DE19952764A1 - Vorrichtung zur Hochdurchsatz-Proben-Verarbeitung, -Analyse und -Sammlung und Verfahren zur Verwendung derselben - Google Patents

Abstract

Eine Mikroanalysevorrichtung zur Verwendung bei einer Flüssigphasenanalyse besitzt eine Mehrzahl von Probenverarbeitungsabteilen. Ein Mikroanalysevorrichtungssystem umfaßt eine Mehrzahl von verbundenen Mikroanalysevorrichtungen. Die Vorrichtung ist durch eine mikromechanische Herstellung von Mikrostrukturen in neuartigen Trägersubstraten gebildet. Derartige Vorrichtungen und Systeme können für die Analyse von kleinen und/oder makromolekularen und/oder anderen Lösungsprodukten in flüssiger Phase verwendet werden.

Description

Beschreibung

Die vorliegende Erfindung bezieht sich allgemein auf eine miniaturisierte Flüssigphasen-Proben-Verarbeitung und -Ana­ lyse. Spezieller bezieht sich die Erfindung auf eine Hoch­ durchsatz-Proben-Verarbeitungs- und -Analyse-Vorrichtung, die in der Lage ist, zahlreiche Proben parallel zu verarbei­ ten und zu analysieren.

Es wurde in jüngerer Zeit erkannt, daß die mikroanalytische Technologie, die als die Verwendung von mikromechanischen Herstellungsverfahren, um Funktionen in einem zusammenhän­ genden Miniaturformat zu erzeugen, definiert ist, das Poten­ tial besitzt, die Art und Weise, auf die chemische Messungen durchgeführt werden, zu revolutionieren. Gegenwärtig liegt das Hauptaugenmerk auf dem Umsetzen dieser konzeptmäßigen Technologie in die Praxis.

Konzeptmäßig können analytische Technologien in zumindest zwei Hauptbereiche klassifiziert werden: dynamisch oder zeitlich und statisch oder räumlich. Ein Mittel, durch das diese zwei analytischen Technologien unterschieden werden können, besteht darin, dieselben im Zusammenhang mit einer Datenanzeige zu betrachten. Bei einer dynamischen oder zeit­ lichen Datendarstellung werden die Daten als Zeit auf der Abszisse aufgezeichnet und die Antwort auf der Ordinate. Bei einer statischen oder räumlichen Darstellung werden die Da­ ten als Position über der Antwort aufgezeichnet.

Allgemein sind Proben, die auf eine Art und Weise verarbei­ tet werden können, die einer statischen oder räumlichen Dar­ stellung zugänglich ist, einem hohen Durchsatz zugänglicher als Daten, die in einer dynamischen oder zeitlichen Darstel­ lung betrachtet werden müssen. Ein Beispiel dieses Konzepts bei dem Miniaturisierungs-Technologieformat, durch das die Unterscheidung zwischen der Verarbeitung von räumlichen und zeitlichen Daten dargestellt werden kann, ist die Unter­ scheidung zwischen einer Arraytechnologie und einer Kapil­ larelektrophorese-Chiptechnologie (CE-Chiptechnologie; CE- capillary electrophoresis). Die Mikroarraytechnologie, ein Beispiel einer räumlichen Analyse, wurde für eine gleich­ zeitige Verarbeitung von Tausenden von Proben vorgeschlagen. Im Gegensatz dazu verarbeitet die CE-Chiptechnologie, die beispielsweise in dem U. S.-Patent 5,658,413 beschrieben ist, Proben einzeln und sequentiell.

Herausforderungen für Mikroanalysevorrichtungen umfassen nicht nur das Erreichen der Miniaturisierung der Analysevor­ richtung mit der begleitenden Reduzierung der Aufstandfläche der zugehörigen Hardware, sondern bewirkt ferner eine größe­ re Einfachheit für den Endverbraucher. Das Konzept, das wechselweise als ein "Labor-Auf-Chip", "Mikrolabor" oder "Mikro-Totalanalyse-System" bezeichnet wird, wurde als eine Lösung für diese Herausforderungen vorgeschlagen. Bei der "Labor-Auf-Chip"-Konfiguration besteht das Ziel darin, eine Komponente oder Komponenten in einer komplexen Matrix zu analysieren. Der Benutzer liefert eine nicht-verarbeitete Probe zu der Vorrichtung, betätigt die Vorrichtung und er­ hält die erwünschte Analyse. Alle komplexen Probenvorberei­ tungsschritte, die andernfalls "auf der Werkbank" durchge­ führt werden würden, bevor die Probenanalyse durchgeführt wird, geschehen automatisch und zusammen mit der Analyse "auf dem Chip". Ein Beispiel dieses Lösungsansatzes wurde in dem U. S.-Patent 5,571,410 beschrieben.

Bis heute waren die verschiedenen Beispiele eines integrier­ ten Labor-Auf-Chip sequentielle Einzel-Durchsatz-Vorrichtun­ gen.

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, Mikro­ analysevorrichtungen zu schaffen, die einen hohen Durchsatz ermöglichen.

Diese Aufgabe wird durch Mikroanalysevorrichtungen gemäß den Ansprüchen 1 und 19 gelöst.

Das Ziel der vorliegenden Erfindung besteht darin, die Vor­ teile eines hohen Durchsatzes mit den Vorteilen einer voll­ ständig automatisierten Proben-Hinein-Probe-Heraus-Verarbei­ tung zu kombinieren. Die Erfindung umfaßt das Integrieren einer Mehrzahl von Vorrichtungen, wobei jede Vorrichtung ei­ ne Mehrzahl von Probenkammern aufweist, die eine spezifische Probenvorbereitungs- und/oder Trennungs/Erfassungs-Funktion oder -Funktionen liefern. Wenn sie integriert sind, liefern diese Vorrichtungen eine Vielzahl komplexer Funktionen pa­ rallel für viele Proben. Die Vorrichtungen können getrennt bearbeitet werden oder können beim Übertragungsschritt inte­ griert werden, um eine parallele Probenverarbeitung zu lie­ fern.

Ein Ziel der vorliegenden Erfindung besteht somit darin, ei­ ne Mikroanalysevorrichtung zu schaffen, die zu einer paral­ lelen Proben-Verarbeitung und -Analyse in der Lage ist.

Ein weiteres Ziel der Erfindung besteht somit darin, ein Mi­ kroanalysevorrichtungssystem zu schaffen, das eine Mehrzahl von Mikroanalysevorrichtungen aufweist.

Gemäß einem Ausführungsbeispiel schafft die vorliegende Er­ findung eine Mikroanalysevorrichtung mit einem Substrat, das (a) eine erste und eine zweite im wesentlichen ebene Ober­ fläche, die einander gegenüberliegen, und (b) eine Mehrzahl von parallelen Probenverarbeitungsabteilen aufweist, die (i) eine Probenbehandlungskomponente innerhalb der Mikroanalyse­ vorrichtung, (ii) ein Einlaßtor in einer Fluidverbindung mit der Probenbehandlungskomponente und (iii) ein Auslaßtor in einer Fluidverbindung mit der Probenbehandlungskomponente aufweist.

Es ist noch ein weiteres Ziel der Erfindung, ein Mikroanaly­ sevorrichtungssystem zu schaffen, das eine erste und eine zweite Mikroanalysevorrichtung, die miteinander verbunden sind, aufweist, wobei jede Mikroanalysevorrichtung ein Sub­ strat aufweist, das (a) eine erste und eine zweite im we­ sentlichen ebene Oberfläche, die einander gegenüberliegen, und (b) ein Probenverarbeitungsabteil aufweist, welches (i) eine Probenbehandlungskomponente innerhalb der Mikroanalyse­ vorrichtung, (ii) ein Einlaßtor in einer Fluidverbindung mit der Probenbehandlungskomponente und (iii) ein Auslaßtor in einer Fluidverbindung mit der Probenbehandlungskomponente aufweist, wobei das Auslaßtor der ersten Mikroanalysevor­ richtung und das Einlaßtor der zweiten Mikroanalysevorrich­ tung in einer Fluidverbindung sind.

Bevorzugte Ausführungsbeispiele der vorliegenden Erfindung werden nachfolgend bezugnehmend auf die beiliegenden Zeich­ nungen näher erläutert. Es zeigen:

Fig. 1A und 1B eine perspektivische Ansicht bzw. eine Querschnittansicht eines Beispiels einer Mikroana­ lysevorrichtung, wie sie hierin offenbart ist;

Fig. 2 eine schematische Darstellung eines Parallelverar­ beitungs-Hochdurchsatz-Mikroanalysevorrichtungssy­ stems, das hierin offenbart ist, wobei Fig. 2A ei­ nen Querschnitt eines Mikroanalysevorrichtungssy­ stems und Fig. 2B eine auseinandergezogene Ansicht eines Mikroanalysevorrichtungssystems zeigt;

Fig. 3A und 3B Querschnitte eines Beispiels einer ersten und einer zweiten Mikroanalysevorrichtung, die ei­ ne Vorsprung-Direktverbindung bzw. eine O-Ring-Di­ rektverbindung aufweisen;

Fig. 4A und 4B Querschnitte eines Beispiels einer ersten und einer zweiten Mikroanalysevorrichtung, die ei­ ne Direkt-Flachhaftmittel-Berührungsverbindung aufweist;

Fig. 5A und 5B Querschnitte eines Beispiels einer ersten und einer zweiten Mikroanalysevorrichtung, die ei­ ne Vorsprung-Buchsen-Direktverbindung bzw. eine Kompressions-Überstandbuchsen-Direktverbindung aufweisen;

Fig. 6A und 6B Querschnitte eines Beispiels einer ersten und einer zweiten Mikroanalysevorrichtung, die ei­ ne Auf-Der-Vorrichtung-Ausrichtungseinrichtung be­ sitzen, die koaxial angeordnete Stifte und dazu passende Öffnungen aufweisen; Fig. 6A zeigt ein Beispiel von Mikroanalysevorrichtungen, die ko­ axial angeordnete Öffnungen aufweisen, die durch einen Stift, der in denselben plaziert ist, lösbar verbunden sind; Fig. 6B zeigt ein Beispiel von Mi­ kroanalysevorrichtungen, die zwei Ausrichtungs­ stiftöffnungen in jeder der ersten und der zweiten Mikroanalysevorrichtung aufweisen, die derart an­ geordnet sind, daß die Fluidtore, die ausgerichtet werden sollen, zwischen den zwei Stiftöffnungen zentriert sind;

Fig. 7 eine perspektivische Ansicht einer physischen Aus­ richtungseinrichtung, die eine externe Ausrich­ tungseinrichtung aufweist; und

Fig. 8A und 8B Querschnitte von Beispielen einer ersten und einer zweiten Mikroanalysevorrichtung, die ei­ nen dritten Fluidweg aufweisen, der zwischen Ein­ laß- und Auslaßtoren der zwei Mikroanalysevorrich­ tungen angeordnet ist.

