DE19853937A1

DE19853937A1 - Pharmazeutisches Präparat

Info

Publication number: DE19853937A1
Application number: DE19853937A
Authority: DE
Inventors: Alain-Jacques Bourdichon
Original assignee: CHAMBORD Ltd
Current assignee: CHAMBORD LTD., LONDON, GB
Priority date: 1998-11-24
Filing date: 1998-11-24
Publication date: 2000-05-25
Also published as: WO2000030611A3; WO2000030611A2; AU2279800A

Abstract

Um ein pharmazeutisches Präparat, das Diminazen-di-aceturat und Procain enthält, derart zu verbessern, daß bei Protozoeninfektionen eine verbesserte Wirksamkeit gegenüber den Präparaten aus dem Stand der Technik gegeben ist, wird vorgeschlagen, daß das Präparat in Form einer Suspension von Lipidvesikeln in Wasser vorliegt, wobei Diminazen-di-aceturat und Procain oder ein Procain-derivat in den Lipidvesikeln eingeschlossen sind.

Description

Die Erfindung betrifft ein pharmazeutisches Präparat, das Diminazen-dia ceturat und Procain oder ein Procainderivat enthält.

In Ländern mit tropischem Klima sind Infektionskrankheiten, die durch Protozoen hervorgerufen werden, weit verbreitet, wie z. B. Malaria und die sogenannte Schlafkrankheit (Trypanosomiasis). Von der Malaria sind je nach Erreger verschiedene Formen bekannt, die teilweise nach kurzer Zeit mit hoher Wahrscheinlichkeit zum Tode führen. Auch die Schlaf krankheit, die Mensch und Tier gleichermaßen betrifft, führt bei Nichtbe handlung zum Tode. Beide Krankheitsbilder werden mittels Chemothera peutika behandelt, wobei die Erreger zunehmend Resistenzen ausbilden, so daß ein gesteigerter Bedarf an geeigneten Medikamenten besteht.

Als Chemotherapeutika sind Trypanozide auf Diminazen-Basis bekannt, die in Pulverform erhältlich sind, so daß die Injektionslösung vor der Injek tion noch gemischt werden muß, oder die bereits als wäßrige Lösung vor liegen, wobei mitunter Lösungsvermittler verwendet werden, um stabile Lösungen zu erhalten.

Diminazen-di-aceturathaltige Präparate werden auch mit Procain oder Lidocain kombiniert, um Schmerzzustände bei der Injektion zu unterdrüc ken.

Bei den bekannten Präparaten kann es jedoch im Verlauf einiger Monate zu einem erneutem Ausbruch der Krankheit kommen, ohne daß eine Neuinfektion vorliegen würde, so daß anzunehmen ist, daß nicht alle Krankheitserreger, die z. B. teilweise in Organen befindlich sind und zu dem in verschiedenen Entwicklungsstadien befindlich sind, sicher abge tötet werden.

Es ist daher Aufgabe der Erfindung, ein Präparat zu schaffen, daß bei Protozoeninfektionen eine verbesserte Wirksamkeit gegenüber den Prä paraten aus dem Stand der Technik aufweist.

Diese Aufgab wird durch die Merkmale des Anspruchs 1 gelöst.

Dazu ist erfindungsgemäß vorgesehen, ein pharmazeutisches Präparat, das Diminazen-di-aceturat und Procain oder ein Procainderivat enthält, zu schaffen, das als Suspension von Lipidvesikeln (Liposomen) vorliegt, wo bei vorgenannte Wirkstoffe im Inneren der Lipidvesikeln eingeschlossen sind. Das erfindungsgemäße Präparat wird mittels Injektion verabreicht und ist für den veterinär- und humanmedizinischen Bereich geeignet.

Die Lipidvesikel werden nach den bekannten Verfahren hergestellt, wobei die erhaltenen Suspensionen noch durch Dialyse oder ein anderes geeig netes Verfahren weiterverarbeitet werden, so daß die gewünschten Wirk stoffe nur in den Lipidvesikeln vorliegen.

Es können jedoch auch zusätzlich die Wirkstoffe noch in der wäßrigen Lösung vorliegen, die die Lipidvesikel umgibt, so daß die Dialyse o. dgl. aus diesem Gesichtspunkt nicht notwendig ist.

