DE19837627A1 - Neue Aminosäureester von Arylsulfonamiden und Analoga - Google Patents

Neue Aminosäureester von Arylsulfonamiden und Analoga

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Aminosäureester von Arylsulfonamiden und Analoga, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Prophylaxe und Behandlung von neurodegenerativen, insbesondere zur Behandlung von Apoplexia Cerebri, Schädel-Hirn-Trauma, Schmerz und Spastizität.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Aminosäureester von Arylsulfonamiden und Analoga, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Prophylaxe und Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen, insbesondere zur Behandlung von Apoplexia Cerebri, Schädel-Hirn-Trauma, Schmerz und Spastizität.
Δ9-Tetrahydrocannabinol (Δ9-THC) und in geringem Maße auch Δ8-THC sind die biologisch aktiven Bestandteile in Extrakten der Pflanze Cannabis sativa (Marihuana, Haschisch) und sind verantwortlich für die Effekte auf das menschliche Zentrale Nervensystem (ZNS). Potentielle historische und kontemporäre therapeutische Anwendungen von Cannabis-Präparaten umfassen u. a. Analgesie, Emesis, Anorexie, Glaukom und Bewegungsstörungen.
Bislang wurden zwei Subtypen von Cannabinoid-Rezeptoren und eine Spleiß-Variante identifiziert. Der CB1-Rezeptor (Nature 1990, 346, 561) und eine Spleiß-Variante CB1a (J. Biol. Chem. 1995, 270, 3726) sind überwiegend im Zentralen Nervensystem lokalisiert. Der CB2-Rezeptor wurde überwiegend im peripheren Gewebe, insbesondere in Leukozyten, Milz und Makrophagen gefunden (Eur. J. Biochem. 1995, 232, 54).
CB1- und CB2-Rezeptoren besitzen sieben Transmembranregionen und gehören zur Familie der G-Protein-Rezeptoren. Beide Rezeptoren sind negativ gekoppelt via Gi /Go- Protein zur Adenylatcyclase und möglicherweise negativ gekoppelt zur präsynaptischen Freisetzung von Glutamat (J. Neurosci. 1996, 16, 4322). CB1- Rezeptoren sind darüberhinaus positiv gekoppelt mit Kalium-Kanälen sowie negativ gekoppelt mit N- und Q-Typ Calcium-Kanälen.
Vier Klassen von CB1-Rezeptor-Agonisten sind bisher bekannt: klassische Canna­ binoide, wie beispielsweise Δ9-THC, nichtklassische Cannabinoide, Aminoalkylindole und Eicosanoide. Zu den letzten gehört der allgemein akzeptierte endogene CB1- Rezeptor-Agonist Anandamid.
Außerdem ist bekannt, daß Apoplexia Cerebri eine Folge einer plötzlichen Durch­ blutungsstörung eines menschlichen Gehirnbereichs mit nachfolgenden Funktions­ ausfällen, mit entsprechenden neurologischen und/oder psychischen Symptomen ist. Die Ursachen für Apoplexia Cerebri können in Hirnblutungen (z. B. nach einem Gefäßriß bei Hypertonie, Arteriosklerose und apoplektischem Aneurysma) und Ischämien (z. B. durch eine Blutdruckabfallkrise oder Embolie) liegen. Die Funktionsausfälle im Gehirn führen zu einer Degeneration oder Abtötung der Gehirnzellen (Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism 1981, 1, 155); Chem. Eng. News 1996 (May 13), 41; Trends Pharmacol. Sci. 1996, 17, 227). Unter Schädel/Hirn-Trauma versteht man gedeckte und offene Schädelverletzungen mit Gehirnbeteiligung.
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
R1-A-D-E-G-L-R2 (I)
in welcher
R1 für einen Rest der Formel
steht,
worin
a eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R3 Wasserstoff, (C2-C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkyl oder (C1-C6)-Acyl bedeutet,
und wobei alle oben aufgeführten phenylischen Ringsysteme gegebenenfalls mit einem oder mehreren, gleichen oder verschiedenen Substituenten gegebenenfalls geminal substituiert sind, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus:
Halogen, Carboxyl, Hydroxy, Phenyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alk­ oxycarbonyl, (C1-C8)-Alkyl, das seinerseits durch Halogen, C1-C6- Alkylsulfonyloxy, Azid, Amino, Mono(C1-C6)-Alkylamino, Di(C1-C6)- Alkylamino oder Hydroxy substituiert sein kann, einer Gruppe der Formel -(CO)b-NR4R5,
worin
b eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, Phenyl, (C1-C6)-Acyl, cyclo(C4-C7)-Acyl, Benzoyl oder (C1-C6)-Alkyl, das gegebenenfalls durch Amino, Mono(C1- C6)-Alkylamino, Di(C1-C6)-Alkylamino substituiert ist, bedeu­ ten,
oder
R4 und R5 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- oder 6- gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls ein oder mehrere weitere(s) Heteroatom(e) aus der Reihe S, O und/oder einen oder mehrere Rest(e) der Formel -NR8 enthalten kann,
worin
R8 Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder (C1-C6)-Acyl bedeutet,
und
einer Gruppe der Formel -NR6-SO2-R7
worin
R6 Wasserstoff, Phenyl, (C1-C6)-Alkyl oder (C1-C6)-Acyl bedeutet,
R7 Phenyl oder (C1-C6)-Alkyl bedeutet,
Q einen Rest der Formel
bedeutet,
worin
c eine Zahl 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 bedeutet,
R9 und R10 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1- C6)-Alkyl bedeuten,
T einen Rest der Formel -(CH2)d- bedeutet,
worin
d eine Zahl 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 bedeutet,
oder
T einen Teil eines Aminosäurerestes der Formel
bedeutet,
worin
R13 und R14 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Methyl bedeuten,
oder
R13 Wasserstoff oder Methyl bedeutet
und
R14 (C3-C8)-Cycloalkyl oder (C6-C10)-Aryl oder Wasserstoff bedeutet, oder
(C1-C8)-Alkyl bedeutet,
wobei das (C1-C8)-Alkyl gegebenenfalls durch Methlythio, Hydroxy, Mercapto, Guanidyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR15R16 oder -NR17-OC- substituiert ist,
worin
R15 und R16 unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C8)- Alkyl oder Phenyl bedeuten
und
R17 Hydroxy, Benzyloxy, (C1-C8)-Alkoxy oder die oben aufgeführte Gruppe -NR15R16 bedeutet,
oder das (C1-C8)-Alkyl gegebenenfalls durch (C3-C6)-Cycloalkyl oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy, Halogen oder (C1-C6)-Alkoxy oder Amino substituiert ist,
oder das (C1-C8)-Alkyl gegebenenfalls durch Imidazolyl oder Indolyl substituiert ist, worin die entsprechenden -NH-Funktionen gegebenenfalls durch (C1-C6)-Alkyl oder durch eine Aminoschutzgruppe geschützt sind,
R11 und R12 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C6)- Alkyl oder eine typische Aminoschutzgruppe bedeuten,
oder
R11 und R12 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 6- gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom aus der Reihe S, O oder einen Rest der Formel -NR18 enthalten kann,
worin
R18 Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder Phenyl bedeutet,
A und E gleich oder verschieden sind und für eine Bindung oder für (C1-C4)-Alkylen stehen,
D für ein Sauerstoffatom oder für einen Rest der Formel -S(O)e- oder -N(R19)- steht,
worin
e eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
R9 Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder (C1-C6)-Acyl bedeutet,
G für zweifach gebundenes (C6-C10)-Aryl oder für einen zweifach gebundenen 5- bis 7-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren, gleichen oder verschiedenen Substituenten substituiert sind, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus:
Hydroxy, Trifluormethyl, Carboxyl, Halogen, (C1-C6)-Alkyl, Hydroxy(C1- C6)alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl,
sowie Gruppen der Formeln -CO-O-(CH2)f-NR20R21, -NR22-SO2R23, -(CH2)g-(CO)h-NR24R25 und -OR26,
worin
f eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 bedeutet,
g und h gleich oder verschieden sind und eine Zahl 0 oder 1 bedeuten,
R20 und R21 die oben angegebene Bedeutung von R4 und R5 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
R22 die oben angegebene Bedeutung von R6 hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
R23 die oben angegebene Bedeutung von R7 hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
R24 und R25 die oben angegebene Bedeutung von R4 und R5 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
oder unabhängig voneinander einen Rest der Formel -(CH2)i-NR27R28 darstellen,
worin
i eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 bedeutet,
und
R27 und R28 die oben angegebene Bedeutung von R4 und R5 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
R26 (C6-C10)-Aryl bedeutet,
L für einen Rest der Formel -O-, -NH-,
oder
steht,
wobei die Anbindung der Reste an G linksbündig erfolgt,
und worin R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, R36 und R37 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeuten,
oder
R29 einen Rest der Formel -SO2R2 bedeutet,
R2 für (C6-C10)-Aryl oder für einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten oder aroma­ tischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren, gleichen oder verschiedenen Substituenten substituiert sind, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus:
Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Amino und (C1-C6)-Alkyl,
oder
für den Rest der Formel
oder Morpholin steht, oder
für C3-C8-Cycloalkyl steht, oder
für (C1-C12)-Alkyl, (C2-C12)-Alkenyl oder (C2-C12-Alkinyl steht, die gege­ benenfalls mit einem oder mehreren, gleichen oder verschiedenen Substituenten substituiert sind, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus:
Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Cyano, Azido, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)- Perfluoralkoxy, partiell fluoriertem (C1-C6)-Alkoxy, einem Rest der Formel
worin
R38 und R39 die oben angegebene Bedeutung von R4 und R5 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren, gleichen oder verschiedenen Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus:
Halogen, Nitro, Hydroxy, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy und einer Gruppe der Formel -NR40R41,
worin
R40 und R41 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C6)- Alkyl oder (C1-C6)-Acyl bedeuten,
und einem 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, gegebenenfalls sub­ stituiert mit einem oder mehreren, gleichen oder verschiedenen Sub­ stituenten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus:
Halogen, Nitro, Hydroxy, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy und einer Gruppe der Formel -NR40R41,
worin
R40 und R41 wie oben definiert sind,
oder
L und R2 gemeinsam für einen Rest der Formel
stehen,
und deren Salze.
Aminoschutzgruppe im Rahmen der Erfindung sind die üblichen in der Peptid- Chemie verwendeten Aminoschutzgruppen.
Hierzu gehören bevorzugt: Benzyloxycarbonyl, 3,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 3,5-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 2,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-Methoxy­ benzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, 2-Nitrobenzyloxycarbonyl, 2-Nitro- 4,5-dimethoxybenzyloxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxy­ carbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, tert.Butoxy­ carbonyl, Allyloxycarbonyl, Vinyloxycarbonyl, 2-Nitrobenzyloxycarbonyl, 3,4,5- Trimethoxybenzyloxycarbonyl, Cyclohexoxycarbonyl, 1,1-Dimethylethoxycarbonyl, Adamantylcarbonyl, Phthaloyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlor-tert­ butoxycarbonyl, Menthyloxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, 4-Nitrophenoxycarbonyl, Fluorenyl-9-methoxycarbonyl, Formyl, Acetyl, Propionyl, Pivaloyl, 2-Chloracetyl, 2-Bromacetyl, 2,2,2-Trifluoracetyl, 2,2,2-Trichloracetyl, Benzoyl, 4-Chlorbenzoyl, 4-Brombenzoyl, 4-Nitrobenzoyl, Phthalimido, Isovaleroyl oder Benzyloxymethylen, 4-Nitrobenzyl, 2,4-Dinitrobenzyl oder 4-Nitrophenyl.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren oder deren jeweiligen Mischungen. Diese Mischungen der Enantiomeren und Diastereomeren lassen sich in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form ihrer Salze vorliegen. Im allgemeinen seien hier Salze mit organischen oder anorganischen Basen oder Säuren genannt.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt. Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfonsäuren sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Malein­ säure oder Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Metall- oder Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak, oder organischen Aminen, wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Di- bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Arginin, Lysin, Ethylendiamin oder 2-Phenylethylamin.
Zur vorliegenden Erfindung gehören auch Ammoniumverbindungen, die durch Überführung der freien Amine mittels Alkylierung hergestellt werden können.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten im allgemeinen die folgende Bedeutung:
(C1-C12)-Alkyl steht im allgemeinen in Abhängigkeit von den oben aufgeführten Substituenten für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwassserstoffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Isohexyl, Heptyl, Isoheptyl, Octyl und Isooctyl genannt. Bevorzugt ist (C1-C8)-Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl.
(C2-C12)-Alkenyl stehen im allgemeinen in Abhängigkeit von den oben aufgeführten Substitutenten für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 6 und 2 bis 20 Kohlenstoffatomen und einer oder mehreren, bevorzugt mit einer oder zwei Doppelbindungen. Bevorzugt ist der Niederalkylrest mit 2 bis 4 und 2 bis 10 Kohlenstoffatomen und einer Doppelbindung. Besonders bevorzugt ist ein Alkenylrest mit 2 bis 3 und 2 bis 8 Kohlenstoffatomen und einer Doppelbindung. Beispielsweise seien Allyl, Propenyl, Isopropenyl, Butenyl, Isobutenyl, Pentenyl, Isopentenyl, Hexenyl, Isohexenyl, Heptenyl, Isoheptenyl, Octenyl und Isooctenyl genannt.
(C2-C12)-Alkinyl steht im allgemeinen in Abhängigkeit von den oben aufgeführten Substituenten für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen und einer oder mehreren, bevorzugt mit einer oder zwei Dreifachbindungen. Bevorzugt ist der Niederalkylrest mit 2 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen und einer Dreifachbindung. Besonders bevorzugt ist ein Alkylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen und einer Dreifachbindung. Beispielsweise seien Acetylen, 2-Butin, 2-Pentin und 2-Hexin genannt.