Bevor die Erfindung detailliert beschrieben wird, sei darauf hingewiesen, daß diese Erfindung nicht auf die speziellen Komponententeile der beschriebenen Vorrichtungen oder auf die Verarbeitungsschritte der beschriebenen Verfahren be­ grenzt ist, da derartige Vorrichtungen und Verfahren variie­ ren können. Es wird ferner darauf hingewiesen, daß die hier­ in verwendete Terminologie lediglich zu Zwecken der Be­ schreibung spezieller Ausführungsbeispiele dient und nicht als begrenzend anzusehen ist. Es muß darauf hingewiesen wer­ den, daß die Einzahlformen "ein", "eine", "der", "die" und "das", wie sie hierin in der Beschreibung und den beigefüg­ ten Ansprüchen verwendet werden, auch Mehrzahlbegriffe um­ fassen, es sei denn, der Zusammenhang sagt deutlich etwas anderes. Folglich umfaßt beispielsweise eine Bezugnahme auf "ein Analyt" Gemische von Analyten, der Bezug auf "eine Er­ fassungseinrichtung" umfaßt zwei oder mehr solcher Erfas­ sungseinrichtungen, der Bezug auf "ein Probenverarbeitungs­ abteil" umfaßt mehr als ein solches Abteil, ein Bezug auf "eine Probenbehandlungskomponente", "eine Probenflußkompo­ nente" oder "eine analytische Behandlungskammer" umfaßt mehr als eine solche Komponente, und dergleichen.

In dieser Beschreibung und den folgenden Ansprüchen wird auf eine Anzahl von Ausdrücken Bezug genommen, die definiert werden, um die folgenden Bedeutungen zu besitzen:
Der Ausdruck "Mehrzahl", wie er hierin verwendet wird, ist dazu bestimmt, eine Anzahl von zwei oder mehr auszudrücken.

"Optional" bedeutet, daß das darauffolgend beschriebene Merkmal oder die Struktur in der integrierten planaren Tren­ nungsvorrichtung vorliegen können oder nicht, oder daß das darauffolgend beschriebene Ereignis oder der Umstand auf­ treten können oder nicht, und daß die Beschreibung Fälle umfaßt, bei denen das Merkmal oder die Struktur vorliegen, und Fälle, bei denen das Merkmal oder die Struktur fehlen, oder Fälle, bei denen das Ereignis oder der Umstand auf­ tritt, sowie Fälle, bei denen dies nicht der Fall ist. Bei­ spielsweise sagt der Ausdruck "eine Mikroanalysevorrichtung besitzt optional eine Erfassungseinrichtung", daß die Erfas­ sungseinrichtung in der Vorrichtung vorliegen kann oder nicht, und daß die Beschreibung beide Fälle, den, bei dem eine Erfassungseinrichtung vorliegt, und den, bei dem eine solche fehlt, einschließt.

Der Ausdruck "Substrat", wie er hierin verwendet ist, be­ zieht sich auf jegliches Material, das einer Mikrobearbei­ tung unterzogen werden kann, beispielsweise einem Trocken­ ätzen, einem Naßätzen, einem Laserätzen, einem Gießen oder einem Stanzen, um gewünschte miniaturisierte Oberflächen­ merkmale aufzuweisen. Zusätzlich können Mikrostrukturen auf der Oberfläche eines Substrats gebildet werden, indem Mate­ rial auf derselben hinzugefügt wird, wobei beispielsweise Polymerkanäle unter Verwendung eines photoabbildbaren Poly­ imids auf der Oberfläche eines Glassubstrats gebildet werden können. Vorzugsweise ist das Substrat in der Lage, auf eine Art und Weise einer Mikrobearbeitung unterzogen zu werden, um Merkmale in, auf und/oder durch die Oberfläche des Sub­ strats zu bilden. Das Substrat kann ein Polymer, eine Kera­ mik, ein Glas, ein Metall, eine Zusammensetzung derselben, ein Laminat derselben oder dergleichen sein. Elemente der Vorrichtung, einschließlich, jedoch nicht begrenzt auf die obere und die untere Platte, bestehen aus dem Substrat. Folglich kann die Vorrichtung eine Mehrzahl von Substrat­ schichten aufweisen.

Mikroanalyse-Vorrichtungen und -Systeme, die derartige Vor­ richtungen aufweisen, werden unter Verwendung geeigneter Substrate, wie sie oben beschrieben sind, vorbereitet. Ein "Verbundstoff" ist eine Zusammensetzung, die aus ungleichen Materialien besteht. Der Verbundstoff kann ein Blockverbund­ stoff, beispielsweise ein A-B-A-Blockverbundstoff, ein A-B-C-Blockverbundstoff und dergleichen sein. Alternativ kann der Verbundstoff eine heterogene, d. h. eine solche, bei der die Materialien unterschiedlich sind oder in getrennten Phasen vorliegen, oder eine homogene Kombination ungleicher Materialien sein. Wie er hierin verwendet wird, wird der Ausdruck "Verbundstoff" verwendet, um einen "Laminat"-Ver­ bundstoff zu umfassen. Ein "Laminat" bezieht sich auf ein Verbundstoffmaterial, das aus mehreren unterschiedlichen verbundenen Schichten des gleichen oder unterschiedlicher Materialien gebildet ist. Andere bevorzugte Verbundstoffsub­ strate umfassen Polymerlaminate, Polymer-Metall-Laminate, beispielsweise ein Polymer, das mit Kupfer beschichtet ist, einen Keramik-In-Metall-Verbundstoff oder einen Polymer-In- Metall-Verbundstoff.

Der Ausdruck "Haftung" wird hierin verwendet, um die physi­ kalische Anziehung der Oberfläche eines Materials für die Oberfläche eines anderen zu bedeuten. Ein "Haftmittel" ist ein Material, das verwendet wird, um andere Materialien, üb­ licherweise Feststoffe, mittels einer Haftung zu verbinden. Ein "Haftpartner" ist ein Material, an dem ein Haftmittel eine Haftung zeigt. Der Ausdruck "Haftmittelverbindung" ist die Anordnung, die durch das Verbinden der Haftpartner durch ein Haftmittel bewirkt wird.

Der Ausdruck "Probenverarbeitungsabteil" wird hierin verwen­ det, um sich auf eine Region des Trägers zu beziehen, in dem eine Probenhandhabung durchgeführt wird. Die Probenhandha­ bung umfaßt den gesamten Bereich von Operationen, die von der Einbringung der Probe in das Abteil bis zu der Entfer­ nung derselben für eine Verwendung hinsichtlich der Probe durchgeführt werden können. Folglich umfaßt die Probenverar­ beitung Operationen, die eine Probenvorbereitung und/oder eine Probentrennung bewirken. Das Probenverarbeitungsabteil wird häufig ein oder mehrere Zugriffstore umfassen, um Mate­ rialien (beispielsweise die Probe, Fluide und Reagenzien) in das Abteil einzubringen, und um Materialien aus dem Abteil zu entnehmen.

Der Ausdruck "Probenflußkanal" wird hierin verwendet, um sich auf den Flußweg zu beziehen, der sich von dem ersten Ende des Probenverarbeitungsabteils der miniaturisierten Trennvorrichtung zu dem zweiten Ende derselben erstreckt.

Der Ausdruck "Probenhandhabungsregion" bezieht sich auf ei­ nen Abschnitt eines Mikrokanals, oder auf einen Abschnitt eines "Probenverarbeitungsabteils", der beim Einschließen des Mikrokanals durch eine obere Platte oder eine untere Platte, in der oder denen entsprechende Merkmale mikromecha­ nisch hergestellt wurden, wie nachfolgend beschrieben wird, gebildet wird, was eine "Probenflußkomponente" oder eine "Probenbehandlungskomponente" umfaßt. Durch den Ausdruck "Probenflußkomponente" wird ein Abschnitt des Probenverar­ beitungsabteils benannt, der Probenbehandlungskomponenten verbindet.

Eine "Probenbehandlungskomponente" ist ein Abschnitt des Probenverarbeitungsabteils, in dem spezielle Probenvorberei­ tungsprozesse durchgeführt werden. Derartige Prozesse umfas­ sen, sind jedoch nicht auf dieselben begrenzt, ein Mischen, ein Markieren, ein Filtern, ein Extrahieren, ein Ausfällen, ein Digerieren und dergleichen. Typischerweise wird ein in­ teressierendes Analyt in einer Matrix erhalten, die andere Spezies enthält, die möglicherweise die Erfassung und die Analyse des Analyts stören. Folglich ist ein Beispiel einer Probenbehandlungskomponente ein Abschnitt des Probenverar­ beitungsabteils, in dem eine Massentrennung des Analyts aus der Matrix bewirkt wird. Folglich umfassen Beispiele von Funktionen, die durch die Probenbehandlungskomponente er­ füllt werden können, chromatographische Massentrennungen, elektrophoretische Massentrennungen, elektrochromatographi­ sche Massentrennungen, ein Mischen, ein Markieren, ein Fil­ tern, ein Extrahieren, ein Ausfällen, ein Digerieren und dergleichen.

Der Ausdruck "Funktion", der hierin verwendet wird, um die Operationscharakteristika einer Probenbehandlungskomponente zu beschreiben, ist dazu bestimmt, zu bedeuten, daß die Pro­ benbehandlungskomponente für eine "Massentrennung" oder eine "analytische Trennung" einer Probe in Vorbereitung einer ab­ schließenden Analyse und Erfassung verwendet wird. Folglich kann die "Funktion" einer Probentrennkammer allgemein eine Flüssig- oder Fest-Phasenextraktion, eine Filterung, eine Ausfällung, eine Derivatisierung, eine Digestion oder der­ gleichen sein. Zusätzlich können derartige Funktionen fol­ gende umfassen, sind jedoch nicht auf dieselben begrenzt: die Konzentration einer Probe aus einer verdünnten Lösung; chemische Modifikationen von Probenkomponenten; eine chro­ matographische und/oder elektrophoretische Massentrennung von Analytkomponenten aus Matrixkomponenten; das Entfernen von störenden Molekülen und Ionen; und dergleichen. Wenn davon die Rede ist, daß eine "Funktion" durch ein "Element" durchgeführt wird, soll das heißen, daß die Extraktion, Fil­ terung, Ausfällung, Derivatisierung oder Digestion durch ein Medium oder ein Material durchgeführt wird, das dazu be­ stimmt ist, diese Funktion durchzuführen, beispielsweise kann die Funktion der Digestion durch ein Element durchge­ führt werden, das eine Protease ist. Die Bezugnahme auf Pro­ benbehandlungskomponenten, die eine vorbestimmte Funktion unter Verwendung des "gleichen Elements" durchführen, be­ sagt, daß jede Komponente aus dem gleichen Medium, der glei­ chen Matrix oder dem gleichen Material besteht, das oder die dazu bestimmt ist, diese Funktion durchzuführen, beispiels­ weise weist jede Probenbehandlungskomponente, die die Funk­ tion der Digestion durchführt, das gleiche Proteasen-Ele­ ment, beispielsweise Trypsin, auf. Eine Bezugnahme auf Pro­ benbehandlungskomponenten, die eine vorbestimmte Funktion unter Verwendung "unterschiedlicher Elemente" durchführen, besagt, daß jede Komponente aus einem unterschiedlichen Me­ dium, einer unterschiedlichen Matrix oder einem unterschied­ lichen Material besteht, von denen jedes oder jede dazu be­ stimmt ist, diese Funktion durchzuführen, beispielsweise weist jede Probenbehandlungskomponente, die die Funktion der Digestion durchführt, eine unterschiedliche Protease auf, beispielsweise Trypsin, Pepsin, Papain und dergleichen.

Der Ausdruck "Massentrennung" ist hierin definiert, um einen Probenvorbereitungsprozeß anzugeben, der eine Probe für eine analytische Trennung und Erfassung vorbereitet. Typischer­ weise bewirkt ein Massentrennungsprozeß eine Anreicherung des interessierenden Analyts in der Probe. Die "analytische Trennung" ist als die abschließende Trennungseinrichtung des Analyts von geringfügigen Komponenten vor der abschließenden Analyterfassung definiert.

