WO2000030611A2 - Pharmazeutisches präparat - Google Patents

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    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Definitions

  • the invention relates to a pharmaceutical preparation that contains diminazene diacetate and procaine or a procaine derivative.
  • Trypanozides based on diminazen are known as chemotherapeutic agents, which are available in powder form, so that the solution for injection still has to be mixed before the injection, or which are already in the form of an aqueous solution, sometimes using solubilizers to obtain stable solutions.
  • Diminazen-di-aceturate-containing preparations are also combined with procaine or lidocaine to suppress pain conditions during the injection.
  • a new outbreak of the disease can occur in the course of a few months without a new infection being present, so that it can be assumed that not all pathogens which, for. B. are partially in organs and are also in various stages of development, can be safely killed.
  • a pharmaceutical preparation which contains diminazene diacetate and procain or a procaine derivative, which is in the form of a suspension of lipid vesicles (liposomes), the aforementioned active substances being enclosed inside the lipid vesicles.
  • the preparation according to the invention is administered by injection and is suitable for the veterinary and human medical fields.
  • the lipid vesicles are produced by the known methods, the suspensions obtained being further processed by dialysis or another suitable method, so that the desired active compounds are only present in the lipid vesicles.
  • the active ingredients can also be present in the aqueous solution which surrounds the lipid vesicles, so that dialysis or the like is not necessary from this point of view.
  • Phospholipids and glycolipids are used to produce the lipid vesicles. These are preferably stearylamine (SA), cholesterol (Chol) and phosphatidylcholine (PC), which are also preferably used in combination in a ratio of 5: 1: 1.
  • the embodiment of the preparation according to the invention in the form of a suspension with lipid vesicles (liposomes) is particularly advantageous, since these can fuse with the plasma membrane of different body cells and thereby infiltrate non-permeable substances into cells. It can even be assumed that the blood-brain barrier can be overcome in this way, so that appropriate pathogens can be killed even there.
  • diminazene diacetate in addition to diminazene diacetate or instead, pentamidine can be used as the active ingredient.
  • the combination of diminazenediacetate and pentamidine is particularly advantageous, since some of these have a different spectrum of activity and thus complement one another, so that almost all types of blood parasites are detected.
  • the preparation also contains phenazone, which acts as an analgesic, thereby alleviating pain and fever conditions which are caused by the injection or infection and which occur in protozoan infections such as malaria and trypanomiasis.
  • This active ingredient need not be included in the lipid vesicles.
  • Procaine or lidocaine which can be used instead of or together with procaine, and the corresponding derivatives serve to lower the high fever associated with protozoan infection and to avoid the severe pain that may result from the injection, which can lead to fatal shock conditions can.
  • Acetylsalicylic acid or a derivative can also be used as a fever and pain reliever.
  • the preparation according to the invention contains isometadium hydrochloride from the group of phenathridines or nitronidazole as a further biocidal active ingredient, which can be present in the preparation or the lipid vesicles in addition or as an alternative to pentamidine and / or diminazene diacetate.
  • a particularly preferred embodiment consists of the preparation or the lipid vesicles additionally containing penicillin or a penicillin derivative, such as procain-benzylpenicillinate, since this prolongs the duration of action of the penicillin.
  • penicillin the organism of infected people and animals can also fight other pathogens from secondary infections, which can otherwise also lead to death.
  • tetracycline preferably 10%, which is also effective against anaplosmosis, is also particularly advantageous.
  • antibiotic substances such as nisin can also be used.
  • a solubilizer preferably a cellulose ether with or without glycerol, can be contained in the preparation in order to b Bring partially insoluble substances against protozoa into solution.
  • Piroplasmosis (Piroplasma motasi, Piroplasma caballi) Babesiosis (Babesia bigemina, Babesia motasi, Babesia canis and other Babesia)
  • Plasmodium vivax Plasmodium malaria
  • Plasmodium falciparum Plasmodium ovalae
  • Preferred embodiments of the preparation according to the invention have the following compositions.