(C1-C6)-Acyl steht im allgemeinen in Abhängigkeit von den oben aufgeführten Substituenten für geradkettiges oder verzweigtes Niedrigalkyl mit 1 bis 6 Kohlen­ stoffatomen, die über eine Carbonylgruppe gebunden sind. Bevorzugt sind Alkylreste mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen. Ganz besonders bevorzugt sind beispielsweise Alkylreste mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Acetyl, Ethylcarbonyl, Propylcarbonyl, Isopropylcarbonyl, Butylcarbonyl und Isobutylcarbonyl.
(C1-C6)-Alkoxy steht im allgemeinen in Abhängigkeit von den oben aufgeführten Substituenten für einen über ein Sauerstoffatom gebundenen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist Niederalkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist ein Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, Pentoxy, Isopentoxy, Hexoxy, Isohexoxy, Heptoxy, Isoheptoxy, Octoxy oder Isooctoxy genannt.
(C1-C6)-Alkoxvcarbonyl kann beispielsweise durch die Formel
dargestellt werden.
Alkyl steht hierbei für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt wird Niederalkoxycabonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil. Beispielsweise seien die folgenden Alkoxycarbo­ nylreste genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxy­ carbonyl, Butoxycarbonyl oder Isobutoxycarbonyl.
(C3-C8)-Cycloalkyl steht im allgemeinen für einen cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt sind Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl. Beispielsweise seien Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl genannt.
cyclo(C4-C7)Acyl steht im allgemeinen in Abhängigkeit von den oben aufgeführten Substituenten für Cyclopropylcarbonyl, Cyclobutylcarbonyl, Cyclopentylcarbonyl oder Cyclohexylcarbonyl.
(C6-C10)-Aryl steht im allgemeinen für einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlen­ stoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.
(C1-C6)-Perfluoralkoxy steht im Rahmen der Erfindung für einen Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und 3 bis 13 Fluoratomen. Bevorzugt ist ein Alkoxyrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und 3 bis 9 Fluoratomen.
(C1-C6)-partiell fluoriertes Alkoxy steht im Rahmen der Erfindung für einen Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und 3 bis 5 Fluoratomen. Bevorzugt ist ein Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und 3 Fluoratomen. Besonders bevorzugt ist ein Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, der durch Trifluormethyl substituiert ist.
Halogen steht im Rahmen der Erfindung für Fluor, Chlor, Brom und Jod.
Aromatische, gesättigte und ungesättigte Heterocyclen stehen im Rahmen der Erfindung in Abhängigkeit von den oben aufgeführten Substituenten im allgemeinen für einen 5- bis 7-gliedrigen oder 5- bis 6-gliedrigen, vorzugsweise 5- bis 6-gliedrigen Heterocyclus, der bis zu 3 Heteroatome aus der Reihe S, N und/oder O enthalten und der gegebenenfalls auch über ein Stickstoffatom gebunden sein kann. Beispielsweise seien genannt: Pyridyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Pyrimidyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Morpholin oder Piperidyl. Bevorzugt sind Pyridyl, Furyl, Morpholin, Piperidyl und Piperazinyl.
Abgangsgruppen im Sinne der Erfindung sind Gruppen, die in einer nukleophilen Substitution durch ein Nukleophil ersetzt werden können (Streitwieser, A., Jr.; Heathcock, C. H. Organische Chemie, Verlag Chemie, 1980, S. 169ff.). Bevorzugte Abgangsgruppen sind Halogenide und Sulfonsäureester/-anhydride. Eine besonders bevorzugte Abgangsgruppe ist Chlorid.
(C3-C6)-Keton steht im Rahmen der Erfindung für ein gesättigtes oder ungesättigtes Keton mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Aceton, Butanon, But-1-en-3-on, But-1-in-3-on, Pentan-3-on, Pentan-2-on, Pent-1-en-3-on, Pent-1-in-3- on, Penta-1,4-dien-3-on, 3-Methylbutan-2-on, Cyclopropylmethylketon, Cyclopentanon, Hexan-2-on, Hexan-3-on, Cyclohexanon, 2-Methylcyclopentanon, 2- Ethylcyclobutanon.
(C1-C6)-Aldehyd steht im Rahmen der Erfindung für einen gesättigten oder unge­ sättigten Aldehyd mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Form­ aldehyd, Acetaldehyd, Propionaldehyd, Butyraldehyd, Isobutyraldehyd, Cyclopropylcarbaldehyd, But-2-enal, But-2-inal, Pentanal, Isopentanal, Pivaldehyd, Cyclobutylcarbaldehyd, 2-Methylcyclopropylcarbaldehyd, Pent-2-enal, Pent-4-enal, Hexanal, 2-Cyclobutylacetaldehyd.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I),
worin
R1 für einen Rest der Formel
steht,
worin
a eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
und wobei der oben aufgeführte Phenylrest gegebenenfalls mit einem oder mehreren, gleichen oder verschiedenen Substituenten gegebenenfalls geminal substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus:
Fluor, Chlor, Carboxyl, Hydroxyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C5)-Alkoxy­ carbonyl oder (C1-C6)-Alkyl, das seinerseits durch Fluor, Chlor oder Hydroxy substituiert sein kann,
Q einen Rest der Formel
bedeutet,
worin
c eine Zahl 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 bedeutet,
R9 und R10 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1- C6)-Alkyl bedeuten,
T einen Rest der Formel -(CH2)d- bedeutet,
worin
d eine Zahl 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 bedeutet,
oder
T für einen Teil eines Aminosäurerestes der Formel
steht,
worin
R13 Wasserstoff oder Methyl bedeutet
und
R14 Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl oder Wasserstoff bedeutet, oder
(C1-C6)-Alkyl bedeutet,
wobei das (C1-C8)-Alkyl gegebenenfalls durch Methlythio, Hydroxy, Mercapto, Guanidyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR15R16 oder -NR17-OC- substituiert ist,
worin
R15 und R16 unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C6)- Alkyl oder Phenyl bedeuten
und
R17 Hydroxy, Benzyloxy, (C1-C6)-Alkoxy oder die oben aufgeführte Gruppe -NR15R16 bedeutet,
oder das (C1-C6)-Alkyl gegebenenfalls durch Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom oder (C1-C4)- Alkoxy oder Amino substituiert ist,
und
R11 und R12 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1- C4)-Alkyl bedeuten,
oder
R11 und R12 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Morpholinyl- Piperidinyl oder Piperazinylring bilden,
A und E gleich oder verschieden sind und für eine Bindung oder für (C1-C4)-Alkylen stehen,
D für ein Sauerstoffatom steht,
G für zweifach gebundenes Phenyl, Naphthyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl oder Pyridyl steht, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren, gleichen oder verschiedenen Substituenten substituiert sind, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus:
Hydroxy, Trifluormethyl, Carboxyl, Halogen, (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy(C1- C4)alkyl, (C1-C4)-Alkoxy und (C1-C4)-Alkoxycarbonyl,
L für einen Rest der Formel
steht,
wobei die Anbindung der Reste an G linksbündig erfolgt,
R2 für (C1-C10)-Alkyl steht, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren, gleichen oder verschiedenen Substitutenen substituiert ist, die aus der Gruppe aus­ gewählt sind die besteht aus:
Fluor, Chlor, Brom, Phenyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Azido, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C5)-Perfluoralkoxy oder partiell fluoriertem (C1-C4)Alkoxy und deren Salze.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), worin
R1 für einen Rest der Formel
steht,
worin
a eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
und wobei der oben aufgeführte Phenylrest gegebenenfalls mit einem oder mehreren, gleichen oder verschiedenen Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus:
Chlor, Fluor, Hydroxyl, (C1-C3)-Alkoxy oder (C1-C4)-Alkyl, das seinerseits durch Hydroxy substituiert sein kann,
Q einen Rest der Formel
bedeutet,
worin
c eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 bedeutet,
R9 und R10 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1- C3)-Alkyl bedeuten,
T einen Rest der Formel -(CH2)d- bedeutet,
worin
d eine Zahl 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 bedeutet,
oder
T für einen Teil eines Aminosäurerestes der Formel
steht,
worin
R13 Wasserstoff oder Methyl bedeutet
und
R14 Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl oder Wasserstoff bedeutet, oder
(C1-C4)-Alkyl bedeutet,
wobei das (C1-C4)-Alkyl gegebenenfalls durch Methlythio, Hydroxy, Mercapto, Guanidyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR15R16 oder -NR17-OC- substituiert ist,
worin
R15 und R16 unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C8)- Alkyl oder Phenyl bedeuten
und
R17 Hydroxy, Benzyloxy, (C1-C3)-Alkoxy oder Amino bedeutet,
oder das (C1-C4)-Alkyl gegebenenfalls durch Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy, Fluor, Chlor oder (C1-C3)-Alkoxy oder Amino substituiert ist,
und
R11 und R12 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1- C3)-Alkyl bedeuten,
oder
R11 und R12 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Morpholinylring bilden,
A und E für eine Bindung stehen,
D für ein Sauerstoffatom steht,
G für zweifach gebundenes Phenyl steht, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren, gleichen oder verschiedenen Substituenten substituiert sind, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus:
Hydroxy, Trifluormethyl, Carboxyl, Fluor, Chlor, Brom, (C1-C3)-Alkyl, Hydroxy(C1-C3)alkyl oder (C1-C3)-Alkoxy,
L für einen Rest der Formel
steht,
wobei die Anbindung der Reste an G linksbündig erfolgt,
R2 für (C1-C8)-Alkyl steht, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren, gleichen oder verschiedenen Substitutenen substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus:
Fluor, Chlor, Brom, Phenyl, Trifluormethyl oder Trifluormethyl-substituiertem (C1-C4)-Alkoxy,
und deren Salze.
Ganz besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (I),
worin
R1 für einen Rest der Formel
steht,
worin
Q einen Rest der Formel
bedeutet,
worin
T einen Rest der Formel -(CH2)d- bedeutet,
worin
d eine Zahl 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 bedeutet,
oder
T einen Teil eines Aminosäurerestes der Formel
bedeutet,
worin
R13 Wasserstoff bedeutet,
und
R14 Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, Benzyl oder einen Rest der Formel -CH2OH bedeutet,
A und E für eine Bindung stehen,
D für ein Sauerstoffatom steht,
G für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Brom substituiert ist,
L für einen Rest der Formel
steht,
wobei die Anbindung des Restes an G linksbündig erfolgt,
R2 für (C1-C4)-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch Fluor oder Trifluormethyl substituiert ist,
und deren Salze.
Außerdem wurde ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gefunden, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
R1'-A-D-E-G-L-R2 (II)
worin
A, D, E, G, L, R2, R9, R10 und die oben angegebene Bedeutung haben
und
R1' für einen Rest der Formel
steht,
worin
a eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R3 Wasserstoff, (C2-C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkyl oder (C1-C6)-Acyl bedeutet,
und wobei alle oben aufgeführten phenylischen Ringsysteme gegebenenfalls mit einem oder mehreren, gleichen oder verschiedenen Substituenten gegebenenfalls geminal substituiert sind, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus:
Halogen, Carboxyl, Hydroxy, Phenyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alk­ oxycarbonyl, (C1-C8)-Alkyl, das seinerseits durch Halogen, C1-C6- Alkylsulfonyloxy, Azid, Amino, Mono(C1-C6)-Alkylamino, Di(C1-C6)- Alkylamino oder Hydroxy substituiert sein kann,
einer Gruppe der Formel -(CO)b-NR4R5,
worin
b eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, Phenyl, (C1-C6)-Acyl, cyclo(C4-C7)-Acyl, Benzoyl oder (C1-C6)-Alkyl, das gegebenenfalls durch Amino, Mono(C1- C6)-Alkylamino, Di(C1-C6)-Alkylamino substituiert ist, bedeu­ ten,
oder
R4 und R5 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- oder 6- gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls ein oder mehrere weitere(s) Heteroatom(e) aus der Reihe S, O und/oder einen oder mehrere Rest(e) der Formel -NR8 enthalten kann,
worin
R8 Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder (C1-C6)-Acyl bedeutet,
und
einer Gruppe der Formel -NR6-SO2-R7
worin
R6 Wasserstoff, Phenyl, (C1-C6)-Alkyl oder (C1-C6)-Acyl bedeutet,
R7 Phenyl oder (C1-C6)-Alkyl bedeutet,
und
Q' einen Rest der Formel HO-(R10R9C)c)- bedeutet,
worin
c, R9 und R10 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
in welcher
R11' für Wasserstoff steht
und
R12' für eine der oben aufgeführten Aminoschutzgruppen, vorzugsweise für tert.Butyloxycarbonyl steht,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base und eines Hilfsstoffes,
umsetzt,
und die Aminoschutzgruppe nach üblichen Methoden abspaltet,
und dann gegebenenfalls die Aminogruppe mit einem Aldehyd oder Keton reduktiv alkyliert oder dialkyliert,
oder mit einem Halogenid alkyliert oder dialkyliert,
und gegebenenfalls in Abhängigkeit der oben aufgeführten Substituenten nach üblichen Methoden wie beispielsweise einer Alkylierung oder Veresterung Derivatisierungen anschließt.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgendes Formelschema beispielhaft erläutert werden:
Als Lösemittel eignen sich für alle Verfahrensschritte die üblichen inerten Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedindungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt organische Lösemittel wie Ether z. B. Diethylether, Glykolmono- oder -dimethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, p-Kresol, Toluol, Xylol, Cyclohexan oder Erdölfraktionen oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlen­ stoff, oder Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Essigester, Pyridin, Triethylamin oder Picolin. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel, gegebenenfalls auch mit Wasser zu verwenden. Besonders bevorzugt sind Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan und Dioxan/Wasser.
Als Basen eignen sich organische Amine-(C1-C6)-Trialkylamine wie beispielsweise Triethylamin oder Heterocyclen wie Pyridin, Methylpiperidin, Piperidin oder N- Methylmorpholin. Bevorzugt sind Triethylamin und N-Methylmorpholin.