Für die Herstellung der Lipidvesikel werden Phospholipide und Glykolipide verwendet. Vorzugsweise sind das Stearylamin (SA), Cholesterol (Chol) und Phosphatidylcholin (PC), die zudem bevorzugterweise kombiniert im Verhältnis 5 : 1 : 1 eingesetzt werden.

Die erfindungsgemäße Ausgestaltung des Präparates in Form einer Sus pension mit Lipidvesikeln (Liposomen) ist besonders vorteilhaft, da diese mit der Plasmamembran verschiedener Körperzellen verschmelzen kön nen und dadurch nicht permeationsfähige Substanzen in Zellen ein schleusen können. Es kann sogar vermutet werden, daß auf diese Art die Blut-Hirn-Schranke überwunden werden kann, so daß selbst dort entspre chende Erreger abgetötet werden können.

Neben Diminazen-di-aceturat oder auch statt dessen kann als Wirkstoff Pentamidin verwendet werden. Besonders vorteilhaft ist die Kombination von Diminazen-di-aceturat und Pentamidin, da diese teilweise ein unter schiedliches Wirkungsspektrum aufweisen und sich somit in ihrer Wirkung ergänzen, so daß nahezu alle Arten von Blutparasiten erfaßt werden.

Nach einer bevorzugten Ausführungsform enthält das Präparat weiterhin Phenazon, das als Analgetikum wirkt, wodurch Schmerz- und Fieberzu stände, die durch die Injektion bzw. die Infektion bedingt sind und die bei Protozoeninfektionen wie Malaria und Trypanomiasis auftreten, gelindert werden. Dieser Wirkstoff muß nicht von den Lipidvesikeln eingeschlossen vorliegen.

Das Procain oder Lidocain, das anstelle von Procain oder gemeinsam mit diesem verwendet werden kann, und die entsprechenden Derivate dienen dazu, das mit der Protozoeninfektion auftretende hohe Fieber abzusenken und die ggf. mit der Injektion verbundenen starken Schmerzen zu vermei den, die zu tödlichen Schockzuständen führen können.

Von wesentlich größerer Bedeutung ist jedoch eine verstärkende Wirkung auf die bioziden Wirkstoffe aus der Gruppe der Amidine, d. h. Diminazen di-aceturat und Pentamidin, da dadurch eine sichere Abtötung der Proto zoen, insbesondere der Malaria-Erreger gewährleistet ist. Dieser Effekt wird zudem noch verstärkt durch den Einschluß in den Lipidvesikeln, da dadurch sich der vorgenannte verstärkende Effekt in den entsprechenden Körperzellen auswirken kann. Daher müssen diese Stoffe gemeinsam mit Diminazen-di-aceturat o. dgl. in den Lipidvesikeln eingeschlossen verab reicht werden. Darüber hinaus kann die Verabreichung zusätzlich außer halb der Lipidvesikel erfolgen.

Als Fieber- und Schmerzmittel kann zusätzlich auch Acetylsalicylsäure oder ein Derivat verwendet werden.

Nach einer weiteren Ausführungsform beinhaltet das erfindungsgemäße Präparat Isometadium-Hydrochlorid aus der Gruppe der Phenathridine oder Nitronidazol als weiteren bioziden Wirkstoff, die zusätzlich oder alter nativ zum Pentamidin und/oder Diminazen-di-aceturat im Präparat bzw. den Lipidvesikeln enthalten sein kann.

Eine besonders bevorzugte Ausführungsform besteht darin, daß das Prä parat bzw. die Lipidvesikel zusätzlich noch Penicillin oder ein Penicillin- Derivate, wie Procain-Benzylpenicillinat, enthält, da dadurch die Wirkdau er des Penicillins verlängert wird. Durch das Penicillin kann der Orga nismus von infizierten Menschen und Tieren zusätzlich noch andere Krankheitserreger von Sekundär-Infektionen bekämpfen, die sonst eben falls zum Tode führen können.

Besonders vorteilhaft ist auch die Verwendung von Tetracyclin, vorzugs weise 10%, das zudem gegen Anaplosmosis wirksam ist.

Es können aber auch andere antibiotisch wirkende Stoffe wie Nisin Ver wendung finden.

Es kann zudem noch ein Lösungsvermittler, vorzugsweise ein Cellulo seether mit oder ohne Glycerin in dem Präparat enthalten sein, um die teilweise schwer löslichen gegen Protozoen wirkenden Stoffe in Lösung zu bringen.

