DE19816414A1 - Verfahren zur Herstellung von Grignardverbindungen - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Grignardverbindungen der Formel I. Die Erfindung betrifft außerdem Verbindungen der Formel I sowie polymergebundene Verbindungen der Formel Ia. Weiterhin betrifft die Erfindung die Verwendung des Verfahrens zur Herstellung von Substanzbibliotheken sowie die Verwendung der Verbindungen der Formeln I und Ia in der chemischen Synthese.
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von
Grignardverbindungen der Formel I. Die Erfindung betrifft außer
dem Verbindungen der Formel I sowie polymergebundene Verbindungen
der Formel Ia. Weiterhin betrifft die Erfindung die Verwendung
des Verfahrens zur Herstellung von Substanzbibliotheken sowie
die Verwendung der Verbindungen der Formeln I und Ia in der
chemischen Synthese.
Grignardverbindungen sind wertvolle Zwischenstufen in der organi
schen Synthese. Sie gehören zu den wichtigsten Verbindungsklassen
in der organischen Synthesechemie. Ihre Umsetzung mit elektro
philen Substanzen erlaubt die Herstellung der unterschiedlichsten
Verbindungen. Aus der Literatur sind eine Vielzahl von Synthesen
bekannt, in denen Grignardverbindungen verwendet werden (siehe:
Handbook of Grignard-Reagents, Eds. G.S. Silverman, P.E. Rakita,
Marcel Dekker, Inc. 1996). Grignardverbindungen besitzen eine
gute Reaktivität bei befriedigender Chemoselektivität (siehe
Posner G. H. Org. React., Vol. 22, 1975: 253, Lipshutz et al.,
Org. React., Vol. 41, 1992: 135, Luh T.-Y. Chem. Res., Vol 24,
1991: 257 oder Tamao et al., J. Am. Chem. Soc., Vol, 94, 1972:
4374). In DE 196 32 643 wird beispielsweise die Synthese von
Zwischenprodukten für Angiotensin-II-Inhibitoren über eine
Grignardverbindung beschrieben. DE 25 41 438 und DE 19 64 405
beschreiben die Synthese von Riechstoffen über Grignardsynthesen
beispielsweise fuhr die Kosmetik.
In der deutschen Anmeldung (Aktenzeichen 1 97 09 118.0) wird die
Synthese von Pflanzenwirkstoffen mittels einer Grignard
verbindung, die als Substituenten Thioalkylether oder Halogen
trägt, beschrieben.
Üblicherweise werden sie gemäß Schema I hergestellt, in dem
ein entsprechendes Alkyl- oder Arylhalogenid mit metallischem
Magnesium oder einer anderen Magnesiumquelle umgesetzt wird. Die
Methoden hierzu sind dem Fachmann bekannt und können in Handbook
of Grignard-Reagents, Eds. G.S. Silverman, P.E. Rakita, Marcel
Dekker, Inc., 1996 nachgelesen werden.
All diesen Umsetzungen ist jedoch gemeinsam, daß sie unter recht
drastischen Reaktionsbedingungen (Temperaturen < 0°C, zumeist
sogar bei Temperaturen < +40°C durchgeführt werden. Diese
Bedingungen erlauben es aber nicht, daß weitere funktionelle
Gruppen wie Ester oder Nitrilgruppen, die mit einer Grignard
verbindung als Elektrophil reagieren können, im Molekül enthalten
sind, da es unter diesen Bedingungen dann zur Oligomerisierung,
Reduktion oder anderen Nebenreaktionen kommen würde.
In Bull. Soc. Chim. Fr. 1967, 1520, Angew. Chem., Vol. 81, 1969:
293., J. Organomet. Chem., C21 G, 1971: 33, J. Organomet. Chem.
Vol. 113, 1976: 107 und J. Organomet. Chem. Vol. 54, 1973: 123
wird die Herstellung von Arylgrignardverbindungen durch
Halogen-Magnesiumaustausch beschrieben.
Die dort angewendeten Bedingungen und Reagentien erlauben es aber
nicht, Grignardverbindungen mit funktionellen Gruppen wie Estern,
Nitrile oder Amide herzustellen, die mit einem Elektrophil
reagieren.
So wird beispielsweise in J. Organomet. Chem., Vol. 113, 1976:
107 die Herstellung des 2-Pyridyl-magnesiumbromids (XI) ausgehend
von Phenylmagnesiumbromid (VII) und 2-Chlorpyridin (VIII) gemäß
Schema II beschrieben.
Die Reaktionsbedingungen sind jedoch dergestalt, daß funktionelle
Gruppen im Molekül sofort umgesetzt werden würden.
Daher ist die einfache Herstellung von Grignardverbindungen, die
funktionellen Gruppen, die mit Elektrophilen reagieren, enthal
ten, bisher nicht bekannt.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, ein Verfahren zur
Synthese von Grignardverbindungen bereitzustellen, die für die
weitere vielfältige chemische Synthese weitere funktionelle
Gruppen enthalten, die mit Elektrophilenreagentien reagieren
können.
Diese Aufgabe wurde durch ein Verfahren zur Herstellung von
Verbindungen der allgemeinen Formel I
dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen
Formel II
mit Verbindungen der Formel R4MgX (III) bei Temperaturen kleiner
0°C umsetzt,
wobei die Substituenten und Variablen in den Formeln I, II und III folgende Bedeutung haben:
wobei die Substituenten und Variablen in den Formeln I, II und III folgende Bedeutung haben:
Z = 0,1
X = Halogen wie Cl, Br, 1 oder R2
Xa = Br, I
A, B, D und E unabhängig voneinander CH, CR2, N, P oder CR3
F = O, S, NR6, CR2 oder CR3, wenn z = 0, oder CH, CR2, N, P oder CR3, wenn z = 1,
X = Halogen wie Cl, Br, 1 oder R2
Xa = Br, I
A, B, D und E unabhängig voneinander CH, CR2, N, P oder CR3
F = O, S, NR6, CR2 oder CR3, wenn z = 0, oder CH, CR2, N, P oder CR3, wenn z = 1,
wobei zwei benachbarte Variablen A, B, D, E oder F zusammen einen
weiteren substituierten oder unsubstituierten aromatischen, ge
sättigten oder teilweise gesättigten Ring mit 5 bis 8 Atomen im
Ring bilden können, der ein oder mehrere Heteroatome wie O, N, S,
P enthalten kann und wobei nicht mehr als drei der Variablen A,
B, D, E oder F ein Heteroatom sind.