Die Basen werden im allgemeinen in einer Menge von 0,1 mol bis 5 mol, bevorzugt von 1 mol bis 3 mol jeweils bezogen auf 1 mol der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) eingesetzt.
Die Umsetzungen können bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck (z. B. 0,5 bis 3 bar) durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Die Reaktionen werden in einem Temperaturbereich von 0°C bis 100°C, vorzugsweise bei 0°C bis 30°C und bei Normaldruck durchgeführt.
Die Abspaltung der Aminoschutzgruppen erfolgt in an sich bekannter Weise.
Als Hilfsstoffe für die jeweiligen Peptidkupplungen werden bevorzugt Kondensationsmittel eingesetzt, die auch Basen sein können, insbesondere wenn die Carboxylgruppe als Anhydrid aktiviert vorliegt. Bevorzugt werden hier die üblichen Kondensationsmittel wie Carbodiimide z. B. N,N'-Diethyl-, N,'-Dipropyl-, n;n'- Diisopropyl-, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-(3-Dimethylaminoisopropyl)-N'- ethylcarbodiimid-Hydrochlorid, oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol, oder 1,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-1,2- oxazolium-3-sulfat oder 2-tert.-Butyl-5-methyl-isoxazolium-perchlorat, oder Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin, oder Propanphosphonsäureanhydrid, oder Isobutylchloroformat, oder Bis-(2-oxo-3-oxa­ zolidinyl)-phosphorylchlorid oder Benzotriazolyloxy-tri(dimethylamino)- phosphoniumhexafluorophosphobat, oder 1-Hydroxybenzotriazol und als Basen Alkalicarbonate z. B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder -hydrogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine z. B. Triethylamin, N-Ethylmorpholin, N- Methylpiperidin oder Diisopropylethylamin eingesetzt. Besonders bevorzugt sind Dicyclohexylcarbodiimid, N-Methylmorpholin und 1-Hydroxybenztriazol.
Die Alkylierung erfolgt im allgemeinen mit Alkylierungsmitteln wie beispielsweise Alkylhalogenide, Sulfonsäureester oder substituierte oder unsubstituierte Dialkyl- oder Diarylsulfonate, vorzugsweise mit Methyljodid oder Dimethylsulfat.
Die Alkylierung erfolgt im allgemeinen in einem der oben aufgeführten Lösemitteln, vorzugweise in Dimethylformamid in einem Temperaturbereich von 0°C bis +70°C, vorzugsweise von 0°C bis +30°C und Normaldruck.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) sind an sich bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) können hergestellt werden, indem man
[A] Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
R1''-A-D-E-G-M-H (IV)
in welcher
R11' die oben angegebene Bedeutung von R1' hat, aber statt Q' der Substituent Q" eingeführt wird,
worin Q" für eine Gruppe der Formel (C1-C3)-Alkyl-O2C-(R10R9C)c'' bedeutet,
worin c" eine Zahl 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 bedeutet,
und
R9 und R10 die oben angegebene Bedeutung haben,
A, D, E und G die oben angegebene Bedeutung haben
und
M für Sauerstoff oder -N(R42)- steht,
worin
R42 Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl ist,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
R43-W-R2 (V)
in welcher
R2 die oben angegebene Bedeutung hat,
R43 für Halogen, vorzugsweise Chlor oder Iod steht,
W für einen Rest der Formel -SO2-, -SO-, -CO-, -P(O)(OR37)- oder eine Einfachbindung steht,
worin
R37 die oben angegebene Bedeutung hat,
zu Verbindungen der allgemeinen Formel (V')
R1''-A-D-E-G-M-W-R2 (V')
in welcher
R1'', A, D, E, G, M, W und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, umgesetzt werden,
und abschließend zu Verbindungen der allgemeinen Formel (IIa)
R1''A-D-E-G-M-W-R2 (IIa)
in welcher
R1', A, D, E, G, M, W und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, reduziert,
oder
[B] Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
zunächst mit Chlorsulfonsäuretrialkylsilylester, vorzugsweise Chlorsulfonsäuretri­ methylsilylester, umgesetzt werden, mit einer Säure versetzt werden und dann mit einem Chlorierungsmittel, vorzugsweise Phosphorpentachlorid, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI)
R1''-A-D-E-G-M-SO2-Cl (VI)
in welcher
R1'', A, D, E, G und M die oben angegebene Bedeutung haben,
umgesetzt werden und anschließend mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)
H-X-R2 (VII)
in welcher
R2 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und
X für Sauerstoff oder Stickstoff steht, zu Verbindungen der allgemeinen Formel (VII')
R1''-A-D-E-G-M-SO2-X-R2 (VII')
in welcher
R1'', A, D, E, G, M, X und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
in inerten Lösemitteln in Anwesenheit von Bzl-NEt3 +Cl- und einer Base, umgesetzt werden,
und abschließend zu Verbindungen der allgemeinen Formel (IIb)
R1'-A-D-E-G-M-SO2-X-R2 (IIb)
in welcher
R1', A, D, E, G, M, X und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
reduziert,
oder
[C] Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII)
R1''-A-D'-H (VIII)
in welcher
R1'' und A die oben angegebene Bedeutung haben und
D' für Sauerstoff, Schwefel oder -N(R19)- steht,
worin
R19 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IX)
R44-E-G-SO2-NH-R2 (IX)
in welcher
E, G und R2 die oben angegebene Bedeutung haben und
R44 für eine Abgangsgruppe, bevorzugt Halogen, besonders bevorzugt Fluor, Chlor oder Brom steht,
zu Verbindungen der allgemeinen Formel (IX')
R1''-A-D'-E-G-SO2-NH-R2 (IX')
in welcher
R1'', A, D', E, G und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
umgesetzt werden,
und abschließend zu Verbindungen der allgemeinen Formel (IIc)
R1'-A-D'-E-G-SO2-NH-R2 (IIc)
in welcher
R1', A, D', E, G und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
reduziert,
oder
[D] Verbindungen der allgemeinen Formel (IId)
R47-A-D-E-G-L-R2 (IId)
in welcher
A, D, E, G, L und R2 die oben angegebene Bedeutung haben und
R47 für einen Rest der Formel
steht,
worin
R51 für (C1-C6)-Alkyl steht,
und
Q' die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Chlorameisensäureester, vorzugsweise Chlorameisensäure-1-(1-chlor)ethylester oder Chlorameisensäuremethylester, und anschließend mit Alkoholen, bevorzugt Methanol, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, zu Verbindungen der all­ gemeinen Formel (Ie)
R48-A-D-E-G-L-R2 (IIe)
in welcher
A, D, E, G, L und R2 die oben angegebene Bedeutung haben und
R48 für einen Rest der Formel
steht, in welcher
Q' die oben angegebene Bedeutung hat,
umgesetzt werden
oder
[E] Verbindungen der allgemeinen Formel (IIe)
mit (C1-C6)-Ketonen oder (C1-C6)-Aldehyden in Gegenwart eines Reduktionsmittels, vorzugsweise Natriumcyanoborhydrid, gegebenenfalls in der Gegenwart einer Säure zu Verbindungen der allgemeinen Formel (IIf)
R49-A-D-E-G-L-R2 (IIf)
in welcher
A, D, E, G, L und R2 die oben angegebene Bedeutung haben und
R49 für (C3-C6)-Alkenyl oder (C1-C6)-Alkyl steht,
umgesetzt werden
oder
[F] Verbindungen der allgemeinen Formel (IIe) mit Verbindungen der allgemeinen Formel (X)
R45-R3 (X)
in welcher
R3 die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat,
R45 für eine Abgangsgruppe, bevorzugt Halogen steht,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, zu Verbindungen der allgemeinen Formel (X')
R50-A-D-E-G-L-R2 (X')
in welcher
A, D, E, G, L und R2 die oben angegebene Bedeutung haben und
R50 für einen Rest der Formel
steht,
worin
Q" und R3 die oben angegebene Bedeutung haben,
und abschließend zu Verbindungen der allgemeinen Formel (IId) reduziert,
oder
[G] Verbindungen der allgemeinen Formel (IIh)
in welcher
Q", A, D, E, G, L und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
durch radikalische Bromierung, beispielsweise mit N-Bromsuccinimid, in einem inerten Lösungsmittel in Verbindungen der allgemeinen Formel (IIi)
in welcher
Q", A, D, E, G, L und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
übergeführt werden,
und anschließend mit Verbindungen der allgemeinen Formeln (XI) oder (XII)
CH2(CO2R52)2 (XI) oder H2N-R3 (XII)
in welchen
R52 für (C1-C6)-Alkyl steht und
R3 die oben angegebene Bedeutung hat,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, zu Verbindungen der allgemeinen Formel (XII')
R53-A-D-E-G-L-R2 (XII')
in welcher
A, D, E, G, L und R2 die oben genannte Bedeutung haben und
R53 für
steht,
worin
Q", R52 und R3 die oben genannte Bedeutung haben,
umgesetzt werden,
und abschließend zu Verbindungen der allgemeinen Formel (IIj)
R53'-A-D-E-G-L-R2 (IIj)
in welcher
R53' für
steht,
worin
Q', R52 und R3 die oben genannte Bedeutung haben,
A, D, E, G, L und R2 die oben genannte Bedeutung haben,
reduziert werden,
oder
[H] Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IIk)
wobei
in welcher
A, D, E, G, L und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
können durch ein neues Verfahren hergestellt werden, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindungen der allgemeinen Formel (IIl)
in welcher
A, D, E, G, L und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
durch Einsatz von HBr und Essigsäure in die Verbindungen der allgemeinen Formel (IIm)
in welcher
A, D, E, G, L und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt,
und in einem letzten Schritt eine Reduktion mit BH3 × S(CH3)2 in Tetrahydrofuran durchführt,
und im Fall der reinen Enantiomeren eine HPLC-Trennung nach üblichen Methoden durchführt,
und gegebenenfalls die oben aufgeführten Substituenten nach üblichen Methoden eingeführt und derivatisiert werden,
und im Fall D ist = -SO- oder -SO2- ausgehend von den entsprechenden Thioethern (D = S) eine Oxidation nach üblichen Methoden durchgeführt wird,
und im Fall der Ammoniumverbindungen ausgehend von den entsprechenden Aminen eine Alkylierung durchgeführt wird.
Die erfindungsgemäßen Verfahren können durch folgende Formelschemata beispielhaft erläutert werden:
Als Lösemittel eignen sich Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cylcohexan oder Erdölfraktionen, oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlor­ methan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Dichlorethylen, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder Essigester, oder Triethylamin, Pyridin, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Acetonitril, Aceton oder Nitro­ methan. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden. Bevorzugt ist Dichlormethan.
Als Basen eignen sich im allgemeine Alkalihydride oder -alkoholate, wie bei­ spielsweise Natriumhydrid oder Kaliumtert.butylat, oder cyclische Amine, wie beispielsweise Piperidin, Pyridin, Dimethylaminopyridin oder C1-C4-Alkylamine, wie beispielsweise Triethylamin. Bevorzugt sind Triethylamin, Natriumhydrid, Pyridin und/oder Dimethylaminopyridin.
Als Basen eignen sich außerdem üblichen anorganischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide oder Erdalkalihydroxide wie beispielsweise Natriumhy­ droxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat, oder Alkalialkoholate wie Na­ triummethanolat, Natriumethanolat, Kaliummethanolat, Kaliumethanolat oder Kalium- tert.butanolat. Besonders bevorzugt sind Kaliumcarbonat und Natriumhydroxid.
In einer Variante wird die Umsetzung in Pyridin, dem eine katalytische Menge DMAP zugesetzt wird, durchgeführt. Gegebenenfalls kann noch Toluol zugefügt werden.
Die Verfahren werden im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, die Verfahren bei Überdruck oder bei Unterdruck durchzuführen (z. B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IIh) sind teilweise bekannt oder neu und können durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formeln (XIII) und (XIV)
in Anwesenheit von CuO (kat.), Kaliumcarbonat und Pyridin, die Verbindungen der allgemeinen Formel (XV)
in welcher
A, D, E, G, L und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
herstellt,
und abschließend mit Bromwasserstoffsäure und Eisessig die Hydroxyfunktion freisetzt.
In DOS 1 942 264 wird die Herstellung von fluorierten Alkansulfonsäurechloriden beschrieben, in US 5 149 357 u. a. die Herstellung eines 4,4,4- Trifluorbutansulfonsäureamids, ohne jedoch die Herstellung des entsprechenden Sulfonsäurechlorids zu offenbaren.
Die fluorierten Sulfonsäurechloride wurden analog DOS 1 942 264 hergestellt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (V), (VII), (X), (XI), (XII), (XIII) und (XIV) sind an sich bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (IIa), (V'), (VI), (VII'), (IIb), (VIII), (IX), (IX'), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (X'), (IIi), (IIj), (IIk), (IIl), (IIm) und (XV) können wie oben beschrieben hergestellt werden.
Die Alkylierung zur Herstellung der Ammoniumverbindungen erfolgt im allgemeinen mit Alkylierungsmitteln wie beispielsweise Alkylhalogenide, Sulfonsäureester oder substituierte oder unsubstituierte Dialkyl- oder Diarylsulfonate, vorzugsweise mit Methyljodid oder Dimethylsulfat.
Die Alkylierung erfolgt im allgemeinen in einem der oben aufgeführten Lösemitteln, vorzugweise in Dimethylformamid in einem Temperaturbereich von 0°C bis +70°C, vorzugsweise von 0°C bis +30°C und Normaldruck.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), deren Löslichkeit in 0,9%iger wäßriger Kochsalzlösung bei 25°C bei mehr als 10 mg/l, besonders bevorzugt bei mehr als 100 mg/l liegt.
Außerdem sind solche Aminosäureester der allgemeinen Formel (I) bevorzugt, in in vivo zum entsprechenden Alkohol der allgemeinen Formel (II) hydrolysiert werden.