Eine "Erfassungseinrichtung" ist dazu bestimmt, jegliche Einrichtungen, jegliche Struktur oder Konfiguration zu ent­ halten, die das Abfragen einer Probe in einem Probenverar­ beitungsabteil unter Verwendung einer analytischen Erfas­ sungseinrichtung, die in der Technik gut bekannt ist, ermög­ licht. Folglich umfaßt eine Erfassungseinrichtung eine oder mehrere Öffnungen, längliche Öffnungen oder Rillen, die mit dem Probenverarbeitungsabteil in Verbindung stehen und er­ möglichen, daß eine externe Erfassungsvorrichtung oder ein externes Erfassungsgerät schnittstellenmäßig mit dem Proben­ verarbeitungsabteil verbunden werden, um ein Analyt, das durch das Abteil gelangt, zu erfassen.

Eine "elektrische Kommunikation" umfaßt sowohl eine direkte leitende Kommunikation als auch eine indirekte elektromagne­ tische Kommunikation, bei der die Probe oder die getrennten Analyte in einem Probenverarbeitungsabteil Änderungen eines elektromagnetischen Felds bewirken und dadurch eine Einrich­ tung liefern, durch die die Probe oder die getrennten Analy­ te erfaßt werden können. Siehe beispielsweise Fracassi u. a. (1998), Anal. Chem. 70: 4.339-4.343 hinsichtlich eines Beispiels einer indirekten elektromagnetischen Kommunika­ tion.

Ein "optischer Erfassungsweg" bezieht sich auf eine Konfi­ guration oder Anordnung der Erfassungseinrichtung, um einen Weg zu bilden, durch den eine Strahlung, beispielsweise ein Lichtstrahl, von einer externen Quelle zu einer Einrichtung zum Empfangen von Strahlung gelangen kann -- wobei die Strahlung das Probenverarbeitungsabteil durchquert und durch die Probe oder getrennte Analyte in der Probe, die durch das Probenverarbeitungsabteil fließt oder fließen, beeinflußt werden kann. Ein optischer Erfassungsweg ist gemäß der Er­ findung allgemein gebildet, indem ein Paar von Erfassungs­ einrichtungen einander direkt gegenüberliegend relativ zu dem Probenverarbeitungsabteil positioniert wird. Bei dieser Konfiguration können Analyte, die sich durch das Probenver­ arbeitungsabteil bewegen, über eine Übertragung von Strah­ lung, die senkrecht zu der Hauptachse des Probenverarbei­ tungsabteils ist (und folglich senkrecht zu der Richtung des elektroosmotischen Flusses bei einer elektrophoretischen Trennung), erfaßt werden. Eine Vielzahl externer optischer Erfassungstechniken kann ohne weiteres schnittstellenmäßig mit dem Probenverarbeitungsabteil unter Verwendung eines op­ tischen Erfassungswegs verbunden werden, einschließlich, je­ doch nicht begrenzt auf, UV/Vis-Techniken, Nahe-IR-Techni­ ken, Fluoreszenz-Techniken, Brechungsindex-Techniken (RI- Techniken) und Raman-Techniken.

Eine Massenspektrometrie ("MS") und NMR (NMR = nuclear magnetic resonance = nukleare magnetische Resonanz) sind Erfassungseinrichtungen, die gut geeignet sind, um quali­ tativ hochwertige chemische Informationen für Mehr-Kompo­ nenten-Proben zu ergeben, wobei keine vorherige Kenntnis der Bestandteile erforderlich ist.

Die Verwendung von mikromechanischen Herstellungstechniken, wie z. B., jedoch nicht begrenzt auf dieselben, eines Massen­ ätzens, einer Oberflächenmikrobearbeitung, einer Dickfilm­ verarbeitung, einer Laserablation, eines Laserätzens, eines Gießens und eines Stanzens, beim Durchführen der Erfindung ermöglicht einen hohen Grad an Präzision bei der Ausrichtung der Komponenten und Strukturen im Mikromaßstab, wobei eine solche Ausrichtung bei bekannten Vorrichtungen auf Substrat­ basis entweder schwierig oder nicht möglich war. Folglich bezieht sich der Ausdruck "Mikroausrichtung", wie er hierin verwendet wird, auf eine exakte und genaue Ausrichtung der mikromechanisch hergestellten (microfabricated) Merkmale, einschließlich der verbesserten Ausrichtung komplementärer Mikrokanäle oder Mikroabteile zueinander, Einlaß- und/oder Auslaßtoren zu Mikrokanälen oder Trennabteilen, Erfassungs­ einrichtungen zu Mikrokanälen oder Trennabteilen, einer Er­ fassungseinrichtung zu einer anderen Erfassungseinrichtung, einem Auslaßtor in einer Ersten Mikroanalysevorrichtung zu einem Einlaßtor in einer zweiten Mikroanalysevorrichtung und dergleichen.

Der Ausdruck "Mikroausrichtungseinrichtung" ist hierin defi­ niert, um sich auf jegliche Einrichtung zum Sicherstellen der exakten Mikroausrichtung der mikromechanisch hergestell­ ten Merkmale in einer Mikroanalysevorrichtung zu beziehen. Eine Mikroausrichtungseinrichtung kann bei den Säulenvor­ richtungen entweder durch eine Laserablation oder durch an­ dere Verfahren zum Herstellen geformter Teile, die in der Technik gut bekannt sind, gebildet sein. Eine repräsentative Mikroausrichtungseinrichtung, die hierin verwendet werden kann, umfaßt eine Mehrzahl von koaxial angeordneten Öffnun­ gen, die in Komponententeilen mikromechanisch hergestellt sind, und/oder eine Mehrzahl von entsprechenden Merkmalen in Säulenvorrichtungssubstraten, beispielsweise Vorsprüngen und dazu passenden Vertiefungen, Rillen und dazu passenden Ste­ gen, und dergleichen. Eine alternative Ausrichtungseinrich­ tung umfaßt Merkmale, die in Komponententeilen gebildet sind, beispielsweise einen Stift und eine dazu passende Öff­ nung. Ferner kann die genaue Mikroausrichtung der Komponen­ tenteile bewirkt werden, indem die Mikroanalysevorrichtungen in flexiblen Substraten gebildet werden, die zumindest eine Falteinrichtung, die in denselben mikromechanisch herge­ stellt ist, derart, daß Abschnitte des Substrats gefaltet werden können, um über anderen Abschnitten zu liegen, wo­ durch zusammengesetzte Abteile im Mikromaßstab gebildet wer­ den, Merkmale, wie z. B. Öffnungen oder Erfassungseinrichtun­ gen, mit Trennabteilen ausgerichtet werden, oder Mikromaß­ stab-Trennabteile aus Mikrokanälen gebildet werden. Solche Falteinrichtungen können durch eine Reihe von beabstandeten Perforationen, die in einem speziellen Substrat gefertigt sind, eine durchgehende schlitzartige Vertiefung oder eine Reihe von beabstandeten schlitzartigen Vertiefungen oder Öffnungen, die in dem Substrat mikromechanisch hergestellt sind, um sich nur teilweise durch dasselbe zu erstrecken, oder dergleichen, verkörpert sein. Die Perforationen oder Vertiefungen können kreisförmige, diamantförmige, hexagonale oder andere Formen aufweisen, die eine Gelenkbildung entlang einer vorbestimmten geraden Linie unterstützen. Es sei bei­ spielsweise auf die U. S.-Anmeldung mit der Seriennummer 09/100,495 mit dem Titel "Integrated Miniaturized Device for Processing and NMR Detection of Liquid Phase Samples" von Freeman u. a., eingereicht am 19. Juni 1998, der Anmelderin der vorliegenden Anmeldung, die der deutschen Anmeldung DE 199 27 976.4 entspricht, verwiesen.

Der Ausdruck "Flüssigphasenanalyse" wird verwendet, um sich auf jegliche Analyse zu beziehen, die bezüglich entweder kleiner und/oder makromolekularer Lösungsprodukte in der Flüssigphase durchgeführt wird. Folglich umfaßt eine "Flüs­ sigphasenanalyse", wie der Ausdruck hierin verwendet wird, chromatographische Trennungen, elektrophoretische Trennungen und elektrochromatographische Trennungen. Diese Trennmodi werden hierin gemeinsam als "Probentrenneinrichtung" be­ zeichnet.

Diesbezüglich umfassen "chromatographische" Prozesse allge­ mein vorzugsweise Trennungen von Komponenten und umfassen eine Phasenumkehr, eine hydrophobe Wechselwirkung, einen Ionenaustausch, eine Molekularsiebchromatographie, eine Af­ finitätschromatographie und gleichartige Verfahren.

"Elektrophoretische" Trennungen beziehen sich auf die Wande­ rung von Partikeln oder Makromolekülen mit einer elektri­ schen Nettoladung, wobei die Wanderung durch ein elektri­ sches Feld beeinflußt wird. Folglich umfassen elektrophore­ tische Trennungen, die zur Verwendung bei der Erfindung be­ trachtet werden, Trennungen, die in Säulen, die mit Gelen (wie z. B. Polyacrylamid, Agarose und Kombinationen dersel­ ben) gefüllt sind, ebenso wie Trennungen, die in einer Lö­ sung durchgeführt werden.

"Elektrochromatographische" Trennungen beziehen sich auf Kombinationen von elektrophoretischen und chromatographi­ schen Techniken. Elektrochromatographische Trennungen sind eine hybride Technik, die typischerweise in einem mikroka­ pillaren Format durchgeführt wird. Eine Säulenfüllung kann entweder eine herkömmliche gefüllte Säule (siehe beispiels­ weise Knox u. a. (1987), Chromatographia 24: 135) oder eine monolithische Füllung (siehe beispielsweise Peters u. a. (1998), Anal. Chem. 70: 2.288) sein.

Der Ausdruck "Antriebskraft" wird verwendet, um sich auf jegliche Einrichtung zum Bewirken einer Bewegung einer Probe entlang einer Säule bei einer Flüssigphasenanalyse zu bezie­ hen und umfaßt das Anlegen eines elektrischen Potentials über einen beliebigen Abschnitt der Säule, das Anlegen einer Druckdifferenz über einen beliebigen Abschnitt der Säule oder jegliche Kombination derselben.

Der Ausdruck "Oberflächenbehandlung" wird verwendet, um sich auf die Vorbereitung oder Modifikation der Oberfläche eines Substrats, das während einer Trennung in Berührung mit einer Probe sein wird, zu beziehen, durch die die Trennungscharak­ teristika der Vorrichtung geändert oder in anderer Weise verbessert werden. Folglich umfaßt eine "Oberflächenbehand­ lung", wie der Ausdruck hierin verwendet wird: physische Oberflächenadsorptionen; eine kovalente Bindung von ausge­ wählten Anteilen an Funktionsgruppen auf der Oberfläche der behandelten Substrate (beispielsweise an Amin-, Hydroxyl- oder Karbonsäure-Gruppen auf Kondensationspolymeren); Ver­ fahren zum Beschichten von Oberflächen, einschließlich einer dynamischen Deaktivierung von behandelten Oberflächen (bei­ spielsweise durch das Hinzufügen von grenzflächenaktiven Stoffen (Tensiden) zu Medien), eines Polymer-Pfropfens auf die Oberfläche von behandelten Substraten (wie z. B. Poly­ styren oder Divinyl-Benzen) und einer Dünnfilmabscheidung von Materialien, wie z. B. Diamant oder Saphir auf behandelte Substrate.