Vorzugsweise bedeuten nicht mehr als drei der Variablen A, B, D,
E oder F gleichzeitig Stickstoff in den Verbindungen der Formeln
I, Ia und II. Ist z = 0, so können vorteilhaft weitere Heteroa
tome wie Sauerstoff oder Schwefel zusätzlich zum Stickstoff oder
anstelle des Stickstoffs im Ring enthalten sein, wobei maximal
ein Schwefel- oder Sauerstoffatom im 5-Ring enthalten sein kön
nen. Beispielhaft seien 5-Ringheterozyklen mit Grundkörpern wie
Pyrol, Pyrazol, Imidazol, Triazol, Oxazol, Isoxazol, Isothiazol,
Oxazol, Thiazol, Furazan, Oxadiazol, Thiooxazol, Thiophen oder
Furan genannt. Für 6-Ringheterozyklen seien Zyklen mit Grundkör
pern wie Pyridin, Pyrimidin, Pyrazin, Pyridazin oder Triazin bei
spielhaft genannt. Sowohl für z = 0 als auch für z = 1 kann ein
Phosphoratom vorteilhaft im Ring als alleiniges Heteroatom ent
halten sein.
R1 = COOR2, CN, CONR3R3', Halogen
R2 = substituiertes oder unsubstituiertes, verzweigtes oder un verzweigtes C1-C10-Alkyl-, C3-C10-Cycloalkyl-, C1-C4-Alkyl aryl-, C1-C4-Alkylhetaryl-, R5,
R3 = Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes, ver zweigtes oder unverzweigtes -OC1-C10-Alkyl, -OC3-C10-Cyclo alkyl, -OC1-C4-Alkylaryl, -OC1-C4-Alkylhetaryl, R3' oder R5,
R3' = Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes, ver zweigtes oder unverzweigtes C1-C10-Alkyl-, C3-C10-Cyclo alkyl-, C1-C4-Alkylaryl-, C1-C4-Alkylhetaryl-, R5,
R4 = substituiertes oder unsubstituiertes, verzweigtes oder unverzweigtes C1-C10-Alkyl-, C3-C10-Cycloalkyl-, C1-C4-Alkyl aryl-, C1-C4-Alkylhetaryl- oder Halogen wie Cl, Br, J, bevorzugt Br oder J,
R5 = ein fester Träger bevorzugt eine polymere Schutzgruppe,
R6 = substituiertes oder unsubstituiertes, verzweigtes oder unverzweigtes C1-C10-Alkyl-, C3-C10-Cycloalkyl-, C1-C4-Alkyl aryl-, C1-C4-Alkylhetaryl-, substituiertes oder unsubsti tuiertes, verzweigtes oder unverzweigtes -(C=O)-C1-C10- Alkyl, -(C=O)-C3-C10-Cycloalkyl, -(C=O)-C1-C4-Alkylaryl, -(C=O)-C1-C4-Alkylhetaryl oder -SO2-Aryl, gelöst.
R1 bezeichnet in den Verbindungen der Formeln I und II COOR2, CN, CONR3R3', Halogen wie F, Cl.
R2 bezeichnet in den Verbindungen der Formeln I und II substi tuiertes oder unsubstituiertes, verzweigtes oder unverzweigtes C1-C10-Alkyl-, C3-C10-Cycloalkyl-, C1-C4-Alkylaryl-, C1-C4-Alkyl hetaryl- oder R5.
R1 = COOR2, CN, CONR3R3', Halogen
R2 = substituiertes oder unsubstituiertes, verzweigtes oder un verzweigtes C1-C10-Alkyl-, C3-C10-Cycloalkyl-, C1-C4-Alkyl aryl-, C1-C4-Alkylhetaryl-, R5,
R3 = Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes, ver zweigtes oder unverzweigtes -OC1-C10-Alkyl, -OC3-C10-Cyclo alkyl, -OC1-C4-Alkylaryl, -OC1-C4-Alkylhetaryl, R3' oder R5,
R3' = Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes, ver zweigtes oder unverzweigtes C1-C10-Alkyl-, C3-C10-Cyclo alkyl-, C1-C4-Alkylaryl-, C1-C4-Alkylhetaryl-, R5,
R4 = substituiertes oder unsubstituiertes, verzweigtes oder unverzweigtes C1-C10-Alkyl-, C3-C10-Cycloalkyl-, C1-C4-Alkyl aryl-, C1-C4-Alkylhetaryl- oder Halogen wie Cl, Br, J, bevorzugt Br oder J,
R5 = ein fester Träger bevorzugt eine polymere Schutzgruppe,
R6 = substituiertes oder unsubstituiertes, verzweigtes oder unverzweigtes C1-C10-Alkyl-, C3-C10-Cycloalkyl-, C1-C4-Alkyl aryl-, C1-C4-Alkylhetaryl-, substituiertes oder unsubsti tuiertes, verzweigtes oder unverzweigtes -(C=O)-C1-C10- Alkyl, -(C=O)-C3-C10-Cycloalkyl, -(C=O)-C1-C4-Alkylaryl, -(C=O)-C1-C4-Alkylhetaryl oder -SO2-Aryl, gelöst.
R1 bezeichnet in den Verbindungen der Formeln I und II COOR2, CN, CONR3R3', Halogen wie F, Cl.
R2 bezeichnet in den Verbindungen der Formeln I und II substi tuiertes oder unsubstituiertes, verzweigtes oder unverzweigtes C1-C10-Alkyl-, C3-C10-Cycloalkyl-, C1-C4-Alkylaryl-, C1-C4-Alkyl hetaryl- oder R5.
Als Alkylreste seien substituierte oder unsubstituierte ver
zweigte oder unverzweigte C1-C10-Alkylketten wie beispielsweise
Methyl, Ethyl, n-Propyl, 1-Methylethyl, n-Butyl, 1-Methylpropyl-,
2-Methylpropyl, 1,1-Dimethylethyl, n-Pentyl, 1-Methylbutyl,
2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl,
n-Hexyl, 1,1-Dimethylpropyl, 1,2-Dimethylpropyl, 1-Methylpentyl,
2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 1,1-Dimethyl
butyl, 1,2-Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl,
2,3-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl,
1,1,2-Trimethylpropyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethyl-1-methyl
propyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl oder
n-Decyl genannt.