Überraschenderweise zeigen die neuen Aminosäureester von Arylsulfonamiden und ihren Analoga ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum.
Sie zeichnen sich als hochwirksame Agonisten des CB1-Rezeptors und teilweise des CB2-Rezeptors aus. Sie können allein oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln eingesetzt werden zur Behandlung und/oder Prävention von neuronalen Schädigungen unterschiedlicher Ursache wie beispielsweise durch ischämischen, thromb- und/oder thrombemolischen, und hämorrhagischen Schlaganfall, Zuständen nach direkten und indirekten Verletzungen im Bereich des Gehirnes und des Schädels. Ferner zur Behandlung und/oder Prävention von cerebralen Ischämien nach sämtlichen operativen Eingriffen am Gehirn oder peripheren Organen bzw. Körperteilen und damit einhergehenden oder vorausgehenden Zuständen krankhafter bzw. allergischer Natur, die primär und/oder sekundär zu einer neuronalen Schädigung führen können. Gleichfalls eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Therapie von primären und/oder sekundären krankhaften Zuständen des Gehirnes, beispielsweise während oder nach cerebralen Vasospasmen, Migräne, Spastizität Hypoxie und/oder Anoxie nicht vorher genannter Genese, perinataler Asphyxie, Autoimmunerkrankungen, Stoffwechsel- und Organerkrankungen, die mit einer Schädigung des Gehirnes einhergehen können sowie Schädigungen des Gehirnes infolge primärer Gehimerkrankungen beispielsweise Krampfleiden und artero- und/oder arteriosklerotischer Veränderungen. Zur Behandlung chronischer oder psychiatrischer Leiden wie beispielsweise Depression neurodegenerativer Erkrankungen wie beispielsweise Alzheimersche, Parkinsonsche oder Huntingtonsche Erkrankung, Multiple Sklerose, amyotrophische laterale Sklerose, Neurodegeneration durch akute und/oder chronische virale oder bakterielle Infektionen und Multiinfarkt­ demenz.
Darüber hinaus können sie in Arzneimitteln eingesetzt werden zur Behandlung von Schmerzzuständen, Emesis, Übelkeit, Glaukom, Asthma, Anorexie, Konvulsionen, Rheuma, Sedation und Bewegungsstörungen.
Die erfindungsgemäßen Substanzen eignen sich auch zur Behandlung von Erkran­ kungen, die durch bakterielle und/oder virale Infektion verursacht werden, die auf di­ rekte und/oder indirekte Veränderungen des Immunsystems bzw. auf Fehlsteuerungen unter Mitwirkung des Immunsystems beruhen, wie z. B. bei lokalen oder systemischen Autoimmunerkrankungen (z. B. Lupus erythematodes in allen seinen Varianten), entzündlichen und/oder autoimmunologisch bedingten Erkrankungen der Gelenke (z. B. primär chronische Polyarthritis, traumatisch bedingten Entzündungen), entzündlichen und/oder autoimmunologisch bedingten Erkrankungen des Knochen- und Muskelapparates, entzündlichen und/oder autoimmunologisch bedingten krankhaften Prozessen der inneren Organe (z. B. Morbus Crohn, Glomerulonephritis) und der äußeren Organe (z. B. allergische Reaktionen durch aerogene Aufnahme von Antigenen) und des zentralen Nervensystems (z. B. Multiple Sklerose, Morbus Alzheimer, psychiatrische Erkrankungen) sowie der Sinnesorgane, primären und/oder sekundären und/oder autoimmunologischen Erkrankungen des blutbildenden Systems und des Immunsystems (z. B. Abstoßungsreaktionen, AIDS) selbst, sowie bei Hauterkrankungen entzündlicher und/oder immunologischer Genese bei Mensch und Tier. Ferner wirken diese Substanzen bei den indirekten Symptomen dieser Erkrankungen wie z. B. Schmerz.
Bevorzugt ist ihre Verwendung zur Behandlung von Schmerz, Spastizität, cerebralen Ischämien und Schädel/Hirn-Trauma.
Zur Löslichkeitsbestimmung wurde eine Fällungsmethode herangezogen:
10 mg der Testsubstanz werden in 50 µl DM50 vollständig gelöst (Stammlösung). Von dieser Lösung gibt man 20 µl in 200 µl physiologische Kochsalzlösung. Diese Lösung wiederum wird zur Equilibrierung bei 25°C im Thermomixer Comfort (Fa. Eppendorf) bei 1400 rpm 1 Stunde geschüttelt.
Die ausgefallenen Teile der Testsubstanz werden mit der Biofuge 15 Fa. Heraeus 5 min bei 14.000 rpm abzentrifugiert. 1300 µl des Überstandes werden erneut mit der Microfuge Fa. Beckmann bei 45.000 rpm = 125.000 g zentrifugiert.
10 µl dieses Zentrifugationsüberstandes werden nun mit 1000 µl DMSO verdünnt und diese Lösung an der HPLC gemessen. (FA. Hewlett Packard 1090, Methode: Gradient von 100% PBS-Puffer pH = 4 innerhalb von 15 min auf 10% Puffer/90% Acetonitril, Säule: RP18)
Die gemessene Peakfläche der HPLC-Messung wird mit einer Eichgerade auf die Substanzkonzentration umgerechnet. Für die Eichgerade werden 20 µl der Stammlösung sukzessiv mit DMSO so verdünnt, daß 5 Konzentrationen von 2.5 mg/l bis 2000 mg/l entstehen. Diese Lösungen werden ebenfalls an der HPLC gemessen (Methode s. o.) und die Peakflächen gegen die Konzentrationen aufgetragen.
Nach dieser Löslichkeitsbestimmungsmethode hatte das Beispiel 5 eine Löslichkeit von 720 mg/l.
CB1-Luciferase Reportergen Test 1. Klonierung des Ratten Cannabinoid Rezeptors CB1
Gesamt-RNA aus Ratten-Hirn (das Gewebe wurde frisch getöteten Tieren entnommen und in flüssigem Stickstoff schockgefroren) wurde durch saure Guanidinium- Thiocyanat/Phenol/Chloroform-Extraktion (J. Biol. Chem 1979, 18, 5294) isoliert und mittels reverser Transkriptase und Random-Primern (jeweils von Invitrogen) in cDNA überführt. Die Polymerase Ketten Reaktion (PCR, Bedingungen: 4 min 94°C, 1x; 1 min 94°C; 2 min 53°C; 1 min 72°C, 50 Zyklen; 1 min 94°C, 2 min 53°C, 4 min 72°C, 1x) wurde in einem Perkin Elmer Thermocycler mit dem Enzym Taq Polymerase (Perkin Elmer) durchgeführt; die eingesetzten Oligonukleotid-Primer (Basen 99 bis 122: 5'→3', "down"; 1556-1575 : 3'←5', "up") waren von der publizierten Sequenz des Ratten Cannabinoid-Rezeptors (Nature 1990, 346, 561) abgeleitet und wurden auf einem DNA Synthesizer, Modell 1380 der Fa. Applied Biosystems, synthetisiert. Ein Teil der PCR-Reaktion wurde in einem 1%igen Agarose-Gel in 1x TBE-Puffer aufgetrennt und anschließend mit Ethidium-Bromid angefärbt, wobei nur eine Bande mit der erwarteten Länge sichtbar war (etwa 1,5 kb). Dieses PCR-Produkt wurde in den TA-Cloning Vektor (Invitrogen) subkloniert und die Nukleotid-Sequenz des Inserts mit T7DNA Polymerase (Sequenase, USA/Amersham) durch die Dideoxynukleotid-Kettenabbruch-Reaktion bestimmt. Das Insert besitzt eine Länge von 1477 Basenpaaren und enthält ein offenes Leseraster von 1419 Basenpaaren was einem Protein von 473 Aminosäuren entspricht. Die Anzahl der Basenpaare, die Position des offenen Leserasters und die Anzahl der Aminosäuren stimmen mit der publizierten Sequenz überein. Computer-Analysen wurden mit Hilfe der GCG Software Suite (Genetic Computer Group) durchgeführt. Das cDNA Insert wurde nach Partialverdauung mit HindIII und NotI (Biolabs) in den Expressionsvektor pRc/CMV (Invitrogen) subkloniert. Dieses Konstrukt (Plasmid CMV-RH) wurde für Trans­ fektions-Experimente eingesetzt.
2. Stabile Transfektion der CHOluc9 Reporter Zellen
CHOluc9 Zellen wurden in 50% Dulbecco's modifiziertem Eagle Medium/50% F-12 (DMEM/F12) gezüchtet, das 10% foetales Kälberserum (FCS) enthielt. Transfektionen wurden in 6-well Platten angesetzt. 7,5 µg Qiagen-gereinigte CMV-RH Plasmid DNA wurde pro 105 Zellen mit dem DOTAP Transfektions System zugegeben, entsprechend dem Versuchsprotokoll des Herstellers (Boehringer Mannheim). Transfizierte Zellen wurden mit 1 mg/ml G418 selektioniert und Einzelklone wurden durch Limiting Dilution auf 96-well Platten erhalten. Zell-linien, die den Cannabinoid-Rezeptor exprimieren, wurden nach Inkubation mit dem Cannabinoid-Rezeptor Agonisten, WIN-55,212-2, in Gegenwart von Forskolin an der Hemmung der Reportergen-Expression identifiziert. Mehrere stabil transfizierte und subklonierte Zellinien wurden mittels RT-PCR, wie unter 1. beschrieben, weiter charakterisiert.
3. Test-Optimierung und pharmakologische Charakterisierung der CHOCB1 Reporter-Zellinie
Der Luciferase-Test wurde mit dem Ziel hoher Sensitivität und Reproduzierbarkeit, geringer Varianz und guter Eignung für die Durchführung auf dem Robotersystem optimiert durch Variation mehrerer Testparameter, wie z. B. Zelldichte, Dauer der Anzuchtphase und der Testinkubation, Forskolin-Konzentration, Medium-Zusammen­ setzung. Zur pharmakologischen Charakterisierung der Zellen und zum Roboter- gestützten Substanz-Screening wurde das folgende Testprotokoll verwendet: Die Stammkulturen wurden in 50% Dulbecco's modifiziertem Eagle Medium/50% F-12 (DMEM/F12) mit 10% FCS bei 37°C unter 10% CO2 gezüchtet und jeweils nach 2 bis 3 Tagen 1 : 10 gesplittet. Testkulturen wurden mit 5000 Zellen pro Napf in 96-well Platten ausgesät und 70 Stunden bei 37°C angezogen. Dann wurden die Kulturen vorsichtig mit Phosphat-gepufferter Saline gewaschen und mit serumfreiem Ultra-CHO Medium (Bio-Whittaker) rekonstituiert. Die in DMSO gelösten Substanzen wurden 1 × in Medium verdünnt und zu den Testkulturen pipettiert (maximale DMSO- Endkonzentration im Testansatz: 0,5%). 20 Minuten später wurde Forskolin zugegeben und die Kulturen anschließend 3 Stunden im Brutschrank bei 37°C inkubiert. Danach wurden die Überstände entfernt und die Zellen durch Zugabe von 25 µl Lysereagens (25 mM Triphosphat, pH 7,8 mit 2 mM DTT, 10% Glycerin, 3% TritonX100) lysiert. Direkt danach wurde Luciferase Substrat Lösung (2,5 mM ATP, 0,5 mM Luciferin, 0,1 mM Coenzym A, 10 mM Tricin, 1,35 mM MgSO4, 15 mM DTT, pH 7,8) zugegeben, kurz geschüttelt, und die Luciferase-Aktivität mit einem Hamamatzu Kamerasystem gemessen.
Zur Inaktivierung von Gi-Proteinen wurden die Testkulturen vor dem Test für 16 Stunden mit 5 ng/ml (Endkonz.) Pertussis Toxin behandelt.
Die IC50-Werte wurden mit dem Programm GraphPadPrism berechnet (Hill-Gleichung, speziell: one site competition).
Aktivität im Ratten CB1-Rezeptor-Luciferase Rezeptorgen Test
Beispiel
IC50 (nmol/l)
1 0,35
2 0,13
5 0,11
6 0,85
7 0,4
8 0,2
hCB2-Luciferase Reportergen Test
CHOluc9 Zellen wurden mit dem humanen CB2-Rezeptor stabil transfiziert. Transfektion, Klonselektion und Testentwicklung wurden analog zu den Arbeiten mit dem Ratten CB1-Rezeptor durchgeführt. Das folgende Testprotokoll wurde zur pharmakologischen Charakterisierung der Zellen und zur Substanz-Testung verwendet:
Die Stammkulturen wurden in 50% Dulbecco's modifizierten Eagle Medium/50% F-12 (DMEM/F12) mit 10% FCS bei 37°C unter 10% CO2 gezüchtet und jeweils nach 2 bis 3 Tagen 1 : 10 gesplittet. Testkulturen wurden mit 5000 Zellen pro Napf in 96-well- Platten in DMEM/F12 Medium mit 5% FCS ausgesät und 70 Stunden bei 37°C angezogen. Dann wurde das Medium von den Kulturen entfernt und durch serumfreies Ultra-CHO Medium (Bio-Whittaker) ersetzt. Die in DMSO gelösten Substanzen (200x Endkonzentration) wurden zu den Testkulturen pipettiert (maximale DMSO-Endkonz. im Testansatz: 0,5%) und 20 min später wurde Forskolin zugegeben. Anschließend wurden die Kulturen 3,5 Stunden im Brutschrank bei 37°C inkubiert. Danach wurden die Überstände entfernt und die Zellen durch Zugabe von 25 µl Lysereagens (25 mM Trisphosphat, pH 7,8 mit 2 mM DTT, 10% Glycerin, 3% Triton X100) lysiert. Direkt anschließend wurden 50 µl Luciferase Substrat Lösung, doppelt konzentriert, (5 mM ATP, 1 mM, Luciferin, 0,2 mM Coenzym A, 10 mM Tricin, 1,35 mM MgSO4, 15 mM DTT, pH 7,8) zugegeben, kurz geschüttelt, und die Luciferase-Aktivität mit einem Photomultiplier-Kamera-Meßsystem (Hamamatzu) bestimmt.