Die Mikrostrukturen bei der miniaturisierten Trennvorrich­ tung der Erfindung, beispielsweise die Probenverarbeitungs­ abteile, die Injektionseinrichtungen, die Erfassungseinrich­ tungen und die Mikroausrichtungseinrichtungen, können durch eine mikromechanische Herstellung (microfabrication) in ei­ nem Trägerkörper, wie z. B. einem Polymer-, einem Keramik-, einem Glas-, einem Metall- oder einem zusammengesetzten Sub­ strat, gebildet sein. Polymermaterialien sind besonders be­ vorzugt und umfassen Materialien, die aus den folgenden Klassen ausgewählt sind: Polyimid, Polykarbonat, Polyester, Polyamid, Polyether, Polyolefin oder Gemische derselben.

Der Ausdruck "Laserätzen" ist dazu bestimmt, jegliche Ober­ flächenbehandlung eines Substrats unter Verwendung von La­ serlicht, um Material von der Oberfläche des Substrats zu entfernen, einzuschließen. Folglich umfaßt das "Laserätzen" nicht nur ein Laserätzen, sondern auch eine Laserbearbei­ tung, eine Laserablation und dergleichen.

Der Ausdruck "Laserablation" wird verwendet, um sich auf ei­ nen Bearbeitungsprozeß unter Verwendung eines Photonenlasers hoher Energie zu beziehen, wie z. B. eines Excimer-Lasers, um Merkmale in einem geeigneten Substrat zu ablatieren. Der Ex­ cimer-Laser kann beispielsweise von einem F₂-, einem ArF-, einem KrCl-, einem KrF- oder einem XeCl-Typ sein.

Der Ausdruck "Einspritzgießen" wird verwendet, um sich auf ein Verfahren zum Formen von Kunststoff- oder kunststoff­ freien Keramikformen durch das Einspritzen einer abgemesse­ nen Menge eines gegossenen Kunststoffs oder eines Keramik­ substrats in Prägeplatten (oder Gußformen) zu beziehen. Bei einem Ausführungsbeispiel der vorliegenden Erfindung können Mikroanalysevorrichtungen unter Verwendung eines Einspritz­ gießens hergestellt werden.

Der Ausdruck "Stanzen" wird verwendet, um sich auf ein Ver­ fahren zum Bilden von Polymer-, Metall- oder Keramik-Formen zu beziehen, indem eine Prägeplatte in Berührung mit einem bereits existierenden Rohling aus Polymer, Metall oder Kera­ mik gebracht wird. Eine gesteuerte Kraft wird zwischen der Prägeplatte und dem vorexistierenden Materialrohling ausge­ übt, derart, daß die Struktur und die Form, die durch die Prägeplatte bestimmt ist, in den vorexistierenden Rohling aus Polymer, Metall oder Keramik gedrückt wird. Der Ausdruck "Heißprägen" wird verwendet, um sich auf ein Verfahren zu beziehen, um Polymer-, Metall- oder Keramik-Formen zu bil­ den, indem eine Prägeplatte in eine Berührung mit einem vor­ gewärmten vorexistierenden Rohling aus Polymer, Metall oder Keramik gebracht wird. Der vorexistierende Materialrohling wird derart erwärmt, daß sich derselbe formmäßig an die Prä­ geplatte anpaßt, wenn eine gesteuerte Kraft zwischen der Prägeplatte und dem vorexistierenden Rohling ausgeübt wird. Die resultierende Polymer-, Metall- oder Keramik-Form wird abgekühlt und dann von der Prägeplatte entfernt.

Der Ausdruck "LIGA-Prozeß" wird verwendet, um sich auf einen Prozeß zum Herstellen von Mikrostrukturen mit hohen Seiten­ verhältnissen und einer erhöhten strukturellen Genauigkeit unter Verwendung einer Synchrotron-Strahlungs-Lithographie, einer galvanotechnischen Formung und einer Kunststofformung zu beziehen. Bei einem LIGA-Prozeß werden strahlungsempfind­ liche Kunststoffe lithographisch unter Verwendung einer Syn­ chrotronquelle mit einer Strahlung hoher Energie bestrahlt, um gewünschte Mikrostrukturen zu erzeugen (beispielsweise Kanäle, Tore, Öffnungen und Mikroausrichtungseinrichtungen), wodurch eine primäre Schablone gebildet wird.

Es ist für Fachleute ohne weiteres klar, daß mikromechani­ sche Herstellungstechniken verwendet werden können, um mi­ niaturisierte Probenverarbeitungs-Kanäle und -Öffnungen in einer großen Vielzahl von Geometrien herzustellen. Folglich betrifft die Erfindung die Erzeugung von Mikroanalysevor­ richtungen und Mikroanalysevorrichtungssystemen, die verbun­ dene Mikroanalysevorrichtungen aufweisen, unter Verwendung von Mikromechanischen Herstellungstechniken (Mikroherstel­ lungstechniken) in einem geeigneten Substrat. Es wird in Be­ tracht gezogen, derartige Vorrichtungen und Systeme unter Verwendung eines Einspritzgießens, eines Prägens, eines Heißprägens, einer Ablation, von Ätztechniken und derglei­ chen zu erzeugen.

Mikroanalysevorrichtungen, die nach der hierin gegebenen Of­ fenbarung aufgebaut sind, sind in jeglichem Analysesystem, in dem eine Analyse bezüglich entweder kleiner und/oder ma­ kromolekularer Lösungsprodukte in der Flüssigphase durchge­ führt wird, brauchbar, und können chromatographische und/oder elektrophoretische Trenneinrichtungen verwenden. Die Vorrichtung umfaßt Mikrokanäle und Kammern für eine Pro­ ben-Vorbereitung, -Trennung, -Analyse und -Erfassung. Bei­ spielsweise wird eine biologische Probe, wie z. B. Blut, Urin, Milch, ein Zellen- oder Gewebe-Extrakt, ein Fermenta­ tionsprodukt oder dergleichen, direkt in die Vorrichtung ge­ geben. Die Probe wird dann vorbereitet, wie es für das spe­ zielle Trennverfahren, das durchgeführt werden soll, d. h. eine Filterung, eine Festphasenextraktion, eine Kapillar- Elektrophorese oder eine Flüssigchromatographie, erforder­ lich ist. Die vorbereitete Probe wird dann in eine Trennkam­ mer geleitet, und unmittelbar nach der Trennung durch eine beliebige einer Anzahl von Einrichtungen, die in der Technik gut bekannt sind, erfaßt.

Insbesondere kann eine Mikroanalysevorrichtung, die für eine Probenverarbeitung brauchbar ist, durch das mikromaschinelle Herstellen eines Kanals in der Oberfläche eines Substrats, das, wenn es mit einem Spiegelbild des Substrats, in dem ein entsprechender Kanal hergestellt wurde, zusammengebracht wird, beispielsweise eine Trennkammer bildet, vorbereitet werden. Wie oben angemerkt wurde, sind eine Vorrichtung und ein Verfahren zum Vorbereiten einer solchen Vorrichtung in dem U. S.-Patent 5,658,413 offenbart. Der Kanal kann vorbe­ reitet werden, um eine texturierte Oberfläche mit einem großen Oberflächenbereich zu besitzen. Die Texturierung der Oberfläche des Kanals kann homogen sein, d. h. über den ge­ samten Kanal gleichmäßig, d. h. sowohl quer zu als auch ent­ lang der linearen Achse des Kanals. Alternativ kann die Tex­ turierung des Kanals heterogen sein, d. h. die Texturierung ist quer zu oder entlang der linearen Achse des Kanals oder sowohl quer zu und entlang der linearen Achse des Kanals nicht gleichmäßig. Die Heterogenität der Texturierung kann entweder durchgehend sein, d. h. es kann eine sich konti­ nuierlich ändernden Texturierung vorliegen, oder unterbro­ chen sein, d. h. es können Segmente unterschiedlicher hetero­ gener Texturierung existieren. Zusätzlich kann die Kanal­ oberfläche des Substrats vorbereitet sein, um eine Mischung aus homogenen und heterogenen Regionen oder Segmenten zu be­ sitzen, wie es die Anwendung der Vorrichtung erfordert.

Der Trennungsmodus, der unter Verwendung von Mikroanalyse- Vorrichtungen und -Systemen, die aus solchen bestehen, be­ wirkt werden kann, kann eine chromatographische Trennung, eine elektrophoretische Trennung und Kombinationen von chro­ matographischen und elektrophoretischen Trennmodi sein. Op­ tional können diese Trennmodi unter Verwendung von Kanälen mit einer Texturierung mit einem großen Oberflächenbereich oder einer Oberflächenbehandlung durchgeführt werden, d. h. Kanälen, die eine Oberfläche mit einem großen Oberflächenbe­ reich besitzen, der derart vorbereitet oder modifiziert ist, daß die Trennungscharakteristika der Vorrichtung durch eine Adsorption, eine Bindung oder eine Beschichtung, wie oben beschrieben wurde, geändert: oder in anderer Weise verbessert sind. Beispiele selektiver chromatographischer Trennmodi um­ fassen eine "normale" Phasentrennung, eine Rückwärtsphasen­ trennung, eine Trennung mit hydrophober Wechselwirkung, eine Ionenaustauschtrennung, eine Affinitätseinfangtrennung und Kombinationen dieser Modi. Folglich kann beispielsweise eine Rückwärtsphasentrennung in einem Trennabteil bewirkt werden, das aus einem Kanal gebildet ist, an dem ein C₁₈-Anteil ge­ bunden wurde, auf dem ein solcher Anteil adsorbiert wurde oder der mit einem solchen Anteil beschichtet wurde. In ähn­ licher Weise kann eine Ionenaustauschtrennung in einem Trennabteil bewirkt werden, das aus einem Kanal gebildet ist, an dem ein Mitglied einer Reihe eines starken oder schwachen Anionen- oder Kationen-Tauschers, oder eine Kombi­ nation eines starken und Eines schwachen Anionen- oder Ka­ tionen-Tauschers, gebunden wurde, auf dem ein solcher adsor­ biert wurde, oder der mit einem solchen beschichtet wurde. Beispiele von elektrophoretischen Trennmodi umfassen entwe­ der Modi, die in einem ungefüllten Kanal durchgeführt wer­ den, beispielsweise eine Kapillarzonenelektrophorese ("CZE"), eine isoelektrische Kapillarfokussierung ("CIEF"; CIEF = capillary isoelectric focusing) oder eine elektroki­ netische Mizellen-Kapillarchromatographie ("MECC"; MECC = micellar electrokinetic capillary chromatography), oder in einem gefüllten Kanal durchgeführt werden, der einen phy­ sisch kurvenreichen Weg aufweist, wobei die Gitterzwischen­ räume eines Kanals mit einer Textur mit hohem Oberflächenbe­ reich mit einem Gel, beispielsweise einer vernetzten oder unvernetzten Polymerzusammensetzung, wie z. B. Polyacrylamid oder Agarose, die an die Oberfläche des Kanals gebunden sein kann oder nicht, gefüllt sind. Für eine Elektrochromatogra­ phie sind die Gitterzwischenräume eines Kanals mit einer Textur mit hohem Oberflächenbereich mit einem Material, bei­ spielsweise Partikeln, gefüllt, das selektive Trennungscha­ rakteristika liefert.

Die Erfindung kann zusammen mit zusätzlichen Merkmalen und Vorteilen derselben durch Bezugnahme auf die folgende Be­ schreibung in Verbindung mit den veranschaulichenden Zeich­ nungen am besten verstanden werden.