Als Cycloalkylreste in der Formel seien beispielhaft substi
tuierte oder unsubstituierte verzweigte oder unverzweigte
C3-C10-Cycloalkylketten mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Ring oder
Ringsystem wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl,
Cycloheptyl, 1-Methylcyclopropyl, 1-Ethylcyclopropyl, 1-Propyl
cyclopropyl, 1-Butylcyclopropyl, 1-Pentylcyclopropyl, 1-Methyl-1-
Butylcyclopropyl, 1,2-Dimethylcyclopropyl, 1-Methyl-2-Ethylcyclo
propyl, Cyclooctyl, Cyclononyl oder Cyclodecyl genannt. Die
Cycloalkylreste können auch Heteroatome wie S, N und O im Ring
enthalten.
Als C1-C4-Alkylaryl seihen substituierte und unsubstituierte ver
zweigtkettige oder unverzweigtkettige C1-C4-Alkyl-phenyl- oder
C1-C4-Alkyl-naphthylreste wie Methylphenyl, Ethylphenyl, Propyl
phenyl, 1-Methylethylphenyl, Butylphenyl, 1-Methylpropylphenyl,
2-Methylpropylphenyl, 1,1-Dimethylethylphenyl, Methylnaphthyl,
Ethylnaphthyl, Propylnaphthyl, 1-Methylethylnaphthyl, Butyl
naphthyl, 1-Methylpropylnaphthyl, 2-Methylpropylnaphthyl oder
1,1-Dimethylethylnaphthyl genannt.
Als Alkylhetarylreste seien substituierte und unsubstituierte
verzweigtkettige oder unverzweigtkettige C1-C4-Alkylhetarylreste,
die ein oder mehrere Stickstoff-, Schwefel- und/oder Sauerstoff
atome im Ring oder Ringsystem enthalten, genannt.
R2 kann auch ein fester Träger R5 sein (Definition des Trägers
siehe unten).
Als Substituenten der genannten Reste von R2 kommen prinzipiell
bis auf Ketone oder Aldehyde alle denkbaren Substituenten in
Frage beispielsweise ein oder mehrere Substituenten wie Halogen
wie Fluor, Chlor oder Brom, Cyano, Nitro, Amino, Hydroxy, Alkyl,
Cycloalkyl, Aryl, Alkoxy, Benzyloxy, Phenyl oder Benzyl.
R3 bezeichnet im Substituent R1 Wasserstoff, substituiertes oder
unsubstituiertes, verzweigtes oder unverzweigtes -OC1-C10-Alkyl-,
-OC3-C10-Cycloalkyl-, -OC1-C4-Alkylaryl-, -OC1-C4-Alkylhetaryl-,
R3, oder R5.
Als -O-Alkylreste seien substituierte oder unsubstituierte ver
zweigte oder unverzweigte -OC1-C10-Alkylketten (= Alkylhydroxam
säuren, Bindung über den Sauerstoff) genannt. In diesen -O-Alkyl
resten hat haben die C1-C10-Alkylketten folgende Bedeutung Methyl,
Ethyl, n-Propyl, 1-Methylethyl, n-Butyl, 1-Methylpropyl-,
2-Methylpropyl, 1,1-Dimethylethyl, n-Pentyl, 1-Methylbutyl,
2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl,
n-Hexyl, 1,1-Dimethylpropyl, 1,2-Dimethylpropyl, 1-Methylpentyl,
2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 1,1-Dimethyl
butyl, 1,2-Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl,
2,3-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl,
1,1,2-Trimethylpropyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethyl-1-methyl
propyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl oder
n-Decyl.
Als -O-Cycloalkylreste im Rest R3 seihen beispielhaft substi
tuierte oder unsubstituierte verzweigte oder unverzweigte
-OC3-C10-Cycloalkylketten mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Ring
oder Ringsystem genannt, wobei die C3-C10-Cycloalkylketten
folgende Bedeutung haben: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl,
Cyclohexyl, Cycloheptyl, 1-Methylcyclopropyl, 1-Ethylcyclopropyl,
1-Propylcyclopropyl, 1-Butylcyclopropyl, 1-Pentylcyclopropyl,
1-Methyl-1-Butylcyclopropyl, 1,2-Dimethylcyclypropyl, 1-Methyl-2-
Ethylcyclopropyl, Cyclooctyl, Cyclononyl oder Cyclodecyl. Die
Cycloalkylreste können auch Heteroatome wie S, N und O im Ring
enthalten.
Als -O-C1-C4-Alkylaryl seihen substituierte und unsubstituierte
verzweigtkettige oder unverzweigtkettige -O-C1-C4-Alkylarylreste
genannt, wobei die c1-C4-Alkylarylketten folgende Bedeutung haben:
C1-C4-Alkyl-phenyl- oder C1-C4-Alkyl-naphthylreste wie Methyl
phenyl, Ethylphenyl, Propylphenyl, 1-Methylethylphenyl, Butyl
phenyl, 1-Methylpropylphenyl, 2-Methylpropylphenyl, 1,1-Dimethyl
ethylphenyl, Methylnaphthyl, Ethylnaphthyl, Propylnaphthyl,
1-Methylethylnaphthyl, Butylnaphthyl, 1-Methylpropylnaphthyl,
2-Methylpropylnaphthyl oder 1,1-Dimethylethylnaphthyl.
Als -O-Alkylhetarylreste seien substituierte und unsubstituierte
verzweigtkettige oder unverzweigtkettige -O-C1-C4-Alkylhetaryl
reste, die ein oder mehrere Stickstoff-, Schwefel- und/oder
Sauerstoffatome im Ring oder Ringsystem enthalten, genannt.
R3 kann auch ein fester Träger R5 sein (Definition des Trägers
siehe unten) oder R3'.
Alle vorstehend genannten Reste des Substituenten R3 sind über
den Sauerstoff gebunden und bilden im Falle des unter R1 genannten
Restes CONR3R3' sogenannte Hydroxamsäuren, ansonsten Ether.
