⁵

T/

CH₃ — CH CH-P (I)

O R⁶

in der R⁵ und R⁶ Alkoxy-, niedere Alkenyloxy-, niedere Alkinyloxy-, Aryloxy-, Aralkoxy-, Diniedng-dlkylamino-, Hydroxyreste oder einen Rest der Formel—OM bedeuten, worin M das aus der bei der Reaktion verwendeten Base stammende

21 22

Kation bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß eine 1-Propenylphosphonsäureverbindung der allgemeinen Formel

O R³

T/

CH₃-C== CH-P

(II)

R®X°

R⁴

worin R^ein Kation aus Di-niedrig-alkylsulfonium-, Di - niedrig - alky lsulfoxonium-, Tri - niedrig - alkylammonium- oder Triarylphosphoniumionen und X° ein Anion bedeuten, und R³ und R⁴ Alkoxy-, η iedere Alkenyloxy-, niedere Alkinyloxy-, Aryloxy-, Aralkoxy-, Halogenreste oder Di-niedrig-alkylaminoreste bedeuten, mit der Maßgabe, daß, wenn

oder

O R³

T/

CH₃-CH = C-P (Ha)

R⁴

R³ und R⁴ Halogenreste darstellen, entweder einer oder beide der Reste R⁵ und R⁶ — OH oder — OM bedeuten, wobei M die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, mit einer Base umgesetzt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Base eine von einem Alkali- oder Erdalkalimetall abgeleitete verwendet.