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Abstract

Um ein pharmazeutisches Präparat, das Diminazen-di-aceturat und Procain oder ein Procain-Derivat enthält, derart zu verbessern, daß bei Protozoeninfektionen eine verbesserte Wirksamkeit gegenüber den Präparaten aus dem Stand der Technik gegeben ist, wird vorgeschlagen, daß das Präparat in Form einer Suspension von Lipidvesikeln in Wasser vorliegt, wobei Diminazen-di-aceturat und Procain oder ein Procain-derivat in den Lipidvesikeln eingeschlossen sind.

Description

Beschreibung
Pharmazeutisches Präparat
Technisches Gebiet
Die Erfindung betrifft ein pharmazeutisches Präparat, das Diminazen-dia- ceturat und Procain oder ein Procainderivat enthält.
In Ländern mit tropischem Klima sind Infektionskrankheiten, die durch Protozoen hervorgerufen werden, weit verbreitet, wie z. B. Malaria und die sogenannte Schlafkrankheit (Trypanosomiasis). Von der Malaria sind je nach Erreger verschiedene Formen bekannt, die teilweise nach kurzer Zeit mit hoher Wahrscheinlichkeit zum Tode führen. Auch die Schlafkrankheit, die Mensch und Tier gleichermaßen betrifft, führt bei Nichtbe- handlung zum Tode. Beide Krankheitsbilder werden mittels Chemothera- peutika behandelt, wobei die Erreger zunehmend Resistenzen ausbilden, so daß ein gesteigerter Bedarf an geeigneten Medikamenten besteht.
Stand der Technik
Als Chemotherapeutika sind Trypanozide auf Diminazen-Basis bekannt, die in Pulverform erhältlich sind, so daß die Injektionslösung vor der Injektion noch gemischt werden muß, oder die bereits als wäßrige Lösung vorliegen, wobei mitunter Lösungsvermittler verwendet werden, um stabile Lösungen zu erhalten.
Diminazen-di-aceturathaltige Präparate werden auch mit Procain oder Lidocain kombiniert, um Schmerzzustände bei der Injektion zu unterdrük- ken. Bei den bekannten Präparaten kann es jedoch im Verlauf einiger Monate zu einem erneutem Ausbruch der Krankheit kommen, ohne daß eine Neuinfektion vorliegen würde, so daß anzunehmen ist, daß nicht alle Krankheitserreger, die z. B. teilweise in Organen befindlich sind und zudem in verschiedenen Entwicklungsstadien befindlich sind, sicher abgetötet werden.
Darstellung der Erfindung, Aufgabe, Lösung, Vorteile
Es ist daher Aufgabe der Erfindung, ein Präparat zu schaffen, daß bei Protozoeninfektionen eine verbesserte Wirksamkeit gegenüber den Präparaten aus dem Stand der Technik aufweist.
Diese Aufgab wird durch die Merkmale des Anspruchs 1 gelöst.
Dazu ist erfindungsgemäß vorgesehen, ein pharmazeutisches Präparat, das Diminazen-di-aceturat und Procain oder ein Procainderivat enthält, zu schaffen, das als Suspension von Lipidvesikeln (Liposomen) vorliegt, wobei vorgenannte Wirkstoffe im Inneren der Lipidvesikeln eingeschlossen sind. Das erfindungsgemäße Präparat wird mittels Injektion verabreicht und ist für den Veterinär- und humanmedizinischen Bereich geeignet.
Die Lipidvesikel werden nach den bekannten Verfahren hergestellt, wobei die erhaltenen Suspensionen noch durch Dialyse oder ein anderes geeignetes Verfahren weiterverarbeitet werden, so daß die gewünschten Wirkstoffe nur in den Lipidvesikeln vorliegen.
Es können jedoch auch zusätzlich die Wirkstoffe noch in der wäßrigen Lösung vorliegen, die die Lipidvesikel umgibt, so daß die Dialyse o. dgl. aus diesem Gesichtspunkt nicht notwendig ist.
Für die Herstellung der Lipidvesikel werden Phospholipide und Glykolipide verwendet. Vorzugsweise sind das Stearylamin (SA), Cholesterol (Chol) und Phosphatidylcholin (PC), die zudem bevorzugterweise kombiniert im Verhältnis 5:1 :1 eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäße Ausgestaltung des Präparates in Form einer Suspension mit Lipidvesikeln (Liposomen) ist besonders vorteilhaft, da diese mit der Plasmamembran verschiedener Körperzellen verschmelzen können und dadurch nicht permeationsfähige Substanzen in Zellen einschleusen können. Es kann sogar vermutet werden, daß auf diese Art die Blut-Hirn-Schranke überwunden werden kann, so daß selbst dort entsprechende Erreger abgetötet werden können.