Als Substituenten der genannten Reste von R3 kommen prinzipiell
bis auf Ketone oder Aldehyde alle denkbaren Substituenten in
Frage beispielsweise ein oder mehrere Substituenten wie Halogen
wie Fluor, Chlor oder Brom, Cyano, Nitro, Amino, Hydroxy, Alkyl,
Cycloalkyl, Aryl, Alkoxy, Benzyloxy, Phenyl oder Benzyl.
R3' bezeichnet im Substituent R1 Wasserstoff, substituiertes oder
unsubstituiertes, verzweigtes oder unverzweigtes C1-C10-Alkyl-,
C3-C10-Cycloalkyl-, C1-C4-Alkylaryl-, C1-C4-Alkylhetaryl-, R3' oder
R5.
Als Alkylreste seien substituierte oder unsubstituierte ver
zweigte oder unverzweigte C1-C10-Alkylketten wie beispielsweise
Methyl, Ethyl, n-Propyl, 1-Methylethyl, n-Butyl, 1-Methylpropyl-,
2-Methylpropyl, 1,1-Dimethylethyl, n-Pentyl, 1-Methylbutyl,
2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl,
n-Hexyl, 1,1-Dimethylpropyl, 1,2-Dimethylpropyl, 1-Methylpentyl,
2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 1,1-Dimethyl
butyl, 1,2-Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl,
2,3-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl,
1,1,2-Trimethylpropyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethyl-1-methyl
propyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl oder
n-Decyl genannt.
Als Cycloalkylreste in der Formel seihen beispielhaft substi
tuierte oder unsubstituierte verzweigte oder unverzweigte
C3-C10-Cycloalkylketten mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Ring oder
Ringsystem wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl,
Cycloheptyl, 1-Methylcyclopropyl, 1-Ethylcyclopropyl, 1-Propyl
cyclopropyl, 1-Butylcyclopropyl, 1-Pentylcyclopropyl, 1-Methyl-1-
Butylcyclopropyl, 1,2-Dimethylcyclypropyl, 1-Methyl-2-Ethylcyclo
propyl, Cyclooctyl, Cyclononyl oder Cyclodecyl genannt. Die
Cycloalkylreste können auch Heteroatome wie S, N und O im Ring
enthalten.
Als C1-C4-Alkylaryl seihen substituierte und unsubstituierte ver
zweigtkettige oder unverzweigtkettige C1-C4-Alkyl-phenyl- oder
C1-C4-Alkyl-naphthylreste wie Methylphenyl, Ethylphenyl, Propyl
phenyl, 1-Methylethylphenyl, Butylphenyl, 1-Methylpropylphenyl,
2-Methylpropylphenyl, 1,1-Dimethylethylphenyl, Methylnaphthyl,
Ethylnaphthyl, Propylnaphthyl, 1-Methylethylnaphthyl, Butyl
naphthyl, 1-Methylpropylnaphthyl, 2-Methylpropylnaphthyl oder
1,1-Dimethylethylnaphthyl genannt.
Als Alkylhetarylreste seien substituierte und unsubstituierte
verzweigtkettige oder unverzweigtkettige C1-C4-Alkylhetarylreste,
die ein oder mehrere Stickstoff-, Schwefel- und/oder Sauerstoff
atome im Ring oder Ringsystem enthalten, genannt.
R3' kann auch ein fester Träger R5 sein (Definition des Trägers
siehe unten).
Als Substituenten der genannten Reste von R3' kommen prinzipiell
bis auf Ketone oder Aldehyde alle denkbaren Substituenten in
Frage beispielsweise ein oder mehrere Substituenten wie Halogen
wie Fluor, Chlor oder Brom, Cyano, Nitro, Amino, Hydroxy, Alkyl,
Cycloalkyl, Aryl, Alkoxy, Benzyloxy, Phenyl oder Benzyl.
R4 bezeichnet in der Formel R4MgX (III) substituiertes oder
unsubstituiertes, verzweigtes oder unverzweigtes C1-C10-Alkyl-,
C3-C10-Cycloalkyl-, C1-C4-Alkylaryl-, C1-C4-Alkylhetaryl- oder
Halogen wie Chlor, Brom oder Jod, bevorzugt Brom oder Jod.
Als Alkylreste seien substituierte oder unsubstituierte ver
zweigte oder unverzweigte C1-C10-Alkylketten wie beispielsweise
Methyl, Ethyl, n-Propyl, 1-Methylethyl, n-Butyl, 1-Methylpropyl-,
2-Methylpropyl, 1,1-Dimethylethyl, n-Pentyl, 1-Methylbutyl,
2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl,
n-Hexyl, 1,1-Dimethylpropyl, 1,2-Dimethylpropyl, 1-Methylpentyl,
2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 1,1-Dimethyl
butyl, 1,2-Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl,
2,3-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl,
1,1,2-Trimethylpropyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethyl-1-methyl
propyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl oder
n-Decyl genannt.
Als Cycloalkylreste in der Formel seihen beispielhaft substi
tuierte oder unsubstituierte verzweigte oder unverzweigte
C3-C10-Cycloalkylketten mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Ring oder
Ringsystem wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl,
Cycloheptyl, 1-Methylcyclopropyl, 1-Ethylcyclopropyl, 1-Propyl
cyclopropyl, 1-Butylcyclopropyl, 1-Pentylcyclopropyl, 1-Methyl-1-
Butylcyclopropyl, 1,2-Dimethylcyclopropyl, 1-Methyl-2-Ethylcyclo
propyl, Cyclooctyl, Cyclononyl oder Cyclodecyl genannt. Die
Cycloalkylreste können auch Heteroatome wie S, N und O im Ring
enthalten.
Als C1-C4-Alkylaryl seihen substituierte und unsubstituierte ver
zweigtkettige oder unverzweigtkettige C1-C4-Alkyl-phenyl- oder
C1-C4-Alkyl-naphthylreste wie Methylphenyl, Ethylphenyl, Propyl
phenyl, 1-Methylethylphenyl, Butylphenyl, 1-Methylpropylphenyl,
2-Methylpropylphenyl, 1,1-Dimethylethylphenyl, Methylnaphthyl,
Ethylnaphthyl, Propylnaphthyl, 1-Methylethylnaphthyl, Butyl
naphthyl, 1-Methylpropylnaphthyl, 2-Methylpropylnaphthyl oder
1,1-Dimethylethylnaphthyl genannt.