Die IC50-Werte wurden mit dem Program GraphPad Prism™ berechnet (Hill-Glei­ chung; speziell: one site competition).
Bindungsstudien an Ratten Cortex Membranen
Membranprotein wird nach Standardmethoden aus unterschiedlichen Geweben bzw. von Zellen präpariert. Puffer, markierter Ligand, DMSO oder Teststubstanz werden zusammenpipettiert, anschließend werden 100 µg Protein hinzugegeben, die Mischung gut vermischt und 60 min bei 30°C im Wasserbad inkubiert. Nach Ablauf der Inkubationszeit wird die Reaktion durch Zugabe von eiskaltem Inkubationspuffer in jedes Röhrchen gestoppt. Nach Abfiltrieren wird mit 3/4 ml Inkubationspuffer nachgewaschen. Die Filter werden in Minivials überführt, die Radioaktivität wird in einem Flüssigszintillationszähler bestimmt.
Inhibition der Glutamat-Freisetzung
Nach Dekapitieren einer Ratte wird der Schädel eröffnet, das Gehirn herausgehoben und entlang der Mittelfurche durchschnitten. Der Hippocampus wird freipräpariert, vom restlichen Gewebe getrennt, in 350 µM dicke Schnitte geschnitten und für 60 min in Siebgefäßen bei 37°C inkubiert. Gefolgt von Basalwert und Stimulation 1 mit 75 mM KCl (S1) werden die Schnitte mit Testsubstanz inkubiert und dann die Stimulation mit KCl und Testsubstanz (S2) wiederholt. Die Glutamat-Konzentration der zu untersuchenden Proben wird dann über eine enzymatische Reaktion (GLDH) und fluorometrischer Messung von NADH gemessen. Anhand einer Eichkurve wird der Glutamatgehalt der Probe bestimmt, und unter Kenntnis des Proteingehaltes kann der Glutamatgehalt/mg Protein errechnet werden. Verglichen wird das Verhältnis S2/S1, Glutamat-Freisetzungsinhibitoren reduzieren dieses Verhältnis konzentrationsabhängig.
Mit der folgenden Testmethode kann die in vitro-Umwandlung der erfindungsgemäßen Aminosäureester in die entsprechenden Alkohole bestimmt werden.
Bestimmung der Stabilität von Substanzen im Blut verschiedener Spezies (Ratte, Hund, Human) Prinzip der Methode
Die Testsubstanz wird in heparinisiertem Blut jeder Testspezies inkubiert. Zu geeigneten Zeitpunkten werden Aliquote des Ansatzes entnommen und in eine Acetonitrilvorlage pipettiert. Nach Zentrifugation wird der Überstand eingedampft und der Rückstand in einem für die Analytik geeigneten Lösungsmittel aufgenommen.
Material
Laborzentrifuge: Sigma 4K10 (Sigma Laborzentrifugen, Osterode, Germany)
Schüttler: KS500 (Janke und Kunkel, IKA Labortechnik, Staufen, Germany)
Wasserbad, Thermomix®: 1442D (Braun-Melsungen, Melsungen, Germany)
Abdampfvorrichtung: BAYER AG
Durchführung
Zur Bestimmung der Stabilität einer Testsubstanz in vitro wird die Substanz, die in einem kleinen Volumen eines geeigneten Lösungsmittels gelöst ist, in einer Konzentration von z. B. 2 µg/ml in 5 ml Blut bei 37°C über 5 Stunden inkubiert. Zu geeigneten Zeitpunkten werden 100 µl des Ansatzes zu 500 µl Acetonitrilvorlage pipettiert und gemischt. Nach Zentrifugation bei 3000 rpm wird der Überstand entnommen und in einem Wasserbad bei 40°C zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in einem für die Analytik geeigneten Lösungsmittel aufgenommen.
Lösungsmittel: 10 µl EtOH/5 ml Blut
Schüttlergeschwindigkeit: 250 rpm
Zentrifugation: 3000 rpm
Zentrifugationszeit: 10 min
Blutvolumen: 5 ml
Blutaliquote: 100 µl
Inkubationszeiten: 0, 2, 5, 10, 15, 30, 45 Minuten, 1, 2, 3, 5 Stunden
Mit den folgenden Testmethoden können die in vivo-Umwandlung der erfindungsgemäßen Aminosäureester in die entsprechenden Alkohole bestimmt werden.
Pharmakokinetik der Substanzen in der Ratte 1. Intravenöse Infusion
Die Substanz wird über einen Venenkatheter (Introcan®, 22G1, Braun, Melsungen, Germany) über eine laterale Schwanzvene direkt in den Blutstrom infundiert. Für die exakte Verabreichung der gewählten Dosis und des Volumens wird eine kalibrierte 10 ml Spritze verwendet. Für die Infusion wird die Pumpe Nr. 540210 von TSE, Bad Homburg, FRG benutzt.
2. Probenahme und Aufarbeitung Blut und Plasma
Blutproben werden von katheterisierten Tieren (Vena jugularis) in heparinisierten Röhrchen gesammelt. Das Blut wird zentrifugiert und das Plasma auf geeignete Weise für die Analytik vorbereitet. Das Plasma wird bis zur Analytik bei < -15°C aufbewahrt.
Pharmakokinetik der Substanzen im Hund 1. Intravenöse Infusion
Nach Kannülierung einer oberflächlichen Vene am Vorder- oder Hinterlauf wird die Substanz direkt in den Blutstrom infundiert. Der Venenkatheter (z. B. Introcan® 20 G/­ 1¼, B. Braun, Melsungen, Germany) wird mit einer kalibrierten Spritze, welche an der Infusionspumpe befestigt ist, verbunden.
2. Probenahme und Aufarbeitung Blut und Plasma
Blutproben werden durch Punktion einer oberflächlichen Vene am Vorder- oder Hinterlauf oder einer Jugularvene entnommen. Die für die Infusion benutzte Extremität wird für die Blutentnahme nicht verwendet. Das Blut wird zentrifugiert und das Plasma bis zur Analytik bei < -15°C aufbewahrt.
Hypothermie 1. Agonismus Prüfung
Fünf Minuten nach Bestimmung der Basal-Körpertemperatur via Oesophagus Temperatursonde wird die Prüfsubstanz (i. v.) appliziert. Eine Kontrollgruppe erhält, ebenfalls i. v., nur das Lösungsmittel der Prüfsubstanzen. Die Körpertemperatur wird 7,5, 15, 30 und 60 Minuten nach i. v.-Applikation gemessen. Die Gruppengröße pro Dosis beträgt 5-7 Tiere (Ratten).
2. Antagonismus Prüfung
60 Minuten vor Prüfsubstanz Applikation wird der spezifische CB1 Antagonist SR 141716A, der Kontrollgruppe nur das Lösemittel (Solutol/0,9% NaCl) intraperitoneal appliziert. Die basale Körpertemperatur wird fünf Minuten vor Applikation von SR 141716A via Oesophagus Temperatursonde gemessen. Das weitere Vorgehen entspricht der Methode "Agonismus Prüfung". Die Gruppengröße pro Dosis beträgt 5-7 Tiere (Ratten).
Ratten Hypothermie - Agonismus Prüfung
Beispiel
ED-1°C a) [mg/kg]
5 0,03
a) Effektive Dosis für 1°C Körpertemperatur-Reduktion
b) Die Hypo 17900 00070 552 001000280000000200012000285911778900040 0002019837627 00004 17781thermie wird durch Applikation des spezifischen CB1-Antagonisten SR 141716 A signifikant reduziert (siehe Methode "Antagonismus Prüfung")
Permanente focale cerebrale Ischämie bei der Ratte (MCA-O)
Unter Isofluran Anästhesie wird die Arteria cerebri media einseitig freipräpariert mittels Elektrokoagulation diese und deren Nebenäste irreversibel verschlossen. Als Folge des Eingriffs entsteht ein cerebraler Infarkt. Während der Operation wird die Körpertemperatur des Tieres auf 37°C gehalten. Nach Wundverschluß und Abklingen der Narkose werden die Tiere wieder in ihren Käfig entlassen. Die Substanzapplikation erfolgt nach unterschiedlichen zeitlichen Schemata und über unterschiedliche Applikationswege (i. v, i. p.) nach der Okklusion. Die Infarktgröße wird nach 7 Tagen bestimmt. Dazu wird das Gehirn entnommen, histologisch aufgearbeitet und mit Hilfe eines computergestützten Auswertsystemes das Infarktvolumen bestimmt.
Subdurales Hämaton bei der Ratte (SDH)
Unter Anästhesie wird den Tieren einseitig subdural Eigenblut injiziert. Unter dem Hämatom bildet sich ein Infarkt. Die Substanzapplikation erfolgt nach unterschied­ lichen zeitlichen Schemata und über unterschiedliche Applikationswege (i. v., i. p.). Die Bestimmung der Infarktgröße erfolgt wie beim Modell der Permanenten focalen Ischämie bei der Ratte (MCA-O) beschrieben.
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen über­ führt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirk­ stoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral, transdermal oder parenteral, insbesondere perlingual oder intravenös.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,01 bis 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,1 bis 10 mg/kg Körper­ gewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzu­ weichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchen die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Ausgangsverbindungen
Beispiel 1A
Thiocyansäure-4,4,4-trifluorbutylester
Eine gerührte Lösung von 4,4,4-Trifluorbutanol (35 g; 0,027 mol) und Triethylamin (28,3 g; 0,280 mol) in 200 ml Dichlormethan wurde bei 0°C tropfenweise mit einer Lösung von Methansulfonsäurechlorid (32,1 g; 0,280 mol) in 100 ml Dichlormethan versetzt. Nach Ende der Zugabe wurde weitere 30 min gerührt, dann auf Eis gegossen und anschließend die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Es wurden 55 g rohes 4,4,4-Trifluorbutyl-methansulfonat als oranges Öl erhalten.
Das Mesylat (55 g) wurde mit Natriumthiocyanat (30,6 g; 0,30 mol) in Aceton (300 ml) 6 h unter Rückfluß gekocht. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurde die Mischung auf Eis gegossen, die Phasen getrennt und die organische über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Aufkonzentrieren unter vermin­ dertem Druck wurden 41 g (89% d. Th.) Thiocyansäure-4,4,4-trifluorbutylester als Öl erhalten.
19F-NMR (376 MHz, CDCl3; CFCl3) δ [ppm]: -66,3
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, TMS) δ [ppm]: 2,15 (m, 2H); 2,3 (m, 2H); 3,05 (t, J = 7,1 Hz, 2H)
Beispiel 2A 4,4,4-Trifluorbutansulfonsäurechlorid F3C-CH2-CH2-CH2-SO2Cl
In eine Lösung von Beispiel 1A (40 g; 0,236 mol) in wäßriger Essigsäure (150 ml Essigsäure und 70 ml Wasser) wurde bei 20 bis 40°C Chlor eingeleitet und der Fortschritt der Reaktion gaschromatographisch verfolgt. Als die Chlorierung voll­ ständig war, wurde der Uberschuß Chlor mittels Durchleitung eines Stickstoffstromes verdrängt, 200 ml Wasser zugefügt und die Reaktionsmischung mit Dichlormethan mehrfach extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, davon abfiltriert und unter vermindertem Druck auf­ konzentriert. Man erhielt 44 g (89% d. Th.) 4,4,4-Trifluorbutansulfonsäurechlorid als gelbes Öl.
19F-NMR (376 MHz, CDCl3; CFCl3) δ [ppm]: -66,65 (t, J = 10 Hz)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, TMS) δ [ppm]: 3,8 (m, 2H); 2,35 (m, 4H)
Beispiel 3A
3-(2,3-Dimethylphenyloxy)-anisol
Eine Lösung von 2,3-Dimethylphenol (341,0 g; 2,79 mol) und 3-Bromanisol (548,2 g; 2,93 mol) in Pyridin (3000 ml) wird mit K2CO3 (771,5 g; 5,58 mol) und Kupfer- (II)-oxid (44,4 g; 0,56 mol) versetzt und unter Argon 36 h unter Rückfluß gerührt. Nach Zugabe von Kupfer-(II)-oxid (20 g; 0,25 mol) wird weitere 24 h unter Rückfluß gerührt. Der Ansatz wird nach dem Abkühlen filtriert, der Rückstand mit Dichlormethan gewaschen und das Filtrat wird i. V. eingeengt. Der Rückstand wird in Diethylether (3000 ml) aufgenommen und mit Wasser (300 ml) gewaschen. Ausgefallener Feststoff wird abgesaugt und nach Phasentrennung wird die organische Phase mit 2 N HCl (3 × 300 ml), Wasser (300 ml), 10% Natronlauge (3 × 300 ml) und Wasser (300 ml) gewaschen. Die Etherphase wird getrocknet (MgSO4) und i. V. eingeengt. Der Rückstand wird i. V. destilliert.
Ausbeute: 441,5 g (68% d. Th.)
Sdp.: 112°C/0,1 mbar
MS (DCI, NH3): m/z = 246 (M+NH4)
Beispiel 4A
3-(2,3-Dimethylphenyloxy)-phenol
Beispiel 3A (109,6 g; 480 mmol) wird in 48% wäßrigem Bromwasserstoff (900 ml) und Essigsäure (1500 ml) vorgelegt und über Nacht unter Rückfluß gerührt. Anschließend wird der Ansatz im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Wasser aufgenommen und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Toluol : EE (10 : 1) chroma­ tographiert.
Ausbeute: 86,5 g (83% d. Th.)
