DE19925211A1 - Kit zur Herstellung einer Formulierung von Paclitaxel - Google Patents

Kit zur Herstellung einer Formulierung von Paclitaxel

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Abstract

Die Erfindung betrifft einen Kit zur Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung von Paclitaxel, wobei die einzelnen Komponenten in getrennten steril verschlossenen Behältern bereitgestellt werden. Die Formulierung ist chemisch-pharmazeutisch und auch mikrobiologisch stabil.

Description

Die Erfindung betrifft einen Kit zur Herstellung einer pharmazeutischen Formu­ lierung von Paclitaxel.
Paclitaxel ist eine natürlich vorkommende Verbindung, die aus Eiben bzw. Eiben­ rinden isoliert werden kann. Der Wirkstoff besitzt zytostatische und cytotoxische Eigenschaften und ist Hauptbestandteil von Arzneimitteln, die in der Krebsthera­ pie verwendet werden.
Die Behandlung mit Paclitaxel wird beispielsweise bei Eierstockkrebs (vgl. u. a. McGuire et al. Ann. Int. Med., 111, 273-279 (1989)), Brustkrebs (vgl. u. a. Hol­ mes et al., Proceedings of the American Society of Clinical Oncology, Vol. 10, pp 60), Lungenkrebs (vgl. u. a. Brown et al., J of Clin Oncol, Vol. 9, No 7 pp 1261-1267), Leukämie (vgl. u. a. Rowinsky et al., Cancer Research 49, 4640-4647) beschrieben.
Paclitaxel selbst ist in Wasser nur schwer löslich, daher ist es schwierig eine geeignete Formulierung herzustellen, welche später mit wässrigen Infusionslö­ sungen (z. B. 0,9% NaCl-Lösung) weiter verdünnt werden kann. Ferner ist Paclitaxel auf Grund seiner Empfindlichkeit gegenüber Wasser und Alkali auch in lipophilen Lösungsmitteln, beispielsweise polyethoxyliertem Castor Öl, wie Cremophor El® oder Cremophor ELP®, sowie auch in alkoholischen Lösungs­ mitteln, wie beispielsweise Äthanol, nicht ausreichend stabil.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, Paclitaxel in einer Weise bereitzu­ stellen, bei der die genannten Stabilitätsprobleme vermieden werden und bei der die für die Administration am Patienten notwendige Zubereitungsform rasch und einfach hergestellt werden kann.
Die Erfindung wurde durch die Entwicklung eines Kits zur Zubereitung einer pharmazeutisch verabreichbaren Form mit definierter Zusammensetzung ge­ löst.
Gegenstand der Erfindung ist daher ein Kit zur Zubereitung einer pharmazeuti­ schen Formulierung von Paclitaxel, dadurch gekennzeichnet, daß in einem er­ sten steril verschlossenem Vial eine definierte Menge Paclitaxel, in einem zweiten steril verschlossenem Vial eine definierte Lösung von Zitronensäurean­ hydrid in Ethanol (Lösung A) und in einem dritten steril verschlossenem Vial eine definierte Lösung von Cremophor El® oder Cremophor ELP® in absoluten Ethanol (Lösung B) bereitgestellt wird.
Das auf diese Art und Weise hergestellte Arzneimittel stellt eine deutlich ko­ stengünstigere Alternative gegenüber den im Handel erhältlichen Fertigarznei­ mitteln mit dem Inhaltsstoff Paclitaxel dar.
Durch die getrennte Bereitstellung von Wirkstoff, Lösungsmittel und Stabilisator werden Stabilitätsprobleme bei längerer Aufbewahrung der Lösung vermie­ den. Die Herstellung der gelösten Form des Wirkstoffs erfolgt unmittelbar vor dessen Anwendung durch den Apotheker oder Arzt.
Der Wirkstoff Paclitaxel wird in genau definierter Menge in einem ersten Vial steril verschlossen bereitgestellt.
Das Vial ist so dimensioniert, daß es bei der Herstellung der Lösung die ent­ sprechenden Mengen an Lösung A und an Lösung B aufnehmen kann.
Der Wirkstoff Paclitaxel liegt in dem ersten Vial in genau definierter Menge vor. So können beispielsweise exakt 30 mg, 100 mg, 300 mg, 500 mg, 1000 mg, 2000 mg, 3000 mg und mehr Paclitaxel bereitgestellt werden.
In diesem Vial wird Paclitaxel vorerst unter Zugabe einer definierten Menge der Lösung A unter Schütteln aufgelöst. Ein Erwärmen der Mischung ist in der Re­ gel nicht notwendig, die Mischung kann aber gegebenenfalls zur Beschleuni­ gung des Lösungsvorgangs auf Handwärme erwärmt werden.
Lösung A besteht aus wasserfreier Zitronensäure (oder Zitronensäureanhydrid) und Äthanol absolut, wobei 970 mg Zitronensäure (oder Zitronensäureanhydrid) in 70,6 mg Äthanol absolut (= 89,4 ml) gelöst sind.
Anschließend wird eine definierte Menge an Lösung B zugegeben und die Mi­ schung so lange geschüttelt, bis eine homogene Lösung entsteht.
Lösung B besteht aus einer Mischung von Cremophor EL® oder Cremophor ELP® (Firma BASF), wobei jeweils 258,8 mg Cremophor und 123,5 mg Äthanol absolut (= 156,4 ml) im Vial vorliegen.
Die Vials bestehen aus Glas oder einem chemisch inerten Material und sind steril verschlossen.
Pro 100 mg Paclitaxel werden 3 ml der Lösung A und 14 ml der Lösung B ver­ wendet. Für die oben angegebenen größeren Mengen Paclitaxel werden jeweils Vielfache bzw. Teile dieser Lösungsmittel-Volumina verwendet.
Die so hergestellte Formulierung von Paclitaxel ist chemisch-pharmazeutisch und auch mikrobiologisch über zumindest ein Jahr stabil.
Die weitere Zubereitung zur Infusion am Patienten erfolgt unter Verdünnung des so hergestellten Paclitaxel Konzentrats mit üblichen Infusionslösungen.
Beispiel 1
Zu 100 mg Paclitaxel im ersten Vial werden 3 ml der Lösung A zugegeben und Paclitaxel in dieser Lösung unter Schütteln aufgelöst. Anschließend werden 14 ml der Lösung B zugegeben und die Mischung so lange geschüttelt bis sie ho­ mogen ist.
Das Konzentrat kann nun zur Herstellung einer Infusionslösung weiterverarbei­ tet werden.
Eine Aufbewahrung dieses Paclitaxel-Konzentrats bis über zumindest 1 Jahr ist ebenfalls möglich.
Beispiel 2
Zu 300 mg Paclitaxel im ersten Vial werden 9 ml der Lösung A zugegeben und Paclitaxel in dieser Lösung unter Schütteln aufgelöst. Anschließend werden 52 ml der Lösung B zugegeben und die Mischung solange geschüttelt bis sie ho­ mogen ist.
Das Konzentrat kann nun zur Herstellung einer Infusionslösung weiterverarbei­ tet werden.
Eine Aufbewahrung dieses Paclitaxel-Konzentrats bis über zumindest 1 Jahr ist ebenfalls möglich.