Als Alkylhetarylreste seien substituierte und unsubstituierte
verzweigtkettige oder unverzweigtkettige C1-C4 -Alkylhetarylreste,
die ein oder mehrere Stickstoff-, Schwefel- und/oder Sauerstoff
atome im Ring oder Ringsystem enthalten, genannt.
Als Substituenten der genannten Reste von R4 kommen prinzipiell
bis auf Ketone oder Aldehyde alle denkbaren Substituenten in
Frage beispielsweise ein oder mehrere Substituenten wie Halogen
wie Fluor, Chlor oder Brom, Cyano, Nitro, Amino, Hydroxy, Alkyl,
Cycloalkyl, Aryl, Alkoxy, Benzyloxy, Phenyl oder Benzyl.
R6 bezeichnet substituiertes oder unsubstituiertes, verzweigtes
oder unverzweigtes C1-C10-Alkyl-, C3-C10-Cycloalkyl-, C1-C4-Alkyl
aryl-, C1-C4-Alkylhetaryl-, substituiertes oder unsubstituiertes,
verzweigtes oder unverzweigtes -(C=O)-C1-C10-Alkyl, -(C=O)-C3-C10-
Cycloalkyl, -(C=O)-C1-C4-Alkylaryl, -(C=O)-C1-C4-Alkylhetaryl oder
-SO2-Aryl.
Als Alkylreste seien substituierte oder unsubstituierte ver
zweigte oder unverzweigte C1-C10-Alkylketten wie beispielsweise
Methyl, Ethyl, n-Propyl, 1-Methylethyl, n-Butyl, 1-Methylpropyl-,
2-Methylpropyl, 1,1-Dimethylethyl, n-Pentyl, 1-Methylbutyl,
2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl,
n-Hexyl, 1,1-Dimethylpropyl, 1,2-Dimethylpropyl, 1-Methylpentyl,
2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 1,1-Dimethyl
butyl, 1,2-Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl,
2,3-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl,
1,1,2-Trimethylpropyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethyl-1-methyl
propyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl oder
n-Decyl genannt.
Als Cycloalkylreste in der Formel seihen beispielhaft substi
tuierte oder unsubstituierte verzweigte oder unverzweigte
C3-C10-Cycloalkylketten mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Ring oder
Ringsystem wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl,
Cycloheptyl, 1-Methylcyclopropyl, 1-Ethylcyclopropyl, 1-Propyl
cyclopropyl, 1-Butylcyclopropyl, 1-Pentylcyclopropyl, 1-Methyl-1-
Butylcyclopropyl, 1,2-Dimethylcyclopropyl, 1-Methyl-2-Ethylcyclo
propyl, Cyclooctyl, Cyclononyl oder Cyclodecyl genannt. Die
Cycloalkylreste können auch Heteroatome wie S, N und O im Ring
enthalten.
Als C1-C4-Alkylaryl seihen substituierte und unsubstituierte ver
zweigtkettige oder unverzweigtkettige C1-C4-Alkyl-phenyl- oder
C1-C4-Alkyl-naphthylreste wie Methylphenyl, Ethylphenyl, Propyl
phenyl, 1-Methylethylphenyl, Butylphenyl, 1-Methylpropylphenyl,
2-Methylpropylphenyl, 1,1-Dimethylethylphenyl, Methylnaphthyl,
Ethylnaphthyl, Propylnaphthyl, 1-Methylethylnaphthyl, Butyl
naphthyl, 1-Methylpropylnaphthyl, 2-Methylpropylnaphthyl oder
1,1-Dimethylethylnaphthyl genannt.
Als Alkylhetarylreste seien substituierte und unsubstituierte
verzweigtkettige oder unverzweigtkettige C1-C4-Alkylhetarylreste,
die ein oder mehrere Stickstoff-, Schwefel- und/oder Sauerstoff
atome im Ring oder Ringsystem enthalten, genannt.
Als -(C=O)-Alkylreste seien substituierte oder unsubstituierte
verzweigte oder unverzweigte -(C=O)-C1-C10-Alkylketten (= Bindung
über den Kohlenstoff an dem über die Doppelbindung der Sauer
stoff hängt) genannt. In diesen -(C=O)-Alkylresten haben die
C1-C10-Alkylketten folgende Bedeutung Methyl, Ethyl, n-Propyl,
1-Methylethyl, n-Butyl, 1-Methylpropyl-, 2-Methylpropyl,
1,1-Dimethylethyl, n-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl,
3-Methylbutyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, n-Hexyl,
1,1-Dimethylpropyl, 1,2-Dimethylpropyl, 1-Methylpentyl, 2-Methyl
pentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 1,1-Dimethylbutyl,
1,2-Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl,
2,3-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl,
1,1,2-Trimethylpropyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethyl-1-methyl
propyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl oder
n-Decyl.
Als -(C=O)-Cycloalkylreste im Rest R6 seihen beispielhaft
substituierte oder unsubstituierte verzweigte oder unverzweigte
-(C=O)-C3-C10-Cycloalkylketten mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im
Ring oder Ringsystem genannt, wobei die C3-C10-Cycloalkylketten
folgende Bedeutung haben: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl,
Cyclohexyl, Cycloheptyl, 1-Methylcyclopropyl, 1-Ethylcyclopropyl,
1-Propylcyclopropyl, 1-Butylcyclopropyl, 1-Pentylcyclopropyl,
1-Methyl-1-Butylcyclopropyl, 1,2-Dimethylcyclopropyl, 1-Methyl-2-
Ethylcyclopropyl, Cyclooctyl, Cyclononyl oder Cyclodecyl. Die
Cycloalkylreste können auch Heteroatome wie S, N und O im Ring
enthalten.