Neben Diminazen-di-aceturat oder auch statt dessen kann als Wirkstoff Pentamidin verwendet werden. Besonders vorteilhaft ist die Kombination von Diminazen-di-aceturat und Pentamidin, da diese teilweise ein unterschiedliches Wirkungsspektrum aufweisen und sich somit in ihrer Wirkung ergänzen, so daß nahezu alle Arten von Blutparasiten erfaßt werden.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform enthält das Präparat weiterhin Phenazon, das als Analgetikum wirkt, wodurch Schmerz- und Fieberzustände, die durch die Injektion bzw. die Infektion bedingt sind und die bei Protozoeninfektionen wie Malaria und Trypanomiasis auftreten, gelindert werden. Dieser Wirkstoff muß nicht von den Lipidvesikeln eingeschlossen vorliegen.
Das Procain oder Lidocain, das anstelle von Procain oder gemeinsam mit diesem verwendet werden kann, und die entsprechenden Derivate dienen dazu, das mit der Protozoeninfektion auftretende hohe Fieber abzusenken und die ggf. mit der Injektion verbundenen starken Schmerzen zu vermeiden, die zu tödlichen Schockzuständen führen können.
Von wesentlich größerer Bedeutung ist jedoch eine verstärkende Wirkung auf die bioziden Wirkstoffe aus der Gruppe der Amidine, d. h. Diminazen- di-aceturat und Pentamidin, da dadurch eine sichere Abtötung der Proto- zoen, insbesondere der Malaria-Erreger gewährleistet ist. Dieser Effekt wird zudem noch verstärkt durch den Einschluß in den Lipidvesikeln, da dadurch sich der vorgenannte verstärkende Effekt in den entsprechenden Körperzellen auswirken kann. Daher müssen diese Stoffe gemeinsam mit Diminazen-di-aceturat o. dgl. in den Lipidvesikeln eingeschlossen verabreicht werden. Darüber hinaus kann die Verabreichung zusätzlich außerhalb der Lipidvesikel erfolgen.
Als Fieber- und Schmerzmittel kann zusätzlich auch Acetylsalicylsäure oder ein Derivat verwendet werden.
Nach einer weiteren Ausführungsform beinhaltet das erfindungsgemäße Präparat Isometadium-Hydrochlorid aus der Gruppe der Phenathridine oder Nitronidazol als weiteren bioziden Wirkstoff, die zusätzlich oder alternativ zum Pentamidin und/oder Diminazen-di-aceturat im Präparat bzw. den Lipidvesikeln enthalten sein kann.
Eine besonders bevorzugte Ausführungsform besteht darin, daß das Präparat bzw. die Lipidvesikel zusätzlich noch Penicillin oder ein Penicillin- Derivate, wie Procain-Benzylpenicillinat, enthält, da dadurch die Wirkdauer des Penicillins verlängert wird. Durch das Penicillin kann der Organismus von infizierten Menschen und Tieren zusätzlich noch andere Krankheitserreger von Sekundär-Infektionen bekämpfen, die sonst ebenfalls zum Tode führen können.
Besonders vorteilhaft ist auch die Verwendung von Tetracyclin, vorzugsweise 10%, das zudem gegen Anaplosmosis wirksam ist.
Es können aber auch andere antibiotisch wirkende Stoffe wie Nisin Verwendung finden.
Es kann zudem noch ein Lösungsvermittler, vorzugsweise ein Cellulo- seether mit oder ohne Glycerin in dem Präparat enthalten sein, um die b teilweise schwer löslichen gegen Protozoen wirkenden Stoffe in Lösung zu bringen.
Das erfindungsgemäße Präparat ist zumindest gegenüber folgenden Protozoen wirksam:
- Trypanosomes congolense, Tryp. vivax, Tryp. Bruccei und T. Evansi
- Piroplasmose (Piroplasma motasi, Piroplasma caballi) Babesiose (Ba- besia bigemina, Babesia motasi, Babesia canis und andere Babesien)
- Theileria annulata
- Plasmodien (Plasmodium vivax, Plasmodium malaria, Plasmodium fal- ciparum, Plasmodium ovalae).
Es ist allerdings zu vermuten, das eine Wirksamkeit auch gegenüber anderen Protozoen gegeben ist.
Erste Untersuchungen mit dem erfindungsgemäßen Präparat deuten darauf hin, daß das Präparat auch bei HIV-Infektionen Verwendung finden kann.
Weitere vorteilhafte Ausgestaltungen werden in den Unteransprüchen gekennzeichnet.
Bevorzugte Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Präparates weisen folgende Zusammensetzungen auf.
für 10 ml
- Diminazen-di-aceturat 0,70g
- Procain (Lidocain) HCL 0,10g
- Liposomen 1 ,00g - Phenazon 1,25g
oder
- Diminazen-di-aceturat 0,50g
- Isometadium-Hydrochlorid 0,20g
- Procain (Lidocain) HCL 0,10g
- Liposomen 1,00g
oder
- Diminazen-di-aceturat 0,40g
- Pentamidin 0,20g
- Procain (Lidocain) HCL 0,10g
- Liposomen 1 ,00g
- Acetylsalicylat 2,00g
oder
- Pentamidin 0,40g
- Isometadium-Hydrchlorid 0,20g
- Procain (Lidocain) HCL 0,10g
- Liposomen 1 ,00g
- Acetylsalicylat 1 ,25g