Rf = 0,15 (Toluol)
MS (ESI): m/z = 215 (M+H)
Beispiel 5A
4,4,4-Trifluor-1-butansulfonsäure-3-(2,3-dimethyl-phenyloxy)-phenylester
Die Herstellung erfolgt in Analogie zur Herstellung des Beispiels 1 ausgehend von Beispiel 4A (4,54 g; 21,2 mmol).
Ausbeute: 7,80 g (95% d. Th.)
Rf = 0,51 (Toluol)
MS (DCI/NH3): m/z = 406 (M+NH4)
Beispiel 6A
4,4,4-Trifluormethyl-1-butansulfonsäure-3-(2,3-bis-brommethylphenyloxy)-phenyl­ ester
Eine Lösung von Beispiel 5A (6,76 g; 17,4 mmol) in Tetrachlorkohlenstoff (150 ml) wird mit N-Bromsuccinimid (6,50 g; 36,5 mmol) versetzt, auf Rückfluß erhitzt und unter Rühren 5 h mit einer 300 W-Lampe bestrahlt. Nach dem Abkühlen wird ausgefallenes Succinimid abgesaugt und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Toluol chromatographiert. Man erhält ein Gemisch (ca. 5 : 1) von Beispiel 6A und 4,4,4-Trifluor-1-butansulfonsäure-3-(2-Brommethyl-3- dibrommethylphenyloxy)-phenylester (9,9 g), das ohne weitere Reinigung weiter verwendet wurde.
Beispiel 7A
4,4,4-Trifluor-1-butansulfonsäure-3-(2,2-bismethoxycarbonyl-indanyl-4-oxy)- phenylester
Das in Beispiel 6A erhaltene ca. 5 : 1-Gemisch von 4,4,4-Trifluor-1-butansulfonsäure 3-(2,3-bis-brommethylphenyloxy)-phenylester und 4,4,4-Trifluor-1-butansulfon­ säure-3-(2-Brommethyl-3-dibrommethylphenyloxy)-phenylester (6,00 g) wird in 2- Butanon (150 ml) gelöst. Nach Zugabe von Malonsäuredimethylester (1,136 g; 8,6 mmol) und Kaliumcarbonat (5,35 g; 38,7 mmol) wird das Reaktionsgemisch über Nacht unter Rückfluß gerührt. Nach dem Abkühlen werden die nicht gelösten Salze abgesaugt und das Filtrat i. V. eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Toluol : Ethyl­ acetat (20 : 1) chromatographiert.
Ausbeute: 1,95 g (35% d. Th.)
Rf = 0,45 (Toluol: Ethylacetat = 20 : 1)
MS (DCI/NH3): m/z = 534 (M+NH4)
Als Nebenprodukt wird 4,4,4-Trifluor-1-butansulfonsäure 3-(1-Brom-2,2-bis­ methoxycarbonyl-indanyl-4-oxy)-phenylester (0,.82 g; 16% d. Th.; Rf = 0,52 (Toluol : Ethyl­ acetat = 20 : 1); MS (DCI/NH3): m/z = 612, 614 (M+NH4) erhalten.
Beispiel 8A
(R,S)-4,4,4-Trifluor-1-butansulfonsäure-3-(2-hydroxycarbonyl-indanyl-4-oxy)- phenylester
Eine Lösung von Beispiel 7A (66,0 g; 128 mmol) in Essigsäure (900 ml) und Bromwasserstoff; 48%ig in Wasser (350 ml) wird 5,5 h unter Argon zum Rückfluß erhitzt. Anschließend wird der Ansatz im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen und mit Wasser (1 × 250 ml; 2 × 150 ml) gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum eingeengt.
Ausbeute: 55,4 g (88% d. Th.)
Gehalt nach HPLC: 90 Fl-%
MS (DCI, NH3): m/z = 462 (M+NH4)
Beispiel 9A
(R,S)-4,4,4-Trifluor-1-butansulfonsäure-3-(2-hydroxymethyl-indanyl-4-oxy)- phenylester
Zur Lösung von Beispiel 8A (53,9 g; 109 mmol; 90%ig nach HPLC) in THF (1500 ml) tropft man Boran-Dimethylsulfid-Komplex, 2 M in THF (63,0 ml; 126 mmol) bei RT unter Argon zu und läßt noch 1 h bei RT nachrühren. Nach Zugabe von Wasser (8 ml) wird das THF i. V. abgezogen, der Rückstand in Ethylacetat (800 ml) aufgenommen und mit Wasser (2 × 150 ml) gewaschen. Die organische Phase wird getrocket (MgSO4) und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Toluol: Ethylacetat (10 : 1) chromatographiert.
Ausbeute : 34,0 g (72% d. Th.) Rf = 0,39 (Tol : EE = 3 : 1)
MS (DCI, NH3): m/z = 448 (M+NH4)
Beispiel 10A und 11A
(S)- und (R)-1-(4,4,4-Trifluor-1-butansulfonsäure-3-(2-hydroxymethyl-indanyl-4-oxy)- phenylester
(S)-(+)-Enantiomer A (Beispiel 10A) und (R)-(-)-Enantiomer B (Beispiel 11A)
Die Verbindung aus Beispiel 9A (490 mg; 1,14 mmol) wird mittels präparativer HPLC (Chiracel OD, 10 µm, 250 × 20 mm, Fluß 10 ml/min. Laufmittel 80%, Petroleumbenzin 40-70°C / 20% Isopropanol, T = 10°C) in das (S)-Enantiomere (Beispiel 10A) und das (R)-Enantiomere (Beispiel 11A) getrennt.
Beispiel 10A
Ausbeute: 111 mg (23% d. Th.)
Smp.: 60-61°C
Retentionszeit: 12,5 min
[α]D 20
(c = 1, MeOH) = + 10,70
Die absolute (S)-Konfiguration von Beispiel 10A wurde durch Röntgenstrukturanalyse ermittelt.
Beispiel 11A
Ausbeute: 105 mg (21% d. Th.)
Smp.: 60-61°C
Retentionszeit: 15,4 min
[α]D 20
(c = 1, MeOH) = -10,35
Herstellungsbeispiele
Beispiel 1
(R)-4,4,4-Trifluor-1-butansulfonsäure-3-[2-(N-tert.-butyloxycarbonylglycinyl)- oxymethyl-indanyl-4-oxy]-phenylester
Zur Lösung des Beispiels 11A (565 mg; 1,31 mmol) in Dichlormethan (20 ml) gibt man unter Eiskühlung unter Argon N-tert.Butyloxycarbonylglycin (230 mg; 1,31 mmol), N-Ethyl-N'-3-(dimethylaminopropyl)-carbodiimid Hydrochlorid (277 mg; 1,44 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (16 mg; 0,13 mmol) und läßt 18 h bei RT nachrühren. Anschließend wird der Ansatz mit Dichlormethan (30 ml) verdünnt, mit Wasser (60 ml), ges. wäßriger NaHCO3-Lösung (60 ml) und Wasser (60 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und i. V. eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Tol : EE = 10 : 1 chromatographiert.
Ausbeute: 651 mg (85% d. Th.)
Rf = 0,39 (Tol : EE = 5 : 1)
MS (DCI, NH3): m/z = 605 (M+NH4)
Beispiel 2
(R)-4,4,4-Trifluor-1-butansulfonsäure-3-[2-(7-N-tert.-butyloxycarbonylamino­ heptanoyloxymethyl)-indanyl-4-oxy]-phenylester
Die Herstellung erfolgt in Analogie zur Herstellung des Beispiels 12A ausgehend von Beispiel 11A (196 mg; 0,46 mmol) und 7-N-tert.-Butyloxycarbonylamino­ heptansäure (285 mg; 1,16 mmol).
Ausbeute: 265 mg (87% d. Th.)
Rf = 0,19 (Tol : EE = 10 : 1)
MS (DCI, NH3): m/z = 675 (M+NH4)
Beispiel 3
(R)-4,4,4-Trifluor-1-butansulfonsäure-3-[2-(3-N-tert.-butyloxycarbonylamino­ propanoyloxymethyl)-indanyl-4-oxy]-phenylester
Die Herstellung erfolgte in Analogie zur Herstellung des Beispiels 1 ausgehend von Beispiel 11A (600 mg; 1,39 mmol) und N-tert.Butyloxycarbonyl-β-alanin (290 mg; 1,53 mmol).
Ausbeute: 499 mg (59% d. Th.)
Rf = 0,41 (Tol : EE = 5 : 1)
MS (ESI): m/z 602 (M+H)
Beispiel 4
(R)-4,4,4-Trifluor-1-butansulfonsäure-3-[2-((S)-N-tert.-butyloxycarbonylvalinyl)- indanyl-4-oxy]-phenylester
Die Herstellung erfolgt in Analogie zur Herstellung des Beispiels 1 ausgehend von Beispiel 11A (600 mg; 1,39 mmol) und N-tert.Butyloxycarbonyl-(S)-valin (394 mg; 1,86 mmol).
Ausbeute: 745 mg (85% d. Th.)
Rf = 0,58 (Tol : EE = 5 : 1)
MS (ESI): m/z 652 (M+Na)
Beispiel 5
(R)-4,4,4-Trifluor-1-butansulfonsäure-3 -(2-glycinyl-oxymethyl-indanyl-4-oxy)- phenylester Hydrochlorid
Zu einer Lösung von Beispiel 1 (537 mg; 0.91 mmol) in 1,4-Dioxan (4 ml) wird eine Lösung von 4 N HCl in 1,4-Dioxan (5 ml) bei RT unter Argon getropft. Man läßt über Nacht bei RT rühren, zieht das Lösungsmittel i. V. ab und verreibt den Rückstand mit Diethylether/Petrolether.
Ausbeute: 479 mg (100% d. Th.)
MS (ESI): m/z = 488 (M+H)
Rf = 0.21 (Dichlormethan : Methanol : Triethylamin = 20 : 1 : 0,2)
Beispiel 6
(R)-4,4,4-Trifluor-1-butansulfonsäure-3-[2-(7-aminoheptanoyloxymethyl)-indanyl-4- oxy]-phenylester Hydrochlorid
Die Herstellung erfolgt in Analogie zur Herstellung des Beispiels 5 ausgehend von Beispiel 2 (225 mg; 0.34 mmol).
Ausbeute: 202 mg (99% d. Th.)
MS (ESI): m/e = 558 (M+H)
Rf = 0.19 (Dichlormethan : Methanol : Triethylamin = 20 : 1 : 0,2)
Beispiel 7
(R)-4,4,4-Trifluor-1-butansulfonsäure-3-[2-(3-aminopropanoyloxymethyl)-indanyl- 4-oxy]-phenylester Hydrochlorid
Die Herstellung erfolgt in Analogie zur Herstellung des Beispiels 5 ausgehend von Beispiel 3 (417 mg; 0,69 mmol).
Ausbeute: 374 mg (100% d. Th.)
MS (DCI/NH3): m/z = 502 (M+H)
Rf = 0.19 (Dichlormethan : Methanol : Triethylamin = 20 : 1 : 0,2)
Beispiel 8
(R)-4,4,4-Trifluor-1-butansulfonsäure-3-[2-((S)-valinyloxymethyl)-indanyl-4-oxy]- phenylester Hydrochlorid
Die Herstellung erfolgte in Analogie zur Herstellung des Beispiels 5 ausgehend von Beispiel 4 (706 mg; 1,12 mmol).
Ausbeute: 621 mg (98% d. Th.)