In den Fig. 1A und Fig. 1B ist allgemein eine Mikroanalyse­ vorrichtung 10 gezeigt. Dia Vorrichtung umfaßt ein Substrat 12 mit einer ersten 14 und einer zweiten 16 im wesentlichen planaren Oberfläche, die sich gegenüberliegen, und lateralen Oberflächen 17 sowie einer Mehrzahl von parallelen Proben­ verarbeitungsabteilen 18. Bei dem Ausführungsbeispiel, das in Fig. 1A und Fig. 1B gezeigt ist, sind beide Probenverar­ beitungsabteile identisch. Jedoch können alle einer Mehrzahl von Probenverarbeitungskammern gleich oder unterschiedlich sein. Überdies kann jegliches Verhältnis der Probenverarbei­ tungsabteile gleich sein, beispielsweise 50%, während der Rest gleich oder unterschiedlich sein kann. Fachleute werden erkennen, daß die Vorrichtung jegliche Kombination gleicher oder unterschiedlicher Probenverarbeitungsabteile enthalten kann.

Wie er hierin verwendet ist, ist der Ausdruck "parallel" da­ zu bestimmt, auszudrücken, daß die Probenverarbeitungsabtei­ le unabhängig und nicht verbunden sind. Jedoch kann der Aus­ fluß von Probenverarbeitungsabteilen, oder von Proben-Be­ handlungs- oder -Fluß-Komponenten derselben, in eine Pro­ ben-Behandlungs/Analyse/Erfassungs-Kammer oder dergleichen innerhalb der Vorrichtung, zwischen Vorrichtungen oder außerhalb der Vorrichtung geleitet werden. Parallele Proben­ verarbeitungsabteile sind in der Lage, gleichzeitig eine Mehrzahl von Proben zu empfangen und zu verarbeiten. In die­ sem Fall kann die Mehrzahl von Proben mehrere Kopien der gleichen Probe oder mehrere unterschiedliche Proben sein. Jedes Probenverarbeitungsabteil umfaßt eine Probenbehand­ lungskomponente 20 innerhalb der Mikroanalysevorrichtung (Intra-Mikroanalysevorrichtungs-Probenbehandlungskomponen­ te), ein Einlaßtor 22 zum übertragen einer Probe in die Pro­ benbehandlungskomponente, und ein Auslaßtor 24 zum Übertra­ gen einer Probe von der Probenbehandlungskomponente, das in einer Fluidverbindung (Fluidkommunikation) mit der Probenbe­ handlungskomponente ist. Wie in den Fig. 1A und 1B darge­ stellt ist, sind die Einlaß- und Auslaßtore in der ersten und der zweiten Oberfläche des Substrats plaziert. Zusätz­ lich können das Einlaßtor und/oder das Auslaßtor auf den lateralen Oberflächen des Substrats sein. Das Einlaßtor oder das Auslaßtor oder sowohl das Einlaßtor als auch das Auslaß­ tor können konfiguriert sein, um eine Fluidkommunikation zwischen Mikroanalysevorrichtungen zu ermöglichen.

Das Probenverarbeitungsabteil kann ferner eine Probenfluß­ komponente 26 innerhalb der Mikroanalysevorrichtung oder eine serielle Anordnung von Probenflußkomponenten innerhalb der Mikroanalysevorrichtung- und Probenbehandlungskomponenten innerhalb der Mikroanalysevorrichtung aufweisen. Optional kann die serielle Anordnung von Fluß- und Behandlungs-Kompo­ nenten eine serielle Anordnung von abwechselnden Probenfluß­ komponenten und Probenbehandlungskomponenten sein. Alle Pro­ benbehandlungskomponenten können gleiche oder unterschiedli­ che Funktionen durchführen. Falls alle Probenbehandlungskom­ ponenten die gleiche Funktion durchführen, können die Pro­ benbehandlungskomponenten aus den gleichen oder unterschied­ lichen Elementen, die die Funktion bewirken, bestehen.

Das Einlaßtor kann konfiguriert sein, um Proben von einer Quelle "außerhalb der Vorrichtung" aufzunehmen, beispiels­ weise durch eine von einem Benutzer unterstützte oder eine automatisierte Injektion von einem Trennungs- oder Analyse- Gerät, oder von einer Quelle "auf der Vorrichtung" oder einer Quelle "zwischen Vorrichtungen". In gleicher Weise kann das Auslaßtor konfiguriert sein, um die Probe zu einer Probenaufnahmeeinrichtung "außerhalb der Vorrichtung" oder "auf der Vorrichtung" oder "zwischen Vorrichtungen" auszu­ geben. Beispiele von Empfangseinrichtungen "außerhalb der Vorrichtung" umfassen, sind jedoch nicht darauf begrenzt, eine Microtiter-Platte, eine Saugblatteinrichtung, eine Analysearrayvorrichtung, ein Flüssigchromatographiegerät oder ein Kapillarelektrophoresegerät. Beispiele von Emp­ fangseinrichtungen "auf der Vorrichtung" oder "zwischen Vor­ richtungen" umfassen, sind jedoch nicht auf dieselben be­ grenzt, eine Mikroanalysetrennvorrichtung und ein Mikro­ analyse-Analysegerät "auf der Vorrichtung" oder "zwischen Vorrichtungen", dessen Einlaßtore konfiguriert sind, um Pro­ ben von einer Quelle "auf der Vorrichtung" oder "zwischen Vorrichtungen" zu empfangen.

Ein weiteres Ausführungsbeispiel der Erfindung ist in den Fig. 2A und 2B dargestellt. Im Gegensatz dazu sei auf das U. S.-Patent 5,571,410 verwiesen, das ein miniaturisiertes Gesamtanalysesystem (µ-TAS; TAS = total analysis system) zeigt. Das µ-TAS umfaßt eine serielle Anordnung von abwech­ selnd Probenflußkomponenten und Probenbehandlungskomponen­ ten. Das µ-TAS, das in Fig. 15 des U. S.-Patents 5,571,410 gezeigt ist, enthält ein erstes Zugriffstor 222, durch das eine Probe in eine erste Probenflußkomponente 202 einge­ bracht werden kann, die in einer Fluidkommunikation mit einer Probenbehandlungskomponente 214 ist (die in diesem Absatz angegebenen Bezugszeichen sind diejenigen des U. S.- Patents 5,571,410). Probenflußkomponenten 204, 206, 208, 210 und 212 befinden sich in einer abwechselnden seriellen An­ ordnung mit Probenbehandlungskomponenten 214, 216, 218 und 220. Ausschließlich eine serielle Probenverarbeitung kann unter Verwendung eines solchen µ-TAS durchgeführt werden. Im Vergleich dazu ist Fig. 2A ein Querschnitt eines Mikroanaly­ sevorrichtungssystems, bei dem eine parallele Probenverar­ beitung durchgeführt werden kann. Das Mikroanalysevorrich­ tungssystem umfaßt eine Mehrzahl von Mikroanalysevorrichtun­ gen, von denen jede entworfen sein kann, um einer Probenbe­ handlungskomponente des µ-TAS zu entsprechen. Fig. 2B ist eine auseinandergezogene Ansicht eines Mikroanalysevorrich­ tungssystems, durch das die Zuordnung zwischen jeder Proben­ behandlungskomponente des µ-TAS und jeder Mikroanalysevor­ richtung des Mikroanalysevorrichtungssystems veranschaulicht ist. Folglich kann, im Gegensatz zu dem µ-TAS, bei dem eine einfache serielle Probenverarbeitung der einzige Betriebs­ modus ist, das Mikroanalysevorrichtungssystem, wie es hierin offenbart und beansprucht ist, konfiguriert sein, um eine parallele Verarbeitung mehrerer Proben durchzuführen.

Das Mikroanalysevorrichtungssystem, das im Querschnitt in Fig. 2A und in einer auseinandergezogenen Ansicht in Fig. 2B bei 100 gezeigt ist, umfaßt eine erste 102 und eine zweite 104 Mikroanalysevorrichtung, die verbunden sind. Optional umfaßt, wie in Fig. 2 gezeigt ist, das System eine dritte 106 und eine vierte 108 oder weitere Mikroanalysevorrich­ tungen, die verbunden sind, und/oder eine Vorrichtung 110, die eine analytische Behandlungskomponente 112 oder eine Mehrzahl derselben aufweist.

Jede der Vorrichtungen 102, 104, 106 und 108 umfaßt ein oder eine Mehrzahl von parallelen Probenverarbeitungsabteilen 114, von denen jedes eine Probenbehandlungskomponente 116 innerhalb der Mikroanalysevorrichtung, die eine Massenbe­ handlungskomponente oder eine analytische Behandlungskompo­ nente sein kann, und ein Einlaßtor 118 und eine Auslaßtor 120 aufweist. Jede der Probenverarbeitungskomponenten kann ebenfalls ein Einlaßtor und ein Auslaßtor aufweisen. Das Einlaßtor umfaßt eine Einrichtung zum Übertragen einer Probe in die Probenbehandlungskomponente. Das Auslaßtor umfaßt eine Einrichtung zum Übertragen einer Probe aus der Proben­ behandlungskomponente. Das Einlaßtor der ersten Mikroanaly­ sevorrichtung 102 des Systems umfaßt eine Einrichtung zum Übertragen einer Probe von einer Quelle, die sich außerhalb des Systems befindet, in das System. Das Auslaßtor der er­ sten Mikroanalysevorrichtung 102 des Systems, die Einlaß- und Auslaßtore der dritten 106 und der vierten 108 Mikroana­ lysevorrichtung und das Einlaßtor der zweiten Mikroanalyse­ vorrichtung 104 umfassen Einrichtungen, um eine Fluidkommu­ nikation 122 zwischen Mikroanalysevorrichtungen zu ermögli­ chen. Bei dem Ausführungsbeispiel, das in den Fig. 2A und 2B gezeigt ist, ist die zweite Mikroanalysevorrichtung 104 mit einer Mikroanalysevorrichtung 110, die eine Analysebehand­ lungskomponente 112 aufweist, verbunden. Bei dieser Konfigu­ ration der Vorrichtung ist das Auslaßtor der zweiten Mikro­ analysevorrichtung konfiguriert, um eine Fluidkommunikation zwischen Mikroanalysevorrichtungen zu ermöglichen. Alterna­ tiv kann das Auslaßtor der zweiten Mikroanalysevorrichtung 104 konfiguriert sein, um die Probe zu einer Probenempfangs­ einrichtung außerhalb der Vorrichtung zu liefern, wie z. B. einer Microtiter-Platte, einer Saugblatteinrichtung, einer Analysearrayvorrichtung, einem Flüssigchromatographiegerät oder einem Kapillarelektrophoresegerät. Wie oben erwähnt wurde, kann der Ausfluß vor den Probenverarbeitungsabteilen, oder von den Proben-Behandlungs- oder -Fluß-Komponenten der­ selben, oder der Massenausfluß von einer Mikroanalysevor­ richtung zu einer Mischkammer innerhalb der Vorrichtung oder zwischen Vorrichtungen geleitet werden, wobei das Mikroana­ lysevorrichtungssystem beispielsweise eine Mikroanalysevor­ richtung aufweisen kann, deren einzige Funktion ein Proben­ mischen ist.

Wie oben beschrieben wurde, kann jedes Probenverarbeitungs­ abteil ferner ein Probenflußabteil innerhalb der Mikroanaly­ sevorrichtung oder eine serielle Anordnung von Probenfluß­ komponenten innerhalb der Mikroanalysevorrichtung und Pro­ benbehandlungskomponenten innerhalb der Mikroanalysevorrich­ tung aufweisen. Optional kann die serielle Anordnung von Fluß- und Behandlungs-Komponenten eine serielle Anordnung von abwechselnden Probenflußkomponenten und Probenbehand­ lungskomponenten sein. Jede Probenbehandlungskomponente je­ der Mikroanalysevorrichtung, die das System bildet, kann die gleiche oder unterschiedliche Funktionen durchführen. Falls alle Probenbehandlungskomponenten die gleiche Funktion durchführen, können die Probenbehandlungskomponenten gleiche oder unterschiedliche Elemente aufweisen, die die Funktion bewirken.