Als -(C=O)-C1-C4-Alkylaryl seihen substituierte und unsubsti
tuierte verzweigtkettige oder unverzweigtkettige -(C=O)-C1-C4-
Alkylarylreste genannt, wobei die C1-C4-Alkylarylketten folgende
Bedeutung haben: C1-C4-Alkyl-phenyl- oder C1-C4-Alkyl-naphthyl
reste wie Methylphenyl, Ethylphenyl, Propylphenyl, 1-Methylethyl
phenyl, Butylphenyl, 1-Methylpropylphenyl, 2-Methylpropylphenyl,
1,1-Dimethylethylphenyl, Methylnaphthyl, Ethylnaphthyl, Propyl
naphthyl, 1-Methylethylnaphthyl, Butylnaphthyl, 1-Methylpropyl
naphthyl, 2-Methylpropylnaphthyl oder 1,1-Dimethylethylnaphthyl.
Als -(C=O)-Alkylhetarylreste seien substituierte und unsubsti
tuierte verzweigtkettige oder unverzweigtkettige -(C=O)-C1-C4-
Alkylhetarylreste, die ein oder mehrere Stickstoff-, Schwefel- und/
oder Sauerstoffatome im Ring oder Ringsystem enthalten,
genannt.
Alle genannten -(C=O)-Reste sind über den Kohlenstoff gebunden,
der den Sauerstoff über eine Doppelbindung trägt.
Als Reste von R6 seien seien weiterhin -SO2-Arylreste wie -SO2-
Phenyl oder -SO2-Naphthyl genannt. Die Bindung erfolgt über den
SO2-Rest.
Als Substituenten der genannten Reste von R6 kommen prinzipiell
bis auf Ketone oder Aldehyde alle denkbaren Substituenten in
Frage beispielsweise ein oder mehrere Substituenten wie Halogen
wie Fluor, Chlor oder Brom, Cyano, Nitro, Amino, Hydroxy, Alkyl,
Cycloalkyl, Aryl, Alkoxy, Benzyloxy, Phenyl oder Benzyl.
Bei den Verbindungen der Formeln I, Ia und II handelt es sich um
aromatische Verbindungen.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird in der Reaktion vorteilhaf
terweise so durchgeführt, daß die Verbindung II vorteilhaft in
einem inertem, aprotischen Lösungsmittel beispielsweise Ether wie
Tetrahydrofuran (= THF), Diethylether, Dioxan, Dimethoxyethan
oder Methyl-tert.-butylether (= MTB) bei Temperaturen von kleiner
0°C, bevorzugt kleiner -10°C, besonders bevorzugt kleiner -15°C,
ganz besonders bevorzugt bei -40°C oder kleiner mit einer Ver
bindung der allgemeinen Formel R4MgX (III) zu Verbindung der
Formel 1 umgesetzt wird. Prinzipiell können alle dem Fachmann
bekannten Verbindungen der Formel R4MgX zur Herstellung der
Grignardverbindung verwendet werden, bevorzugt werden Diisopropyl
magnesium oder Dicylopentylmagnesium verwendet. Die Reaktion läßt
sich allgemein in einem Bereich von -70°C bis 0°C durchführen.
Umsetzungen bei höheren Temperaturen beispielsweise bei 25°C
führen zu Nebenprodukten und damit deutlich geringeren Ausbeuten.
Unter diesem milden Bedingungen erfolgt der Halogen-Magnesium-Aus
tausch ohne, daß die gebildeten Grignardverbindungen der
Formel II (siehe oben) mit den weiteren im Molekül enthaltenden
funktionellen Gruppen reagieren. Die Verbindungen reagieren nur
in der gewünschten Weise mit dem Elektrophil (siehe Beispiele in
der Tabelle I). Auf diesem Wege sind Umsätze mit dem Elektrophil
größer 70%, bevorzugt größer 80%, besonders bevorzugt größer 85%
ganz besonders bevorzugt größer 90% möglich.
Die Reaktion ist in der Regel innerhalb von 10 Stunden, bevor
zugt innerhalb von 5 Stunden besonders bevorzugt innerhalb von
4 Stunden beendet.
Eine Variante des Verfahrens besteht darin, daß nicht direkt die
Dialkylmagnesiumverbindung (III mit R4 = R2 = X) eingesetzt wird,
sondern eine gut zugänglich Grignardverbindung X = Hal, die dann
unter den Reaktionsbedingungen entsprechend dem Schlenk Gleich
gewicht die Dialkylmagnesiumbindung bildet, die dann die eigent
liche Reaktion eingeht.
Ein besonderer Vorteil dieses Verfahrens ist, daß auch Ester,
gebundener Alkohole bevorzugt polymer gebundener Alkohole in
der gewünschten Weise den Halogen-Magnesiumaustausch eingehen.
(Beispiele in Tabelle II).
Die Bindung der Verbindungen der Formel I kann dabei über einen
festen Träger (= R5), wie sie aus der Festphasen-Peptidsynthese
bekannt sind, erfolgen. Nutzbare Träger können, soweit sie mit
der verwendeten Synthesechemie kompatibel sind aus einer Vielzahl
von Materialien bestehen. Wobei die Größe, Größenverteilung und
Form der Träger je nach Material in weitem Rahmen variieren kann.
Bevorzugt werden sphärische Partikel, die vorteilhafterweise in
ihrer Größenverteilung homogen sind.
Geeignete feste Träger sind beispielsweise Keramik, Glas, Latex,
funktionalisierte quervernetzte Polystyrole, Polyacrylamide,
Silicagele, oder Harze.
Um eine Anknüpfung des Reaktanten bzw. eine Abspaltung des
Syntheseproduktes nach der Synthese zu ermöglichen, muß der
Träger geeignet funktionalisiert oder mit einem Linker versehen
sein, der eine entsprechende funktionelle Gruppe besitzt, die
eine Anbindung der erfindungsgemäßen Verbindungen ermöglicht.
Bevorzugt geeignete Träger bzw. Träger-Linker-Konjugate sind
beispielsweise Chlorbenzylharz (Merrifieldharz), Rink-Harz
(Novabiochem), Sieber-Harz (Novabiochem), Wang-Harz (Bachem),
Tentagel-Harze (Rapp-Polymere), Pega-Harz (Polymer Laboratories)
oder Polyacrylamide. Besonders bevorzugt ist als Träger Hydroxy
benzylharz (Wang-Harz). Ganz besonders bevorzugt sind als poly
mere Träger bzw. Schutzgruppen beispielsweise Triphenylmethyl,
p-Benzyloxybenzylalkohol, 4-(2',4,-Dimethoxyphenyl-hydroxy
methyl)phenoxy-polystyrol oder 4-(2',4,-Dimethoxyphenyl-methyl)-
phenoxy-polystyrol.