Claims

Ansprüche
1. Pharmazeutisches Präparat, das Diminazen-di-aceturat und Procain oder ein Procain-derivat enthält, dadurch gekennzeichnet, daß das Präparat in Form einer Suspension von Lipidvesikeln in Wasser vorliegt, wobei Diminazen-di-aceturat und Procain oder ein Procain- derivat in den Lipidvesikeln eingeschlossen sind.
2. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß Diminazen-di-aceturat und Procain oder ein Procain- Derivat zusätzlich in wäßriger Lösung außerhalb der Lipidvesikel im Präparat enthalten sind.
3. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Lipidvesikel aus Stearylamin und/oder Cho- leterol und/oder Phosphatidylcholin gebildet sind.
4. Pharmazeutisches Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß statt Procain oder eines Procain-Deriva- tes Lidocain oder ein Lidocain-Derivat im Präparat enthalten ist.
5. Pharmazeutisches Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß neben Procain oder dem Procain-Derivat Lidocain oder ein Lidocain-Derivat im Präparat enthalten ist.
6. Pharmazeutisches Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß statt Diminazen-di-aceturat Pentamidin und/oder Nitronidazol und/oder Isometadium-Hydrochlorid im Präparat enthalten ist.
7. Pharmazeutisches Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß neben Diminazen-di-aceturat Pentamidin und/oder Nitronidazol und/oder Isometadium-Hydrochlorid im Präparat enthalten ist.
8. Pharmazeutisches Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß ein Lösungsvermittler in der wäßrigen Lösung enthalten ist.
9. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsvermittler ein Celluloseether und ggf. Glycerin in der wäßrigen Lösung enthalten ist.
10. Pharmazeutisches Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß ein antibiotischer Wirkstoff in den Lipidvesikeln befindlich ist.
11. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß der antibiotische Wirkstoff Penicillin oder ein Penicillin- Derivat oder Tetracycin ist.
12. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 11 , dadurch gekennzeichnet, daß das Präparat Procain-Benzylpenicillinat enthält.
13. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß der antibiotische Wirkstoff Nisin ist.
14. Pharmazeutisches Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß das Präparat Phenazon und/oder Acetylsalicylsäure bzw. dessen Derivate enthält.
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