Wie in der DE 199 27 976.4 beschrieben ist, kann eine Mikroana­ lysevorrichtung oder ein System aus solchen Vorrichtungen ferner eine Injektionseinrichtung aufweisen, die die Vertei­ lung von extern gehäusten Flüssigkeitsproben, Puffern und Reagenzien ermöglichen und bewirken, daß Fluide in das Trennabteil fließen. Folglich kann bei einer Konfiguration eine Probeneinbringungseinrichtung einen Verteiler aufwei­ sen, der die erste Oberfläche der Mikroanalysevorrichtung exakt in Eingriff nimmt und eine Schnittstelle zugeordneter Leitungen und Fluidbehälter mit dem Einlaßtor derselben er­ möglicht. Ein solcher Verteiler ist in den Fig. 18 und 19 der DE 199 27 976.4 gezeigt.

Der Verteiler kann mit der ersten Oberfläche der Mikroanaly­ sevorrichtung gekoppelt sein, um unter Verwendung von Druck­ abdichtungstechniken, die in der Technik bekannt sind, eine flüssigkeitsdichte Schnittstelle zu bilden. Der Verteiler und die Mikroanalysevorrichtung können unter Verwendung von Klammern, Spannungsfedern oder beliebigen geeigneten Klemm­ einrichtungen, die in der Technik bekannt sind, mechanisch gekoppelt sein. Der Verteiler umfaßt allgemein eine Mehrzahl von Toren, die konfiguriert sind, um dem Muster von Einlaß­ toren, die in der Mikroanalysevorrichtung vorliegen, zu ent­ sprechen. Eine erste Leitung kann verwendet sein, um eine Schnittstelle zu einem Behälter (nicht gezeigt), der eine Probe, die getrennt werden soll, oder einen geeigneten Puf­ fer enthält, mit dem Trennkanal schnittstellenmäßig zu ver­ binden. Die Leitung ist in einem Tor in dem Verteiler zwi­ schengeschaltet und angeordnet, um über das Einlaßtor in ei­ ner Fluidkommunikation mit dem in Strömungsrichtung oberen Ende der Probentrennungskomponente zu sein. Auf diese Weise können Fluide von dem zugeordneten Behälter ohne weiteres unter Verwendung bekannter Injektionsverfahren zu dem Trenn­ abteil geliefert werden.

Verbindungen zwischen Mikroanalysevorrichtungen umfassen ein Auslaßtor und ein Einlaßtor benachbarter Mikroanalysevor­ richtungen, die konfiguriert sein können, um eine Fluidkom­ munikation zwischen Mikroanalysevorrichtungen zu liefern. Derartige fluidische Verbindungen ermöglichen eine Befesti­ gung zwischen Mikroanalysevorrichtungen, die eine Ausrich­ tung liefern, ermöglichen Verbindungen zwischen Komponenten, die aus unterschiedlichen Substrattypen hergestellt sind, und ermöglichen, daß jede Vorrichtung von dem System gelöst und durch eine andere Vorrichtung ersetzt oder ausgetauscht wird. Siehe beispielsweise Gonzalez u. a. (1998), Sensors and Actuators B 49: 40-45. Die fluidischen Verbindungen sind vorzugsweise Strukturen mit einem Totvolumen von Null, die gegenüber Lecks abgedichtet sind.

Es gibt zwei bevorzugte Einrichtungen, um eine Fluidkommuni­ kation zwischen Mikroanalysevorrichtungen zu ermöglichen. Eine "Direktverbindungseinrichtung" ist eine Fluidverbin­ dung, bei der ein Auslaßtor einer ersten Mikroanalysevor­ richtung direkt mit einem Einlaßtor einer zweiten benachbar­ ten Mikroanalysevorrichtung ausgerichtet ist. Eine "getrenn­ te Verbindungseinrichtung" ist eine Fluidverbindung, bei der ein dritter fluidischer Weg zwischen dem Einlaß- und dem Auslaßtor einer ersten und einer zweiten Mikroanalysevor­ richtung angeordnet ist.

Falls es nicht anderweitig angegeben ist, bezieht sich die folgende Erläuterung einer Fluidverbindungsabdichtung zwi­ schen Mikroanalysevorrichtungen und einer Ausrichtung primär auf Direktverbindungseinrichtungen.

Es gibt zumindest zwei primäre Betrachtungen beim Verbinden von Mikroanalysevorrichtungen. Die erste ist die Abdichtung der fluidischen Verbindungswege zwischen benachbarten pla­ naren Vorrichtungskomponenten, um eine Fluidleckage von den­ selben zu minimieren, und um das Totvolumen jeder Verbindung zu minimieren. Die zweite ist die Ausrichtung des Einlaß- und des Auslaßtors der benachbarten Mikroanalysevorrichtun­ gen.

Direktverbindungs-Abdichtungseinrichtung

Die Verbindung zwischen dem Einlaß- und dem Auslaßtor von benachbarten Mikroanalysevorrichtungen kann in Typen mehre­ rer Familien unterteilt werden: Vorsprünge und O-Ringe, Di­ rekt/Flach-Haftmittelkontakte, Buchsenanschlußstücke und ge­ trennte Verbindungen.

Verbindungsabdichtung: Vorsprünge und O-Ringe: Vorsprünge und O-Ringe sind erhöhte Oberflächen, die ein zentrales Loch oder Fluidtor umgeben. Zu Zwecken dieser Erfindung ist ein Vorsprung ein allgemeines Teil der Oberfläche, in der ein Fluidtor existiert. Wie in dem Querschnitt von Fig. 3A ge­ zeigt ist, ist eine erste Mikroanalysevorrichtung 130, die ein Fluidtor, d. h. ein Einlaß- oder ein Auslaßtor, 134 auf­ weist, mit einer zweiten Mikroanalysevorrichtung 132, die ein Fluidtor 136 aufweist, durch einen Vorsprung 138 verbun­ den, der ein einstückiges Teil der zweiten Mikroanalysevor­ richtung ist. Im Gegensatz dazu ist ein O-Ring üblicherweise ein getrenntes Materialteil, häufig ein Ring aus einem nach­ gebenden Material mit entweder einem kreisförmigen, einem elliptischen oder einem rechteckigen Querschnitt oder der­ gleichen. Wie in dem Querschnitt von Fig. 3B gezeigt ist, ist die erste Mikroanalysevorrichtung 140, die ein Fluidtor 144 aufweist, mit der zweiten Mikroanalysevorrichtung 142, die ein Fluidtor 146 aufweist, mittels eines O-Rings 148 verbunden.

Wenn ein Fluidtor auf einer Mikroanalysevorrichtung in Be­ rührung mit einem Vorsprung auf einer zweiten Mikroanalyse­ vorrichtung gebracht wird, oder wenn zwei derartige Vorrich­ tungen gegenseitig in Berührung gebracht werden, wobei ein O-Ring zwischen denselben angeordnet ist, existiert ein be­ grenzter Berührungsbereich. Der begrenzte Berührungsbereich zwischen den zwei Vorrichtungen reduziert die Kraft, die notwendig ist, um die Verbindung abzudichten, da der Vor­ sprung oder der O-Ring komprimiert wird, um sich an die Oberfläche, die das Fluidtor in der benachbarten planaren Vorrichtung umgibt, anzupassen. Kraft muß nur durch die Be­ rührungspunkte ausgeübt werden. Ein Vorsprung, ein O-Ring oder sowohl ein Vorsprung und ein O-Ring können um beide der Tore herum verwendet werden, bevor dieselben in Berührung miteinander gebracht werden. Beispielsweise kann eine erste Mikroanalysevorrichtung, die ein Fluidtor und einen Vor­ sprung, der demselben zugeordnet ist, aufweist, wie in Fig. 3A gezeigt ist, in Berührung mit einer zweiten Mikroanalyse­ vorrichtung gebracht werden, die ein dazu passendes Fluidtor und einen O-Ring aufweist, derart, daß der Vorsprung und der O-Ring einander berühren, um eine Dichtung zu bilden.

Eine Verbindungsabdichtung mit einer direkten, flachen Haft­ mittel- oder Gezielt-Kraft-Berührung, die hierin bezugneh­ mend auf die Erfindung, die hierin offenbart und beansprucht ist, als "direkter, planarer Haftmittelkontakt" bezeichnet wird, umfaßt zwei planare Oberflächen einer ersten und einer zweiten Mikroanalysevorrichtung, die benachbart in Berührung zueinander sind, wobei eine Haftmittelbindung zwischen den­ selben existiert. Diese Bindung kann durch eines mehrerer exemplarischer Verfahren bewirkt werden. Beispielsweise um­ faßt ein Verfahren das Aufbringen eines Haftmittelmaterials auf einen Haftpartner. Anwärterhaftmittelmaterialien von Haftmittelmaterialien entweder der druckempfindlichen oder strukturellen Klasse können verwendet werden. Beispiele von Haftmittelmaterialien aus der Klasse der druckempfindlichen Haftmittel umfassen diejenigen aus der Gruppe von Acrylaten, Acrylat-Epoxyd-Hybriden, Naturgummi und dergleichen. Bei­ spiele von Haftmittelmaterialien aus der Klasse von struktu­ rellen Haftmitteln umfassen diejenigen aus der Gruppe von Polyimiden, Acrylaten, Urethanen, Cyanaten und dergleichen. Noch ein weiteres Verfahren zum Bewirken einer Haftmittel­ bindung ist ein Schweißprozeß, der durch Lösungsmittel, Wär­ me oder sowohl Lösungsmittel und Wärme vermittelt wird. Ein Beispiel eines Lösungsmittelschweißens ist die Verwendung eines nicht-polaren flüchtigen organischen Lösungsmittels, um Polymere aus der Klasse der Styrenics zu binden. Ein Bei­ spiel einer thermischen Verbindung ist die Anwendung von Wärme, um Polymere aus der Klasse der Acryle zu verbinden. Schließlich ist ein Beispiel eines Bewirkens einer Haftung zwischen Polymeroberflächen ein Ultraschallschweißen. Ultra­ schallschweißen kann erfolgreich bei einem Bereich von Klas­ sen von Polymeren verwendet werden, die folgende ein­ schließen, jedoch nicht auf dieselben begrenzt sind: Metha­ crylate, Styrene, Polypropylene und Acrylonitril-Butadien- Styren-Copolymere (ABS-Copolymere). Obwohl die oben angege­ benen Beispiele für Polymer-Haftpartner angegeben sind, wird ein Fachmann erkennen, daß der Haftpartner aus Polymer, Ke­ ramik, Glas, Metall, einer Zusammensetzung derselben, einem Laminat derselben oder dergleichen bestehen kann.