Die Anbindung der Verbindung an den Träger bzw. polymeren Träger
erfolgt über dem Fachmann bekannte Reaktionen, die beispielsweise
aus dem Review von Balkenhohl et al. (Angew. Chem., Vol. 108,
1996: 2436) und der dort zitierten Literatur zu entnehmen ist. Im
Falle von Wang-Harz kann die Anbindung beispielsweise über einen
Ester erfolgen. Dieser kann nach abgeschlossener Synthese mit
beispielsweise Trifluoressigsäure vom Harz abgespalten werden.
Auf diese Weise lassen sich die Vorteile der Festphasensynthese,
nämlich die automatische Durchführung und Aufarbeitung der
Reaktion durch einfaches Waschen und Filtern, nutzen. Unter Ver
wendung des erfindungsgemäßen Verfahrens lassen sich so leicht
Substanzbibliotheken herstellen.
Damit ist diese Reaktion sehr gut geeignet, um nach den Prinzi
pien der Kombinatorischen Chemie bzw. des HSA Substanzbiblio
theken zu erzeugen (Angew. Chem., Vol. 108, 1996: 2436), in dem
zuerst der Halogen-Magnesiumaustausch an einem Polymer gebundenen
Edukt durchgeführt wird und dieses dann mit einer Vielzahl von
Elektrophilen (in einem Gefäß zur Erzeugung von Mischungen)
umgesetzt wird.
Nach Waschen und Filtern werden die Zielprodukte dann unter
Bedingung, die zur Spaltung der Linker-Bindung geeignet sind,
von Polymer abgelöst.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formeln I oder Ia (= R5 =
fester Träger bevorzugt polymerer Träger) lassen sich vorteilhaft
als Ausgangs- bzw. Zwischenprodukte, die sich in vielfältigen
Folgereaktionen einsetzen lassen, in der chemischen Synthese ver
wenden. Beispielhaft seinen hier Carotinoid-, Vitamin- oder Wirk
stoffsynthesen wie Wirkstoffe im Pharma- oder Pflanzenschutz
bereich.
Die folgenden Beispiele sollen das Verfahren veranschaulichen
ohne eine Einschränkung der Methode zu bedeuten:
Eine Lösung von 552 mg (2 mmol) 4-Iod-benzoesäurethylester in
20 ml THF wurde auf -40°C abgekühlt und 1.06 mmol Diisopropylma
gnesium in Methyl-tert.-butylether zugegeben. Nach 1 h bei -40°C
wurden 233 mg (2.2 mmol) zugegeben. Nach 3 h wurde die Reaktions
mischung hydrolysiert und die org. Phase eingeengt. Chromato
graphie des Rohproduktes mit Pentan/Ether 4/1 ergab 460 mg (90%)
des Alkohols.
Tabelle I gibt die Ergebnisse analoger Umsetzungen mit ver
schiedenen Elektrophilen wieder.
Die Ausgangsverbindungen (Grignardverbindungen) wurden innerhalb
einer halben bis zu einer Stunde über einen Iod-Magnesiumau
stausch hergestellt. Die Temperatur der Reaktionslösung lag
zwischen -25 bis -40°C. Bei dieser Temperatur konnten gute
Umsätze erzielt werden. Durch Benutzung von cPent2Mg für die
iod-Magnesiumaustauschreaktion lassen sich die Ausbeuten steigern
(siehe Angaben in Klammern).
Die in Tabelle I angegebenen Umsätze beziehen sich auf chemisch
reines Endprodukt. Die Allylierungsreaktionen wurden in Gegenwart
von CuCN×2 LiCl (10 mol%) durchgeführt (siehe z. B. Nr. 4-7 und
9, 10 und 13).
100 mg Wang-Harz wurden mit 70 mmol 4-Iodbenzoesäure und 2 ml THF
versetzt und auf -35°C abgekühlt. Es wurden 0.7 ml (0.51 mmol)
einer 0.73 M Lösung von Diisopropylmagnesium in THF zugetropft
und nach 15 min. 0.7 ml einer 1 M Lösung von CuCN.2LiCl in THF.
Danach wurden 0.3 ml Allylbromid zugegeben und 1 h gerührt.
Filtration und Waschen lieferte das Polymer gebundene Produkt,
das unter Standardbedingungen (Trifluoressigsäure) vom Polymer
abgelöst wurde.
Analog wurden die in Tabelle II aufgeführten Substanzen herge
stellt. Die Ausbeute an freiem Produkt betrug in der Regel 90%
oder mehr (siehe Angaben in der Tabelle, Spalte 5).
Claims (10)
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen
Formel I
dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel II
mit Verbindungen der Formel R4MgX (III) bei Temperaturen kleiner 0°C umsetzt,
wobei die Substituenten und Variablen in den Formeln I, II und III folgende Bedeutung haben:
Z = 0,1
X = Halogen, R2
Xa = Br, I
A, B, D und E unabhängig voneinander CH, CR2, N, P oder CR3
F = Q, S, NR6, CR2 oder CR3, wenn z = 0, oder CH, CR2, N, P oder CR3, wenn z = 1,
wobei zwei benachbarte Variablen A, B, D, E oder F zusammen einen weiteren substituierten oder unsubstituierten aromati schen, gesättigten oder teilweise gesättigten Ring mit 5 bis 8 Atomen im Ring bilden können, der ein oder mehrere Hetero atome wie O, N, S, P enthalten kann und wobei nicht mehr als drei der Variablen A, B, D, E oder F ein Heteroatom sind,
R1 = COOR2, CN, CONR3R3', Halogen
R2 = substituiertes oder unsubstituiertes, verzweigtes oder unverzweigtes C1-C10-Alkyl-, C3-C10-Cycloalkyl-, C1-C4-Alkylaryl-, C1-C4-Alkylhetaryl-, R5,
R3 = Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes, ver zweigtes oder unverzweigtes -OC1-C10-Alkyl, -OC3-C10- Cycloalkyl, -OC1-C4-Alkylaryl, -OC1-C4-Alkylhetaryl, R3' oder R5,
R3' = Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes, ver zweigtes oder unverzweigtes C1-C10-Alkyl-, C3-C10-Cyclo alkyl-, C1-C4-Alkylaryl-, C1-C4-Alkylhetaryl-, R5,
R4 = substituiertes oder unsubstituiertes, verzweigtes oder unverzweigtes C1-C10-Alkyl-, C3-C10-Cycloalkyl-, C1-C4-Alkylaryl-, C1-C4-Alkylhetaryl- oder Halogen,
R5 = ein fester Träger,
R6 = substituiertes oder unsubstituiertes, verzweigtes oder unverzweigtes C1-C10-Alkyl-, C3-C10-Cycloalkyl-, C1-C4-Alkylaryl-, C1-C4-Alkylhetaryl-, substituiertes oder unsubstituiertes, verzweigtes oder unverzweigtes -(C=O)-C1-C10-Alkyl, -(C=O)-C3-C10-Cycloalkyl, -(C=O)-C1-C4-Alkylaryl, -(C=O)-C1-C4-Alkylhetaryl oder -SO2-Aryl.
dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel II
mit Verbindungen der Formel R4MgX (III) bei Temperaturen kleiner 0°C umsetzt,
wobei die Substituenten und Variablen in den Formeln I, II und III folgende Bedeutung haben:
Z = 0,1
X = Halogen, R2
Xa = Br, I
A, B, D und E unabhängig voneinander CH, CR2, N, P oder CR3
F = Q, S, NR6, CR2 oder CR3, wenn z = 0, oder CH, CR2, N, P oder CR3, wenn z = 1,
wobei zwei benachbarte Variablen A, B, D, E oder F zusammen einen weiteren substituierten oder unsubstituierten aromati schen, gesättigten oder teilweise gesättigten Ring mit 5 bis 8 Atomen im Ring bilden können, der ein oder mehrere Hetero atome wie O, N, S, P enthalten kann und wobei nicht mehr als drei der Variablen A, B, D, E oder F ein Heteroatom sind,
R1 = COOR2, CN, CONR3R3', Halogen
R2 = substituiertes oder unsubstituiertes, verzweigtes oder unverzweigtes C1-C10-Alkyl-, C3-C10-Cycloalkyl-, C1-C4-Alkylaryl-, C1-C4-Alkylhetaryl-, R5,
R3 = Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes, ver zweigtes oder unverzweigtes -OC1-C10-Alkyl, -OC3-C10- Cycloalkyl, -OC1-C4-Alkylaryl, -OC1-C4-Alkylhetaryl, R3' oder R5,
R3' = Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes, ver zweigtes oder unverzweigtes C1-C10-Alkyl-, C3-C10-Cyclo alkyl-, C1-C4-Alkylaryl-, C1-C4-Alkylhetaryl-, R5,
R4 = substituiertes oder unsubstituiertes, verzweigtes oder unverzweigtes C1-C10-Alkyl-, C3-C10-Cycloalkyl-, C1-C4-Alkylaryl-, C1-C4-Alkylhetaryl- oder Halogen,
R5 = ein fester Träger,
R6 = substituiertes oder unsubstituiertes, verzweigtes oder unverzweigtes C1-C10-Alkyl-, C3-C10-Cycloalkyl-, C1-C4-Alkylaryl-, C1-C4-Alkylhetaryl-, substituiertes oder unsubstituiertes, verzweigtes oder unverzweigtes -(C=O)-C1-C10-Alkyl, -(C=O)-C3-C10-Cycloalkyl, -(C=O)-C1-C4-Alkylaryl, -(C=O)-C1-C4-Alkylhetaryl oder -SO2-Aryl.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das
Verfahren in einem inertem aprotischen Lösungsmittel durch
geführt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet,
daß das Verfahren bei Temperaturen kleiner -15°C durchgeführt
wird.
4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeich
net, daß die Umsetzung zu Verbindungen der Formel I nach
Anspruch 1 innerhalb 10 Stunden beendet ist.
5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeich
net, daß das Verfahren an einem festen Träger (= R5) durch
geführt wird.
6. Verbindungen der Formel I
in der die Variablen und Substituenten die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben.
in der die Variablen und Substituenten die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben.
7. Verbindungen der Formel Ia
in der die Variablen und Substituenten die in Anspruch 1 ge nannte Bedeutung haben und mindestens einer der Substituenten R2, R3 oder R3' eine polymere Schutzgruppe (= R5) ist.
in der die Variablen und Substituenten die in Anspruch 1 ge nannte Bedeutung haben und mindestens einer der Substituenten R2, R3 oder R3' eine polymere Schutzgruppe (= R5) ist.
8. Verwendung eines Verfahrens gemäß den Ansprüchen 1 bis 5 zur
Herstellung von Substanzbibliotheken.
9. Verwendung von Verbindungen der Formel I oder Formel Ia gemäß
Anspruch 6 oder Anspruch 7 für chemische Synthesen.
10. Verwendung nach Anspruch 9 für Carotinoid-, Vitamin- oder
Wirkstoffsynthesen.
Priority Applications (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19816414A DE19816414A1 (de) | 1998-04-14 | 1998-04-14 | Verfahren zur Herstellung von Grignardverbindungen |
| US09/647,069 US6899830B1 (en) | 1998-04-06 | 1999-04-01 | Method for producing Grignard compounds |
| EP99914565A EP1070070B1 (de) | 1998-04-06 | 1999-04-01 | Verfahren zur herstellung von grignardverbindungen |
| CA002326751A CA2326751C (en) | 1998-04-06 | 1999-04-01 | Method for producing grignard compounds |
| JP2000542330A JP2003517433A (ja) | 1998-04-06 | 1999-04-01 | グリニャール化合物の製造方法 |
| PCT/EP1999/002275 WO1999051609A1 (de) | 1998-04-06 | 1999-04-01 | Verfahren zur herstellung von grignardverbindungen |
| DE59914813T DE59914813D1 (de) | 1998-04-06 | 1999-04-01 | Verfahren zur herstellung von grignardverbindungen |
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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Publications (1)
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|---|---|
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Family Applications (1)
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| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE19816414A1 (de) |
-
1998
- 1998-04-14 DE DE19816414A patent/DE19816414A1/de not_active Withdrawn
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