Das erfindungsgemäße Präparat ist zumindest gegenüber folgenden Protozoen wirksam:

- Trypanosomes congolense, Tryp. vivax, Tryp. Bruccei und T. Evansi
- Piroplasmose (Piroplasma motasi, Piroplasma caballi) Babesiose (Ba besia bigemina, Babesia motasi, Babesia canis und andere Babesien)
- Theileria annulata
- Plasmodien (Plasmodium vivax, Plasmodium malaria, Plasmodium fal ciparum, Plasmodlum ovalae).

Es ist allerdings zu vermuten, das eine Wirksamkeit auch gegenüber an deren Protozoen gegeben ist.

Erste Untersuchungen mit dem erfindungsgemäßen Präparat deuten dar auf hin, daß das Präparat auch bei HIV-Infektionen Verwendung finden kann.

Weitere vorteilhafte Ausgestaltungen werden in den Unteransprüchen ge kennzeichnet.

Bevorzugte Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Präparates wei sen folgende Zusammensetzungen auf:

AL=L<für 10 ml
Diminazen-di-aceturat	0,70 g
Procain (Lidocain) HCL	0,10 g
Liposomen	1,00 g
Phenazon	1,25 g
AL=L<oder
Diminazen-di-aceturat	0,50 g
Isometadium-Hydrochlorid	0,20 g
Procain (Lidocain) HCL	0,10 g
Liposomen	1,00 g
AL=L<oder
Diminazen-di-aceturat	0,40 g
Pentamidin	0,20 g
Procain (Lidocain) HCL	0,10 g
Liposomen	1,00 g
Acetylsalicylat	2,00 g
AL=L<oder
Pentamidin	0,40 g
Isometadium-Hydrochlorid	0,20 g
Procain (Lidocain) HCL	0,10 g
Liposomen	1,00 g
Acetylsalicylat	1,25 g

Claims

1. Pharmazeutisches Präparat, das Diminazen-di-aceturat und Procain oder ein Procainderivat enthält, dadurch gekennzeichnet, daß das Präparat in Form einer Suspension von Lipidvesikeln in Wasser vor liegt, wobei Diminazen-di-aceturat und Procain oder ein Procain derivat in den Lipidvesikeln eingeschlossen sind.

2. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekenn zeichnet, daß Diminazen-di-aceturat und Procain oder ein Procain- Derivat zusätzlich in wäßriger Lösung außerhalb der Lipidvesikel im Präparat enthalten sind.

3. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 1 oder 2, dadurch ge kennzeichnet, daß die Lipidvesikel aus Stearylamin und/oder Cho leterol und/oder Phosphatidylcholin gebildet sind.

4. Pharmazeutisches Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 3, da durch gekennzeichnet, daß statt Procain oder eines Procain-Deriva tes Lidocain oder ein Lidocain-Derivat im Präparat enthalten ist.

5. Pharmazeutisches Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 3, da durch gekennzeichnet, daß neben Procain oder dem Procain-Derivat Lidocain oder ein Lidocain-Derivat im Präparat enthalten ist.

6. Pharmazeutisches Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 5, da durch gekennzeichnet, daß statt Diminazen-di-aceturat Pentamidin und/oder Nitronidazol und/oder lsometadium-Hydrochlorid im Präpa rat enthalten ist.

7. Pharmazeutisches Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 5, da durch gekennzeichnet, daß neben Diminazen-di-aceturat Pentamidin und/oder Nitronidazol und/oder Isometadium-Hydrochlorid im Präpa rat enthalten ist.

8. Pharmazeutisches Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 7, da durch gekennzeichnet, daß ein Lösungsvermittler in der wäßrigen Lösung enthalten ist.

9. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 8, dadurch gekenn zeichnet, daß als Lösungsvermittler ein Celluloseether und ggf. Gly cerin in der wäßrigen Lösung enthalten ist.

10. Pharmazeutisches Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 9, da durch gekennzeichnet, daß ein antibiotischer Wirkstoff in den Lipid vesikeln befindlich ist.

11. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 10, dadurch gekenn zeichnet, daß der antibiotische Wirkstoff Penicillin oder ein Penicillin- Derivat oder Tetracycin ist.

12. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 11, dadurch gekenn zeichnet, daß das Präparat Procain-Benzylpenicillinat enthält.

13. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 10, dadurch gekenn zeichnet, daß der antibiotische Wirkstoff Nisin ist.

14. Pharmazeutisches Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß das Präparat Phenazon und/oder Acetylsalicylsäure bzw. dessen Derivate enthält.