Der Berührungsbereich kann die gesamte Ebene jeder Berüh­ rungsoberfläche der Mikroanalysevorrichtungen umfassen. Op­ tional kann der Berührungsbereich ausgerichtete Fluidtore in der ersten und der zweiten Mikroanalysevorrichtung umgeben. Für Oberflächen, die über den gesamten Berührungsbereich haften oder verbunden sind, wird eine Abdichtung um die Fluidtorverbindung auftreten. Wie in Fig. 4 gezeigt ist, ist somit eine erste Mikroanalysevorrichtung 150 mit einem Fluidtor 154, einer ersten planaren Oberfläche 158 und einer zweiten gegenüberliegenden Oberfläche 162, wobei die zweite gegenüberliegende Oberfläche optional planar ist, in Berüh­ rung mit einer zweiten Mikroanalysevorrichtung 152 gebracht, die ein zweites Fluidtor 156, eine erste flache Oberfläche 160 und eine zweite gegenüberliegende Oberfläche 164 auf­ weist, wobei die zweite gegenüberliegende Oberfläche optio­ nal planar ist, auf eine solche Weise, daß die Tore ausge­ richtet sind und die ersten planaren Oberflächen der ersten und der zweiten Mikroanalysevorrichtung einen planaren Haft­ kontakt liefern. Alternativ kann eine "zielgerichtet ausge­ übte Kraft" auf die zweite gegenüberliegende Oberfläche der ersten und der zweiten Mikroanalysevorrichtung ausgeübt wer­ den, um eine Abdichtung um die Fluidtorverbindungen zu lie­ fern. Die zielgerichtet ausgeübte Kraft wird in einem Be­ reich, der die Fluidtore, die in den ersten planaren Ober­ flächen angeordnet sind, umfangsmäßig umgibt, auf die zwei­ ten gegenüberliegenden Oberflächen ausgeübt. Eine gezielte ausgeübte Kraft kann auch in Verbindung mit dem Haftmittel­ verfahren verwendet werden.

Verbindungsabdichtungs-Buchsenanschlußstücke: "Buchsenan­ schlußstücke" besitzen an Einem Fluidtor einer ersten Mikro­ analysevorrichtung einen Vorsprung oder einen Kompressions­ typüberstand, der in eine dazu passende Vertiefung oder Muf­ fe an dem Fluidtor einer zweiten Mikroanalysevorrichtung paßt, und nicht eine flache Ebene oder einen dazu passenden Vorsprung berührt. Folglich ist, wie in Fig. 5A gezeigt ist, eine erste Mikroanalysevorrichtung 170, die ein Fluidtor 174 aufweist, durch einen Vorsprung 180, der ein einstückiges Teil einer zweiten Mikroanalysevorrichtung ist und in eine dazu passende Buchse 178 paßt, mit der zweiten Mikroanalyse­ vorrichtung 172, die ein Fluidtor 176 aufweist, verbunden. Die Standardbuchsenabdichtung ist ähnlich zu dem Vorsprung, der oben beschrieben und in den Fig. 3A und 3B dargestellt ist, wobei jedoch der Kompressionsbetrag, dem der Vorsprung unterworfen werden kann, durch die Tiefe der Aufnahmebuchse begrenzt ist, d. h. die Höhe des Vorsprungs kann nur bis zu der Tiefe der Buchse komprimiert werden.

Fig. 5B zeigt eine erste Mikroanalysevorrichtung 190 mit einem Fluidtor 194, die durch einen Kompressionsvorsprung 200, der ein einstückiges Teil einer zweiten Mikroanalyse­ vorrichtung ist und in eine dazu passende Buchse 198 paßt, mit der zweiten Mikroanalysevorrichtung 192, die ein Fluid­ tor 196 aufweist, verbunden ist. Wie in Fig. 5B gezeigt ist, besitzt der Kompressionsvorsprung eine abgeschnittene koni­ sche Form, wobei die Buchse verjüngt ist, um zu dem Vor­ sprung zu passen. Dies ist nicht dazu bestimmt, die Konfigu­ ration des Vorsprungs und der Buchse auf irgendeine Art und Weise zu begrenzen. Folglich können der Vorsprung und die dazu passende Buchse beispielsweise quadratische oder drei­ eckige Pyramidenformen aufweisen. Wie in Fig. 5 gezeigt ist, ist der Kompressionsvorsprung eine Muffe, die, wenn sie in die dazu passende Buchse eingebracht ist, komprimiert ist, wodurch eine Abdichtung wischen der verjüngten Seitenwand des Kompressionsmerkmals und der Seitenwand der Aufnahmever­ tiefung gebildet wird. Die Kompressionstyp-Buchsenabdichtung erfordert keine Berührung zwischen den gegenüberliegenden Oberflächen der zwei planaren Vorrichtungen, die verbunden sind.

Verbindungsausrichtungseinrichtung

Eine Einrichtung zum Ausrichten von Fluidtoren benachbarter Mikroanalysevorrichtungen für Fluidverbindungen können in zumindest drei Typen unterschieden werden: separate physi­ sche Ausrichtungseinrichtungen, "Vorsprung-Und-Dazupassen­ de-Vertiefung"-Ausrichtungseinrichtungen und optische Aus­ richtungseinrichtungen. Diese Ausrichtungseinrichtungen kön­ nen verwendet werden, um Mikroanalysevorrichtungen vor dem tatsächlichen Betrieb derselben, beispielsweise beim Zusam­ menbau in der Fabrik, auszurichten, oder dieselben können verwendet werden, um Mikroanalysevorrichtungen während der tatsächlichen Verwendung derselben, beispielsweise bei einem Zusammenbau beim Endverbraucher, auszurichten.

Getrennte physische Ausrichtungseinrichtung: Die "getrennte physische Ausrichtungs"-Einrichtung verwendet eine getrennte separate Komponente, um die Mikroanalysevorrichtungen und die jeweiligen Einlaß- und Auslaßtore derselben auszurich­ ten.

Ein Typ einer getrennten Ausrichtungseinrichtung ist eine Ausrichtungseinrichtung auf der Vorrichtung, die koaxial angeordnete Öffnungen, die mikromechanisch in zumindest ei­ ner von zwei benachbarten ersten und zweiten Mikroanalyse­ vorrichtungen gebildet sind, und entsprechende Merkmale in der anderen der Vorrichtungen, beispielsweise Vorsprünge und dazu passende Vertiefungen, Rillen und dazu passende Stege oder dergleichen, aufweist. Eine bevorzugte getrennte physi­ sche Ausrichtungseinrichtung umfaßt Merkmale, die in Mikro­ analysevorrichtungen gebildet sind, wie z. B. einen Stift und eine dazu passende Öffnung. Wie in Fig. 6A gezeigt ist, ist eine erste Mikroanalysevorrichtung 210 mit einem Fluidtor 214 durch einen Stift 218, der in die Öffnung 220 in der er­ sten Mikroanalysevorrichtung und eine Öffnung 222 in einer zweiten Mikroanalysevorrichtung eingebracht ist, mit der zweiten Mikroanalysevorrichtung 212, die ein Fluidtor 216 aufweist, verbunden. Bei einem alternativen Ausführungsbei­ spiel kann der Stift ein einstückiges Teil von einer oder beiden der Mikroanalysevorrichtungen sein. Der Stift und die Öffnungen können kreisförmig, quadratisch oder dreieckig sein, oder können eine beliebige Form aufweisen, die verwen­ det werden kann, um eine Verbindung zwischen der ersten und der zweiten Mikroanalysevorrichtung zu bewirken. Vorzugswei­ se besitzt der Stift die gleiche Abmessung wie die entspre­ chende Öffnung oder ist etwas größer als dieselbe, um si­ cherzustellen, daß der Stift in der Öffnung zentriert wird. Das Einlaß- und Auslaßtor, die ausgerichtet werden sollen, sind bezüglich der Öffnungen derart auf jeder Mikroanalyse­ vorrichtung angeordnet, daß die Tore ausgerichtet sind, wenn die Stifte und Öffnungen ausgerichtet sind. Eine bevorzugte Konfiguration der getrennten physischen Stift-und-Öffnung- Ausrichtung ist in Fig. 6B gezeigt. Eine erste Mikroanalyse­ vorrichtung 230 mit einem Fluidtor 234 ist durch Stifte 238 und 240, die in Öffnungen 248 bzw. 242 in der ersten Mikro­ analysevorrichtung und Öffnungen 246 und 244 in einer zwei­ ten Mikroanalysevorrichtung eingebracht sind, mit der zwei­ ten Mikroanalysevorrichtung 232, die ein Fluidtor 236 auf­ weist, verbunden. Bei dieser Konfiguration sind die zwei Ausrichtungsstiftöffnungen sowohl in der ersten als auch der zweiten Mikroanalysevorrichtung derart angeordnet, daß die Fluidtore, die ausgerichtet werden sollen, zwischen den zwei Stiftöffnungen zentriert sind. Alternativ können die Merkma­ le, die ausgerichtet werden sollen, irgendwo in der Nähe der Ausrichtungsöffnungen plaziert sein. Wie bei Fig. 6A können die Stifte einstückige Teile der ersten, der zweiten oder der ersten und der zweiten Mikroanalysevorrichtung sein.

Eine zweite physische Ausrichtungseinrichtung umfaßt eine externe Ausrichtungseinrichtung, und nicht eine Ausrich­ tungseinrichtung auf der Vorrichtung. Wie beispielsweise in Fig. 7 gezeigt ist, besitzt eine erste 250 und eine zweite 252 Mikroanalysevorrichtung Ränder 254, 256, 258, 260 bzw. 262, 264, 266, 268. Zumindest zwei der Ränder der zwei Vor­ richtungen, Ränder 256 und 258 der ersten Mikroanalysevor­ richtung 250 und Ränder 264 und 266 der zweiten Mikroanaly­ sevorrichtung 252, wie dargestellt ist, sind in Berührung mit Grenzen einer externen Ausrichtungseinrichtung 270, der­ art, daß die Mikroanalysevorrichtungen miteinander ausge­ richtet sind.

Vorsprung-Und-Dazupassende-Vertiefung-Ausrichtungseinrich­ tung: Eine Vorsprung-Und-Dazupassende-Vertiefung-Ausrich­ tungseinrichtung unterscheidet sich von einer separaten physischen Ausrichtungseinrichtung dahingehend, daß Merkmale auf den Mikroanalysevorrichtungen selbst die physikalische Ausrichtung liefern, und nicht eine separate Komponente die physische Ausrichtung liefert. Beispiele von Vorsprung-Und- Dazupassende-Vertiefung-Einrichtungen sind in Fig. 5 ge­ zeigt. Die Fig. 5A und 5B zeigen einen Vorsprung bzw. einen Kompressionsüberstand auf einer jeweiligen von zwei Mikro­ analysevorrichtungen, die in dazu passende Buchsen oder "Vertiefungen" in einer jeweiligen von zwei anderen Mikro­ analysevorrichtungen eingebracht sind. Weitere gleichartige Konfigurationen können verwendet werden (siehe Gonzalez u. a. (1998), Sensors and Actuators B 49: 40-43).

Optische Ausrichtungseinrichtung: Im Gegensatz zur Verwen­ dung einer physischen Komponente, um eine Ausrichtung zu liefern, können die erste und die zweite Mikroanalysevor­ richtung optisch ausgerichtet werden. Beispielsweise können Mikroanalysevorrichtungen, die Durchgangslöcher aufweisen, die koaxial miteinander ausgerichtet sind, wie in Fig. 6 gezeigt ist, ausgerichtet werden, indem eine erste Mikro­ analysevorrichtung bezüglich einer zweiten Mikroanalysevor­ richtung derart bewegt wird, daß die Lichtmenge, die durch die zwei koaxialen Löcher fällt, maximiert ist. Die Form der Durchgangslöcher kann rund, quadratisch, dreieckig, recht­ eckig oder dergleichen sein.