Claims (7)

1. Kit zur Zubereitung einer stabilen pharmazeutischen Formulierung von Paclitaxel, dadurch gekennzeichnet, daß in einem ersten steril verschlosse­ nem Vial eine definierte Menge Paclitaxel, in einem zweiten steril verschlos­ senem Vial eine definierte Lösung von wasserfreier Zitronensäure (Zitronen­ säureanhydrid) in Äthanol (Lösung A) und in einem dritten steril verschlos­ senem Vial eine definierte Lösung von Cremophor El® oder Cremophor ELP® in Äthanol (Lösung B) bereitgestellt wird.
2. Kit nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß im ersten Vial 30 mg, 100 mg, 300 mg, 500 mg, 1000 mg, 2000 mg, 3000 mg und mehr Paclitaxel bereitgestellt werden.
3. Kit nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß Lö­ sung A aus 970 mg wasserfreier Zitronensäure (Zitronensäureanhydrid) in 70,6 mg Äthanol absolut besteht.
4. Kit nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß Lösung B aus 258,8 mg Cremophor EL® oder Cremophor ELP® in 123,5 mg Äthanol absolut besteht.
5. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung von Pacli­ taxel durch Lösen einer definierten Menge von Paclitaxel in einem definier­ ten Volumen der Lösung A unter Schütteln und anschließender Zugabe ei­ nes definierten Volumens der Lösung B und schütteln der Mischung bis zur Homogenität.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß pro 100 mg Paclitaxel, 3 ml der Lösung A und 14 ml der Lösung B verwendet werden.
7. Pharmazeutische Formulierung von Paclitaxel, hergestellt durch ein Verfah­ ren nach den Ansprüchen 5 oder 6.
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