MS (DCI/NH3): m/z = 530 (M+H)
Rf = 0.30 (Dichlormethan : Methanol : Triethylamin = 20 : 1 : 0,2)

Claims (15)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
R1-A-D-E-G-L-R2 (I)
in welcher
R1 für einen Rest der Formel
steht,
worin
a eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R3 Wasserstoff, (C2-C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkyl oder (C1-C6)-Acyl bedeutet,
und wobei alle oben aufgeführten phenylischen Ringsysteme gegebenenfalls mit einem oder mehreren, gleichen oder verschiedenen Substituenten gegebenenfalls geminal substituiert sind, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus:
Halogen, Carboxyl, Hydroxy, Phenyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alk­ oxycarbonyl, (C1-C8)-Alkyl, das seinerseits durch Halogen, C1-C6- Alkylsulfonyloxy, Azid, Amino, Mono(C1-C6)-Alkylamino, Di(C1-C6)- Alkylamino oder Hydroxy substituiert sein kann,
einer Gruppe der Formel -(CO)b-NR4R5,
worin
b eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, Phenyl, (C1-C6)-Acyl, cyclo(C4-C7)-Acyl, Benzoyl oder (C1-C6)-Alkyl, das gegebenenfalls durch Amino, Mono(C1- C6)-Alkylamino, Di(C1-C6)-Alkylamino substituiert ist, bedeu­ ten,
oder
R4 und R5 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- oder 6- gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls ein oder mehrere weitere(s) Heteroatom(e) aus der Reihe S, O und/oder einen oder mehrere Rest(e) der Formel -NR8 enthalten kann,
worin
R8 Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder (C1-C6)-Acyl bedeutet,
und
einer Gruppe der Formel -NR6-SO2-R7
worin
R6 Wasserstoff, Phenyl, (C1-C6)-Alkyl oder (C1-C6)-Acyl bedeutet,
R7 Phenyl oder (C1-C6)-Alkyl bedeutet,
Q einen Rest der Formel
bedeutet,
worin
c eine Zahl 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 bedeutet,
R9 und R10 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1- C6)-Alkyl bedeuten,
T einen Rest der Formel -(CH2)d- bedeutet,
worin
d eine Zahl 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 bedeutet,
oder
T einen Teil eines Aminosäurerestes der Formel
bedeutet,
worin
R13 und R14 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Methyl bedeuten,
oder
R13 Wasserstoff oder Methyl bedeutet
und
R14 (C3-C8)-Cycloalkyl oder (C6-C10)-Aryl oder Wasserstoff bedeutet, oder
(C1-C8)-Alkyl bedeutet,
wobei das (C1-C6)-Alkyl gegebenenfalls durch Methlythio, Hydroxy, Mercapto, Guanidyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR15R16 oder -NR17-OC- substituiert ist,
worin
R15 und R16 unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C8)- Alkyl oder Phenyl bedeuten
und
R17 Hydroxy, Benzyloxy, (C1-C8)-Alkoxy oder die oben aufgeführte Gruppe -NR15R16 bedeutet,
oder das (C1-C8)-Alkyl gegebenenfalls durch (C3-C6)-Cycloalkyl oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy, Halogen oder (C1-C6)-Alkoxy oder Amino substituiert ist,
oder das (C1-C8)-Alkyl gegebenenfalls durch Imidazolyl oder Indolyl substituiert ist, worin die entsprechenden -NH-Funktionen gegebenenfalls durch (C1-C6)-Alkyl oder durch eine Aminoschutzgruppe geschützt sind,
R11 und R12 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C6)- Alkyl oder eine typische Aminoschutzgruppe bedeuten,
oder
R11 und R12 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 6- gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom aus der Reihe S, O oder einen Rest der Formel -NR18 enthalten kann,
worin
R18 Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder Phenyl bedeutet,
A und E gleich oder verschieden sind und für eine Bindung oder für (C1-C4)-Alkylen stehen,
D für ein Sauerstoffatom oder für einen Rest der Formel -S(O)e- oder -N(R19)- steht,
worin
e eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
R9 Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder (C1-C6)-Acyl bedeutet,
G für zweifach gebundenes (C6-C10)-Aryl oder für einen zweifach gebundenen 5- bis 7-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren, gleichen oder verschiedenen Substituenten substituiert sind, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus:
Hydroxy, Trifluormethyl, Carboxyl, Halogen, (C1-C6)-Alkyl, Hydroxy(C1- C6)alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl,
sowie Gruppen der Formeln -CO-O-(CH2)f-NR20R21, -NR22-SO2R23, -(CH2)g-(CO)h-NR24R25 und -OR26,
worin
f eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 bedeutet,
g und h gleich oder verschieden sind und eine Zahl 0 oder 1 bedeuten,
R20 und R21 die oben angegebene Bedeutung von R4 und R5 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
R22 die oben angegebene Bedeutung von R6 hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
R23 die oben angegebene Bedeutung von R7 hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
R24 und R25 die oben angegebene Bedeutung von R4 und R5 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
oder unabhängig voneinander einen Rest der Formel -(CH2)i-NR27R28 darstellen,
worin
i eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 bedeutet,
und
R27 und R28 die oben angegebene Bedeutung von R4 und R5 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
R26 (C6-C10)-Aryl bedeutet,
L für einen Rest der Formel -O-, -NH-,
oder
steht,
wobei die Anbindung der Reste an G linksbündig erfolgt,
und worin R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, R36 und R37 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeuten,
oder
R29 einen Rest der Formel -SO2R2 bedeutet,
R2 für (C6-C10)-Aryl oder für einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten oder aroma­ tischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren, gleichen oder verschiedenen Substituenten substituiert sind, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus:
Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Amino und (C1-C6)-Alkyl,
oder
für den Rest der Formel
oder Morpholin steht, oder
für C3-C8-Cycloalkyl steht, oder
für (C1-C12)-Alkyl, (C2-C12)-Alkenyl oder (C2-C12)-Alkinyl steht, die gege­ benenfalls mit einem oder mehreren, gleichen oder verschiedenen Substituenten substituiert sind, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus:
Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Cyano, Azido, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)- Perfluoralkoxy, partiell fluoriertem (C1-C6)-Alkoxy, einem Rest der Formel
worin
R38 und R39 die oben angegebene Bedeutung von R4 und R5 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren, gleichen oder verschiedenen Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus:
Halogen, Nitro, Hydroxy, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy und einer Gruppe der Formel -NR40R41,
worin
R40 und R41 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C6)- Alkyl oder (C1-C6)-Acyl bedeuten,
und einem 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, gegebenenfalls sub­ stituiert mit einem oder mehreren, gleichen oder verschiedenen Sub­ stituenten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus:
Halogen, Nitro, Hydroxy, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy und einer Gruppe der Formel -NR40R41,
worin
R40 und R41 wie oben definiert sind,
oder L und R2 gemeinsam für einen Rest der Formel
stehen,
und deren Salze.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1,
in welcher
R11 und R12 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C6)- Alkyl oder eine typische Aminoschutzgruppe bedeuten,
oder
R11 und R12 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 6- gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom aus der Reihe S, O oder einen Rest der Formel -NR18 enthalten kann,
worin
R18 Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder Phenyl bedeutet.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1,
in welcher
R1 für einen Rest der Formel
steht,
worin
a eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
und wobei der oben aufgeführte Phenylrest gegebenenfalls mit einem oder mehreren, gleichen oder verschiedenen Substituenten gegebenenfalls geminal substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus:
Fluor, Chlor, Carboxyl, Hydroxyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C5)-Alkoxy­ carbonyl oder (C1-C6)-Alkyl, das seinerseits durch Fluor, Chlor oder Hydroxy substituiert sein kann,
Q einen Rest der Formel
bedeutet,
worin
c eine Zahl 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 bedeutet,
R9 und R10 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1- C6)-Alkyl bedeuten,
T einen Rest der Formel -(CH2)d- bedeutet,
worin
d eine Zahl 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 bedeutet,
oder
T für einen Teil eines Aminosäurerestes der Formel
steht,
worin
R13 Wasserstoff oder Methyl bedeutet
und
R14 Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl oder Wasserstoff bedeutet, oder
(C1-C6)-Alkyl bedeutet,
wobei das (C1-C6)-Alkyl gegebenenfalls durch Methlythio, Hydroxy, Mercapto, Guanidyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR15R16 oder -NR17-OC- substituiert ist,
worin
R15 und R16 unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C6)- Alkyl oder Phenyl bedeuten
und
R17 Hydroxy, Benzyloxy, (C1-C6)-Alkoxy oder die oben aufgeführte Gruppe -NR15R16 bedeutet,
oder das (C1-C6)-Alkyl gegebenenfalls durch Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom oder (C1-C4)- Alkoxy oder Amino substituiert ist,
und
R11 und R12 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1- C4)-Alkyl bedeuten,
oder
R11 und R12 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Morpholinyl- Piperidinyl oder Piperazinylring bilden,
A und E gleich oder verschieden sind und für eine Bindung oder für (C1-C4)-Alkylen stehen,
D für ein Sauerstoffatom steht,
G für zweifach gebundenes Phenyl, Naphthyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl oder Pyridyl steht, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren, gleichen oder verschiedenen Substituenten substituiert sind, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus:
Hydroxy, Trifluormethyl, Carboxyl, Halogen, (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy(C1- C4)alkyl, (C1-C4)-Alkoxy und (C1-C4)-Alkoxycarbonyl,
L für einen Rest der Formel
steht,
wobei die Anbindung der Reste an G linksbündig erfolgt,
R2 für (C1-C10)-Alkyl steht, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren, gleichen oder verschiedenen Substitutenen substituiert ist, die aus der Gruppe aus­ gewählt sind die besteht aus:
Fluor, Chlor, Brom, Phenyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Azido, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C5)-Perfluoralkoxy oder partiell fluoriertem (C1-C4)Alkoxy
und deren Salze.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß Anspruch 1,
in welcher
R1 für einen Rest der Formel
steht,
worin
a eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
und wobei der oben aufgeführte Phenylrest gegebenenfalls mit einem oder mehreren, gleichen oder verschiedenen Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus:
Chlor, Fluor, Hydroxyl, (C1-C3)-Alkoxy oder (C1-C4)-Alkyl, das seinerseits durch Hydroxy substituiert sein kann,
Q einen Rest der Formel
bedeutet,
worin
c eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 bedeutet,
R9 und R10 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1- C3)-Alkyl bedeuten,
T einen Rest der Formel -(CH2)d- bedeutet,
worin
d eine Zahl 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 bedeutet,
oder
T für einen Teil eines Aminosäurerestes der Formel
steht,
worin
R13 Wasserstoff oder Methyl bedeutet
und
R14 Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl oder Wasserstoff bedeutet, oder
(C1-C4)-Alkyl bedeutet,
wobei das (C1-C4)-Alkyl gegebenenfalls durch Methlythio, Hydroxy, Mercapto, Guanidyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR15R16 oder -NR17-OC- substituiert ist,
worin
R15 und R16 unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C8)- Alkyl oder Phenyl bedeuten
und
R17 Hydroxy, Benzyloxy, (C1-C3)-Alkoxy oder Amino bedeutet,
oder das (C1-C4)-Alkyl gegebenenfalls durch Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy, Fluor, Chlor oder (C1-C3)-Alkoxy oder Amino substituiert ist,
und
R11 und R12 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1- C3)-Alkyl bedeuten,
oder
R11 und R12 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Morpholinylring bilden,
A und E für eine Bindung stehen,
D für ein Sauerstoffatom steht,
G für zweifach gebundenes Phenyl steht, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren, gleichen oder verschiedenen Substituenten substituiert sind, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus:
Hydroxy, Trifluormethyl, Carboxyl, Fluor, Chlor, Brom, (C1-C3)-Alkyl, Hydroxy(C1-C3)allcyl oder (C1-C3)-Alkoxy,
L für einen Rest der Formel
steht,
wobei die Anbindung der Reste an G linksbündig erfolgt,
R2 für (C1-C8)-Alkyl steht, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren, gleichen oder verschiedenen Substitutenen substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus:
Fluor, Chlor, Brom, Phenyl, Trifluormethyl oder Trifluormethyl-substituiertem (C1-C4)-Alkoxy,
und deren Salze.
5. Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß den Anspruch 1,
in welcher
R1 für einen Rest der Formel
steht,
worin
Q einen Rest der Formel
bedeutet,
worin
T einen Rest der Formel -(CH2)d- bedeutet,
worin
d eine Zahl 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 bedeutet,
oder
T einen Teil eines Aminosäurerestes der Formel
bedeutet,
worin
R13 Wasserstoff bedeutet,
und
R14 Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, Benzyl oder einen Rest der Formel -CH2OH bedeutet,
A und E für eine Bindung stehen,
D für ein Sauerstoffatom steht,
G für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Brom substituiert ist,
L für einen Rest der Formel
steht,
wobei die Anbindung des Restes an G linksbündig erfolgt,
R2 für (C1-C4)-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch Fluor oder Trifluormethyl substituiert ist,
und deren Salze.
6. Herstellungsbeispiele 5 bis 8
(R)-4,4,4-Trifluor-1-butansulfonsäure-3-(2-glycinyl-oxymethyl-indanyl-4-oxy)- phenylester Hydrochlorid
(R)-4,4,4-Trifluor-1-butansulfonsäure-3-[2-(7-aminoheptanoyloxymethyl)-indanyl-4- oxy]-phenylester Hydrochlorid
(R)-4,4,4-Trifluor-1-butansulfonsäure-3-[2-(3-aminopropanoyloxymethyl)-indanyl- 4-oxy]-phenylester Hydrochlorid
(R)-4,4,4-Trifluor-1-butansulfonsäure-3-[2-((S)-valinyloxymethyl)-indanyl-4-oxy]- phenylester Hydrochlorid
7. Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß man
Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
R1'-A-D-E-G-L-R2 (II)
worin
A, D, E, G, L, R2, R9, R10 und die oben angegebene Bedeutung haben
und
R1' für einen Rest der Formel
steht,
worin
a eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R3 Wasserstoff, (C2-C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkyl oder (C1-C6)-Acyl bedeutet,
und wobei alle oben aufgeführten phenylischen Ringsysteme gegebenenfalls mit einem oder mehreren, gleichen oder verschiedenen Substituenten gegebenenfalls geminal substituiert sind, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus:
Halogen, Carboxyl, Hydroxy, Phenyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alk­ oxycarbonyl, (C1-C8)-Alkyl, das seinerseits durch Halogen, C1-C6- Alkylsulfonyloxy, Azid, Amino, Mono(C1-C6)-Alkylamino, Di(C1-C6)- Alkylamino oder Hydroxy substituiert sein kann,
einer Gruppe der Formel -(CO)b-NR4R5,
worin
b eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, Phenyl, (C1-C6)-Acyl, cyclo(C4-C7)-Acyl, Benzoyl oder (C1-C6)-Alkyl, das gegebenenfalls durch Amino, Mono(C1- C6)-Alkylamino, Di(C1-C6)-Alkylamino substituiert ist, bedeu­ ten,
oder
R4 und R5 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- oder 6- gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls ein oder mehrere weitere(s) Heteroatom(e) aus der Reihe S, O und/oder einen oder mehrere Rest(e) der Formel -NR8 enthalten kann,
worin
R8 Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder (C1-C6)-Acyl bedeutet,
und
einer Gruppe der Formel -NR6-SO2-R7
worin
R6 Wasserstoff, Phenyl, (C1-C6)-Alkyl oder (C1-C6)-Acyl bedeutet,
R7 Phenyl oder (C1-C6)-Alkyl bedeutet,
und
Q' einen Rest der Formel HO-(R10R9C)c)- bedeutet,
worin
c, R9 und R10 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
in welcher
R11' für Wasserstoff steht
und
R12' für eine der oben aufgeführten Aminoschutzgruppen, vorzugsweise für tert.Butyloxycarbonyl steht,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base und eines Hilfsstoffes,
umsetzt,
und die Aminoschutzgruppe nach üblichen Methoden abspaltet,
und dann gegebenenfalls die Aminogruppe mit einem Aldehyd oder Keton reduktiv alkyliert oder dialkyliert,
oder mit einem Halogenid alkyliert oder diallcyliert,
und gegebenenfalls in Abhängigkeit der oben aufgeführten Substituenten nach üblichen Methoden wie beispielsweise einer Alkylierung oder Veresterung Derivatisierungen anschließt.