Separate Verbindungseinrichtung

Wie er hierin verwendet ist, umfaßt der Ausdruck "separate Verbindungseinrichtung" einen dritten Fluidweg, der zwischen dem Einlaß- und dem Auslaßtor von zwei Mikroanalysevorrich­ tungen angeordnet ist. Ein Beispiel einer separaten Verbin­ dungseinrichtung ist in Fig. 8A gezeigt. Eine erste Mikro­ analysevorrichtung 300, die ein Fluidtor 304 und eine Buchse 308 aufweist, ist durch eine Verbindungseinrichtung 312, die ein erstes und ein zweites Ende 314 und 316, die sich gegen­ überliegen, und eine Bohrung 318, die sich durch dieselbe erstreckt, aufweist, mit einer zweiten Mikroanalysevorrich­ tung 302, die ein Fluidtor 306 und eine Buchse 310 aufweist, verbunden. Die Abmessungen der Verbindungseinrichtung und der Buchsen sind derart, daß eine Fluidleckage minimiert ist. Die Verbindungseinrichtung und die Buchsen können kreisförmig, quadratisch oder dreieckig sein, oder können jegliche Form aufweisen, die verwendet werden kann, um eine fluiddichte Verbindung zwischen der ersten und der zweiten Mikroanalysevorrichtung zu bewirken. Ein weiteres Beispiel einer getrennten Verbindungseinrichtung ist in Fig. 8B ge­ zeigt. Eine erste 320 und eine zweite 322 Mikroanalysevor­ richtung, die Fluidtore 324 bzw. 326 aufweisen, sind durch eine getrennte planare Vorrichtung 328 mit einer ersten 332 und einer zweiten 330 planaren Oberfläche, die sich gegen­ überliegen, und einer Bohrung 334, die sich durch dieselbe erstreckt, verbunden. Die planare Vorrichtung 328 wirkt als eine dicke nachgebende Dichtung oder ein dicker nachgebender Vorsprung.

Eine Mikroanalysevorrichtung, wie sie hierin offenbart und beansprucht ist, kann als ein Original zum Vorbereiten von Duplikatstrukturen, die die Merkmale derselben enthalten, verwendet werden. Beispielsweise kann das Substrat folglich als eine Originalgußform verwendet werden, aus der ein Du­ plikat hergestellt werden kann. Alternativ kann das Substrat als ein Stempel oder irgendeine andere Einrichtung verwendet werden, die in der Technik bekannt ist, durch die ein Dupli­ kat hergestellt werden kann.

Folglich liefert die Erfindung eine neuartige Mikroanalyse­ vorrichtung und ein neuartiges Mikroanalysevorrichtungssy­ stem, die beide zu einer parallelen Probenverarbeitung in einem Mikromaßstab in der Lage sind. Obwohl bevorzugte Aus­ führungsbeispiele der vorliegenden Erfindung detailliert be­ schrieben wurden, ist es klar, daß offensichtliche Änderun­ gen durchgeführt werden können, ohne von der Idee und dem Schutzbereich der Erfindung, wie er durch die beigefügten Ansprüche definiert ist, abzuweichen.

Claims (28)

1. Mikroanalysevorrichtung mit einem Substrat (12), das folgende Merkmale aufweist:

• a) eine erste und eine zweite im wesentlichen plana­ re Oberfläche (14, 16), die sich gegenüberliegen; und
• b) eine Mehrzahl von parallelen Probenverarbeitungs­ abteilen (18; 114), die folgende Merkmale aufwei­ sen:
  • a) eine Probenbehandlungskomponente (20; 116) innerhalb der Mikroanalysevorrichtung,
  • b) ein Einlaßtor (22; 118) in einer Fluidkom­ munikation mit der Probenbehandlungskompo­ nente (20; 116), und
  • c) ein Auslaßtor (24; 120) in einer Fluidkom­ munikation mit der Probenbehandlungskompo­ nente.

2. Mikroanalysevorrichtung gemäß Anspruch 1, bei der das Einlaß- und das Auslaßtor (22; 24) in der ersten bzw. zweiten Oberfläche (14, 16) des Substrats, die sich gegenüberliegen, sind.

3. Mikroanalysevorrichtung gemäß Anspruch 1, bei der die Einlaßöffnung, die Auslaßöffnung oder sowohl die Ein­ laß- als auch die Auslaßöffnung in einer lateralen Oberfläche (17) des Substrats (12) sind.

4. Mikroanalysevorrichtung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, bei der das Probenverarbeitungsabteil (18; 114) ferner ein Probenflußabteil (26) innerhalb der Mikro­ analysevorrichtung aufweist.

5. Mikroanalysevorrichtung gemäß Anspruch 1, bei der das Probenverarbeitungsabteil eine serielle Anordnung von Probenflußkomponenten innerhalb der Mikroanalysevor­ richtung und Probenbehandlungskomponenten innerhalb der Mikroanalysevorrichtung aufweist.

6. Mikroanalysevorrichtung gemäß Anspruch 5, bei der das Probenverarbeitungsabteil eine serielle Anordnung von abwechselnd Probenflußkomponenten innerhalb der Mikro­ analysevorrichtung und Probenbehandlungskomponenten innerhalb der Mikroanalysevorrichtung aufweist.

7. Mikroanalysevorrichtung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, bei der das Einlaßtor (22) oder das Auslaßtor (24) eine Fluidkommunikation zwischen Mikroanalysevor­ richtungen ermöglicht.

8. Mikroanalysevorrichtung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, bei der das Einlaßtor (22) und das Auslaßtor (24) eine Fluidkommunikation zwischen Mikroanalysevor­ richtungen ermöglichen.

9. Mikroanalysevorrichtung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, bei der jede der Probenbehandlungskomponenten (20; 116) die gleiche Funktion durchführt.

10. Mikroanalysevorrichtung gemäß Anspruch 9, bei der jede der Probenbehandlungskomponenten (20; 116) das gleiche Element aufweist.

11. Mikroanalysevorrichtung gemäß Anspruch 9, bei der jede der Probenbehandlungskomponenten (20; 116) ein unter­ schiedliches Element aufweist.

12. Mikroanalysevorrichtung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, bei der jede der Probenbehandlungskomponenten (20; 116) eine unterschiedliche Funktion durchführt.

13. Mikroanalysevorrichtung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12, bei der das Auslaßtor (24; 120) in einer Fluidkommunikation mit einer Probenerfassungseinrich­ tung ist.

14. Mikroanalysevorrichtung gemäß Anspruch 13, bei der das Auslaßtor (24; 120) in einer Fluidkommunikation mit einer Probenerfassungseinrichtung außerhalb der Vor­ richtung ist.

15. Mikroanalysevorrichtung gemäß Anspruch 13, bei der das Auslaßtor (24; 120) in einer Fluidkommunikation mit einer Probenerfassungseinrichtung auf der Vorrichtung ist.

16. Mikroanalysevorrichtung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12, bei der das Auslaßtor (24; 120) in einer Fluidkommunikation mit einer Probentrennkammer ist.

17. Mikroanalysevorrichtung gemäß Anspruch 16, bei der das Auslaßtor (24; 120) in einer Fluidkommunikation mit einer Probentrennkammer außerhalb der Vorrichtung ist.

18. Mikroanalysevorrichtung gemäß Anspruch 16, bei der das Auslaßtor (24; 120) in einer Fluidkommunikation mit einer Probentrennkammer auf der Vorrichtung ist.

19. Mikroanalysevorrichtungssystem mit einer ersten und einer zweiten Mikroanalysevorrichtung (102, 104; 130, 132; 140, 142; 150, 152; 170, 172; 190, 192; 210, 212; 230, 232), die verbunden sind, wobei jede Mikroanaly­ sevorrichtung ein Substrat mit folgenden Merkmalen aufweist:

• a) einer ersten und einer zweiten im wesentlichen planaren Oberfläche, die sich gegenüberliegen; und
• b) einem Probenverarbeitungsabteil (114), das fol­ gende Merkmale aufweist:
  • a) eine Probenbehandlungskomponente (116) in­ nerhalb der Mikroanalysevorrichtung, und
  • b) ein Einlaßtor (118) in einer Fluidkommuni­ kation mit der Probenbehandlungskomponente (116) und ein Auslaßtor (120) in einer Fluidkommunikation mit der Probenbehand­ lungskomponente (116),
  wobei das Auslaßtor (120) der ersten Mikroanaly­ sevorrichtung (102) und das Einlaßtor (118) der zweiten Mikroanalysevorrichtung (104) in einer Fluidkommunikation sind.

20. Mikroanalysevorrichtungssystem gemäß Anspruch 19, das ferner ein oder mehrere zusätzliche Mikroanalysevor­ richtungen (106, 108), die zwischen der ersten und der zweiten Mikroanalysevorrichtung (102, 104) angeordnet sind, aufweist, wobei das Einlaßtor und das Auslaßtor jeder zusätzlichen Mikroanalysevorrichtung in einer Fluidkommunikation sind.

21. Mikroanalysevorrichtungssystem gemäß Anspruch 19 oder 20, bei dem jedes Probenverarbeitungsabteil (114) in­ nerhalb der Mikroanalysevorrichtung ferner ein Proben­ flußabteil innerhalb der Mikroanalysevorrichtung auf­ weist.

22. Mikroanalysevorrichtungssystem gemäß einem der Ansprü­ che 19 bis 21, bei dem jedes Probenverarbeitungsabteil innerhalb der Mikroanalysevorrichtung eine serielle Anordnung von Probenflußkomponenten innerhalb der Mi­ kroanalysevorrichtung und Probenbehandlungskomponenten innerhalb der Mikroanalysevorrichtung aufweist.

23. Mikroanalysevorrichtungssystem gemäß Anspruch 22, bei dem jedes Probenverarbeitungsabteil innerhalb der Mi­ kroanalysevorrichtung eine serielle Anordnung von ab­ wechselnd Probenflußkomponenten innerhalb der Mikro­ analysevorrichtung und Probenbehandlungskomponenten innerhalb der Mikroanalysevorrichtung aufweist.

24. Mikroanalysevorrichtungssystem gemäß einem der Ansprü­ che 19 bis 23, bei der die Fluidkommunikation zwischen den Mikroanalysevorrichtungen (130, 132; 140, 142; 150, 152; 170, 172; 190, 192; 210, 212; 230, 232) durch eine Direktverbindung stattfindet.

25. Mikroanalysevorrichtungssystem gemäß Anspruch 24, bei dem die Direktverbindung einen Vorsprung (138), der zwischen der ersten und der zweiten Mikroanalysevor­ richtung (130, 132) angeordnet ist, einen O-Ring (148), der zwischen der ersten und der zweiten Mikro­ analysevorrichtung (140, 142) angeordnet ist, eine direkte, planare Haftmittelberührung zwischen der ersten und der zweiten Mikroanalysevorrichtung (150, 152) oder ein Buchsenanschlußstück aufweist.

26. Mikroanalysevorrichtungssystem gemäß einem der Ansprü­ che 19 bis 24, bei dem eine Fluidkommunikation zwi­ schen den Mikroanalysevorrichtungen (300, 302; 320, 322) durch eine getrennte Verbindung stattfindet.

27. Mikroanalysevorrichtungssystem gemäß einem der Ansprü­ che 19 bis 26, das ferner eine Einrichtung (218; 238, 240; 270) zum Ausrichten eines Auslaßtors in der er­ sten Mikroanalysevorrichtung mit einem Einlaßtor in der zweiten Mikroanalysevorrichtung aufweist.

28. Mikroanalysevorrichtungssystem gemäß Anspruch 27, bei dem die Ausrichtungseinrichtung (218; 238, 240; 270) eine separate physische Ausrichtungseinrichtung (270), eine Vorsprung-Und-Dazupassende-Vertiefung-Ausrich­ tungseinrichtung (218; 238; 240) oder eine optische Ausrichtungseinrichtung aufweist.