8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (IIk)
wobei
in welcher
A, D, E, G, L und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
können durch ein neues Verfahren hergestellt werden, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindungen der allgemeinen Formel (IIl)
in welcher
A, D, E, G, L und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
durch Einsatz von HBr und Essigsäure in die Verbindungen der allgemeinen Formel (IIm)
in welcher
A, D, E, G, L und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt,
und in einem letzten Schritt eine Reduktion mit BH3 × S(CH3)2 in Tetrahydrofuran durchführt,
und im Fall der reinen Enantiomeren eine HPLC-Trennung nach üblichen Methoden durchführt.
9. Pharmazeutische Zubereitungen, die als aktiven Bestandteil mindestens eine Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6 in Zusammenmischung mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen im wesentlichen nichtgiftigen Träger oder Exzipienten umfaßt.
10. Verbindungen nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6 zur Verwendung als Medikament in der Behandlung von Menschen und Tieren.
11. Verwendung der Verbindungen gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6 für die Herstellung eines Medikamentes zur Prävention und/oder Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen.
12. Verwendung der Verbindungen gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6 für die Herstellung eines Medikamentes zur Prävention und/oder Behandlung von cerebralen Ischämien und Schädel/Hirn-Trauma.
13. Verwendung der Verbindungen gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6 zur Behandlung von Schmerzzuständen, Emesis, Übelkeit, Glaukom, Asthma, Anorexie, Konvulsionen, Rheuma, Sedation und Bewegungsstörungen.
14. Verwendung der Verbindungen gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6 zur Behandlung von bakteriellen oder viralen Infektionen, Autoimmunerkrankungen, entzündlicher oder autoimmunologisch bedingter Erkrankungen der Gelenke des Knochen- und Muskelapparates, der inneren und äußeren Organe, des zentralen Nervensystems, der Sinnesorgane und des blutbildenden Systems bei Mensch und Tier.
15. Verwendung der Verbindungen gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6 zur Behandlung von Migräne und Spastizität.
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WO (1) WO2000010968A2 (de)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7351729B2 (en) 2002-03-08 2008-04-01 Signal Pharmaceuticals, Llc JNK inhibitors for use in combination therapy for treating or managing proliferative disorders and cancers
EP2130820A1 (de) 2002-02-19 2009-12-09 Shionogi & Co., Ltd. Antipruriginosa

Families Citing this family (85)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4253126B2 (ja) * 1998-01-29 2009-04-08 アムジェン インコーポレイテッド Ｐｐａｒ−ガンマ調節剤
US7041691B1 (en) 1999-06-30 2006-05-09 Amgen Inc. Compounds for the modulation of PPARγ activity
DE10015866A1 (de) * 2000-03-30 2001-10-11 Bayer Ag Aryl- und Heteroarylsulfonate
AU6118001A (en) 2000-05-03 2001-11-12 Tularik Inc Combination therapeutic compositions and methods of use
US20030171399A1 (en) * 2000-06-28 2003-09-11 Tularik Inc. Quinolinyl and benzothiazolyl modulators
DE10047486A1 (de) * 2000-09-26 2002-04-11 Bayer Ag Phenoxyphenyl Alkansulfonate
EP1375489B1 (de) * 2001-03-08 2008-08-20 Shionogi & Co., Ltd. Medizinische zusammensetzung, die ein 1,3-thiazinderivat enthält
AU2002319627A1 (en) 2001-07-20 2003-03-03 Merck And Co., Inc. Substituted imidazoles as cannabinoid receptor modulators
WO2003061699A1 (en) * 2001-12-27 2003-07-31 Japan Tobacco, Inc. Remedies for allergic diseases
JP3813152B2 (ja) 2002-03-12 2006-08-23 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 置換アミド類
AU2003215024B2 (en) 2002-03-26 2008-02-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Spirocyclic amides as cannabinoid receptor modulators
EP1492784A4 (de) 2002-03-28 2006-03-29 Merck & Co Inc Substituierte 2,3-diphenylpyridine
AU2003223510B2 (en) 2002-04-12 2008-05-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic amides
US7105526B2 (en) 2002-06-28 2006-09-12 Banyu Pharmaceuticals Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
EP1663113A4 (de) * 2003-09-18 2007-06-13 Merck & Co Inc Substituierte sulfonamide
ATE547404T1 (de) 2003-09-22 2012-03-15 Msd Kk Piperidinderivate
US7223761B2 (en) 2003-10-03 2007-05-29 Amgen Inc. Salts and polymorphs of a potent antidiabetic compound
TW200522944A (en) 2003-12-23 2005-07-16 Lilly Co Eli CB1 modulator compounds
US20050250820A1 (en) * 2004-03-08 2005-11-10 Amgen Inc. Therapeutic modulation of PPARgamma activity
WO2005097759A1 (en) 2004-03-29 2005-10-20 Merck & Co., Inc. Diaryltriazoles as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase-1
JP2008509146A (ja) 2004-08-06 2008-03-27 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド １１−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−１の阻害剤としてのスルホニル化合物
CN101094689B (zh) 2004-11-01 2013-06-12 安米林药品有限责任公司 治疗肥胖以及肥胖相关疾病和病症的方法
US8394765B2 (en) * 2004-11-01 2013-03-12 Amylin Pharmaceuticals Llc Methods of treating obesity with two different anti-obesity agents
WO2007022123A2 (en) 2005-08-11 2007-02-22 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Hybrid polypeptides with selectable properties
US7737155B2 (en) 2005-05-17 2010-06-15 Schering Corporation Nitrogen-containing heterocyclic compounds and methods of use thereof
BRPI0610580B8 (pt) 2005-05-30 2021-05-25 Banyu Pharma Co Ltd composto derivado de piperidina
US7923465B2 (en) 2005-06-02 2011-04-12 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Cannabinoid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
CA2613678A1 (en) 2005-06-02 2006-12-07 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Novel cannabinoid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
JPWO2007018248A1 (ja) 2005-08-10 2009-02-19 萬有製薬株式会社 ピリドン化合物
EP2330125A3 (de) 2005-08-11 2012-12-12 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Hybridpolypeptide mit auswählbaren Eigenschaften
WO2007024004A1 (ja) 2005-08-24 2007-03-01 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. フェニルピリドン誘導体
WO2007029847A1 (ja) 2005-09-07 2007-03-15 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 二環性芳香族置換ピリドン誘導体
EP1940842B1 (de) 2005-09-29 2012-05-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Acylierte spiropiperidinderivate als modulatoren des melanocortin-4-rezeptors
EP1944301A4 (de) 2005-10-27 2012-01-04 Msd Kk Neue benzoxathiinderivate
ES2381205T3 (es) 2005-11-10 2012-05-24 Msd K.K. Derivado espiro aza-sustituido
EP1801098A1 (de) 2005-12-16 2007-06-27 Merck Sante 2-Adamantylharnstoff Derivative als selektive 11B-HSD1 Inhibitoren
KR20090027689A (ko) * 2006-06-08 2009-03-17 뉴로키 에이/에스 허혈의 치료를 위한 저체온 유도제로서 카나비노이드 수용체 아고니스트의 용도
US8173629B2 (en) 2006-09-22 2012-05-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
US20090247560A1 (en) 2006-09-28 2009-10-01 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Diaryl ketimine derivative
EP1935420A1 (de) 2006-12-21 2008-06-25 Merck Sante 2-Adamantyl-Butyramid Derivate als selektive 11Beta-HSD1 Inhibitoren
JP5319518B2 (ja) 2007-04-02 2013-10-16 Ｍｓｄ株式会社 インドールジオン誘導体
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
MX354786B (es) 2007-06-04 2018-03-21 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas de guanilato ciclasa utiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamacion, cancer y otros trastornos.
UA97707C2 (ru) * 2007-11-14 2012-03-12 Амилин Фармасьютикалз, Инк. Способы лечения ожирения и заболеваний, расстройств, связанных с ожирением
EP2264026A4 (de) 2008-03-06 2012-03-28 Msd Kk Alkylaminopyridinderivate
WO2009119726A1 (ja) 2008-03-28 2009-10-01 萬有製薬株式会社 メラニン凝集ホルモン受容体拮抗作用を有するジアリールメチルアミド誘導体
EP2110374A1 (de) 2008-04-18 2009-10-21 Merck Sante Benzofuran, Benzothiophen, Benzothiazolderivate als FXR-Modulatoren
ES2522968T3 (es) 2008-06-04 2014-11-19 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos
JPWO2009154132A1 (ja) 2008-06-19 2011-12-01 Ｍｓｄ株式会社 スピロジアミン−ジアリールケトオキシム誘導体
AU2009270833B2 (en) 2008-07-16 2015-02-19 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
EP2319841A1 (de) 2008-07-30 2011-05-11 Msd K.K. (5-gliedriges)-(5-gliedriges) oder (5-gliedriges)-(6-gliedriges) kondensiertes ringcycloalkylaminderivat
EP2348857B1 (de) 2008-10-22 2016-02-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Neue cyclische benzimidazolderivate als antidiabetika
MX2011004551A (es) 2008-10-30 2011-05-25 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor de orexina de isonicotinamida.
US8329914B2 (en) 2008-10-31 2012-12-11 Merck Sharp & Dohme Corp Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
EP2358200A4 (de) 2008-11-17 2012-05-16 Merck Sharp & Dohme Substituierte bizyklische amine für die behandlung von diabetes
US20110243940A1 (en) 2008-12-16 2011-10-06 Schering Corporation Bicyclic pyranone derivatives and methods of use thereof
EP2379547A1 (de) 2008-12-16 2011-10-26 Schering Corporation Pyridopyrimidinderivate und verfahren zu deren anwendung
WO2011011506A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Spirocyclic oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
CA2768577A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Benzo-fused oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
WO2011058193A1 (en) 2009-11-16 2011-05-19 Mellitech [1,5]-diazocin derivatives
CN102791701B (zh) 2009-12-30 2014-02-12 深圳信立泰药业股份有限公司 作为二肽基肽酶iv(dpp-iv)抑制剂的3-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氧代-1,2,4-三嗪衍生物
JP2013520502A (ja) 2010-02-25 2013-06-06 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 有用な抗糖尿病薬である新規な環状ベンズイミダゾール誘導体
WO2011137024A1 (en) 2010-04-26 2011-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel spiropiperidine prolylcarboxypeptidase inhibitors
EP2568812B1 (de) 2010-05-11 2016-10-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Neuartige prolylcarboxypeptidase-hemmer
WO2011156246A1 (en) 2010-06-11 2011-12-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel prolylcarboxypeptidase inhibitors
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
SG192941A1 (en) 2011-02-25 2013-09-30 Merck Sharp & Dohme Novel cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
AR088352A1 (es) 2011-10-19 2014-05-28 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor de 2-piridiloxi-4-nitrilo orexina
RU2015106909A (ru) 2012-08-02 2016-09-27 Мерк Шарп И Доум Корп. Антидиабетические трициклические соединения
KR20150118158A (ko) 2013-02-22 2015-10-21 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 항당뇨병 비시클릭 화합물
WO2014139388A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
AU2014235209B2 (en) 2013-03-15 2018-06-14 Bausch Health Ireland Limited Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs
AU2014235215A1 (en) 2013-03-15 2015-10-01 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
BR112015030326A2 (pt) 2013-06-05 2017-08-29 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas ultrapuros de guanilato ciclase c, método de fabricar e usar os mesmos
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
KR102431436B1 (ko) 2014-08-29 2022-08-10 테스 파마 에스.알.엘. α-아미노-β-카복시뮤콘산 세미알데히드 데카복실라제의 억제제
US9585867B2 (en) 2015-08-06 2017-03-07 Charles Everett Ankner Cannabinod formulation for the sedation of a human or animal
WO2018069532A1 (en) 2016-10-14 2018-04-19 Tes Pharma S.R.L. Inhibitors of alpha-amino-beta-carboxymuconic acid semialdehyde decarboxylase
US11072602B2 (en) 2016-12-06 2021-07-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic heterocyclic compounds
AR117122A1 (es) 2018-11-20 2021-07-14 Tes Pharma S R L INHIBIDORES DE LA ÁCIDO a-AMINO-b-CARBOXIMUCÓNICO SEMIALDEHÍDO DESCARBOXILASA
WO2020167701A1 (en) 2019-02-13 2020-08-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrrolidine orexin receptor agonists
US11098029B2 (en) 2019-02-13 2021-08-24 Merck Sharp & Dohme Corp. 5-alkyl pyrrolidine orexin receptor agonists
WO2021026047A1 (en) 2019-08-08 2021-02-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Heteroaryl pyrrolidine and piperidine orexin receptor agonists
BR112023002957A2 (pt) 2020-08-18 2023-04-04 Merck Sharp & Dohme Llc Composto, composição farmacêutica, e, métodos para tratar narcolepsia e para tratar hipersonia em um sujeito mamífero

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1600425A (de) 1968-08-21 1970-07-27
US4243819A (en) * 1978-02-16 1981-01-06 Zoecon Corporation Substituted amino acids
JPH05505610A (ja) * 1990-03-27 1993-08-19 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション ５―リポキシゲナーゼ阻害剤
US5149357A (en) 1990-06-19 1992-09-22 Fmc Corporation Herbicidal substituted benzoylsulfonamides
FR2735774B1 (fr) * 1995-06-21 1997-09-12 Sanofi Sa Utilisation de composes agonistes du recepteur cb2 humain pour la preparation de medicaments immunomodulateurs, nouveaux composes agonistes du recepteur cb2 et les compositions pharmaceutiques les contenant
AU735137B2 (en) * 1997-02-21 2001-07-05 Bayer Intellectual Property Gmbh Arylsulphonamides and analogues and their use for the treatment and neurovegetative disorders

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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