DE10107528A1 - Verfahren zur Herstellung der Enantiomere der 2-substituierten beta-Aminosäuren - Google Patents
Verfahren zur Herstellung der Enantiomere der 2-substituierten beta-AminosäurenInfo
- Publication number
- DE10107528A1 DE10107528A1 DE2001107528 DE10107528A DE10107528A1 DE 10107528 A1 DE10107528 A1 DE 10107528A1 DE 2001107528 DE2001107528 DE 2001107528 DE 10107528 A DE10107528 A DE 10107528A DE 10107528 A1 DE10107528 A1 DE 10107528A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- amino acids
- enantiomers
- compounds
- copper
- copper salt
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
- C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/04—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der Enantiomere der 2-substituierten beta-Aminosäuren, die als Zwischenprodukt für die Arzneimittelforschung und -industrie von Bedeutung sind. DOLLAR A Erfindungsgemäß werden Nitroacrylsäureester mit metallorganischen Verbindungen in Gegenwart von katalytischen Mengen eines Kupfersalzkomplexes mit chiralen Liganden in aprotischen Lösungsmitteln bei Temperaturen unter 0 DEG C umgesetzt und das entstehende Additionsprodukt in an sich bekannter Weise hydriert, der Ester verseift bzw. abgespalten und das Endprodukt durch Kristallisation gereinigt und gewonnen. DOLLAR A Vorzugsweise werden Liganden verwendet, die Kupferkomplexe bilden und als Donatoratome Phosphor enthalten. DOLLAR A Mit diesem Verfahren kann man die Enantiomere wirtschaftlich und in hohen Ausbeuten herstellen.
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der Enantiomere der 2-substi
tuierten beta-Aminosäuren, die als Zwischenprodukt für die Arzneimittelforschung
und -industrie von Bedeutung sind.
Das Grundgerüst von beta-Aminosäuren ist die 3-Aminopropansäure. Nach der
Position der Seitenkette unterscheidet man in 2-substituierte beta-Aminosäuren und
3-substituierte beta-Aminosäuren. Sowohl die 2-substituierten als auch die 3-
substituierten beta-Aminosäuren enthalten ein Kohlenstoffatom, welches ein
Chiralitätszentrum darstellt. Jede Verbindung kann daher in 2 unterschiedlichen
Formen, sogenannten Enantiomeren, vorliegen, die sich wie Bild und Spiegelbild
verhalten. Die Erfindung beschreibt einen neuen Weg zur Darstellung der reinen
Enantiomere 2-substituierter beta-Aminosäuren.
Beta-Aminosäuren generell sind eine für die medizinische Chemie sehr interessante
Substanzklasse. Sie werden als Bestandteile in Naturstoffen mit antibiotischen,
antifungalen, cytotoxischen und anderen pharmakologischen Eigenschaften
gefunden. Die bekannteste medizinisch bedeutsame Klasse von beta-Aminosäuren
sind die beta-Lactame, welche als Antibiotika und Enzyminhibitoren wirken. Eine
detaillierte Zusammenfassung der biologischen Aktivität von beta-Aminosäure
derivaten ist publiziert (Eusebio Juaristi, Enantioselective synthesis of [beta]-amino
acids, Wiley-VCH Inc., New York, 1997, ISBN 0-471-18627-9).
Das größte synthetische Problem bei der Herstellung von enantiomerenreinen 2-
substituierten beta-Aminosäuren ist das Chiralitätszentrum. Die Synthese muß
gewährleisten, dass ein Enantiomer exklusiv bzw. im großen Überschuß gegenüber
dem anderen Enantiomeren entsteht. Es gibt verschiedene Ansätze, dieses zentrale
Problem zu lösen.
Die diastereoselektive Synthese ist die am breitesten anwendbare Methode. Dabei
geht man von einem Ausgangsstoff aus, der bereits homochiral ist (chiraler Hilfs
stoff). Dieser chirale Hilfsstoff muss mindestens ein Chiralitätselement (z. B. ein
Chiralitätszentrum) aufweisen und als reines Enantiomer bzw. Diastereomer
vorliegen. An diesem chiralen Hilfsstoff wird dann eine Synthesesequenz ausgeführt,
die zur Bildung eines neuen Stereozentrums führt. Dabei entstehen Diastereomere,
wobei ein Diastereomer üblicherweise im Überschuss entsteht. Den Abschluss der
Synthesesequenz bildet in jedem Falle die Abspaltung des chiralen Hilfsstoffes oder
von Teilen desselben. Die Nachteile der diastereoselektiven Synthesen können wie
folgt generalisiert werden.
- - Es sind stets equimolare Mengen eines chiralen Hilfsstoffes notwendig.
Chirale Hilfsstoffe sind entweder sehr teuer oder müssen in aufwendigen Synthesen aus billigeren Stoffen hergestellt werden. Chirale Naturstoffe, wie z. B. Campher, die oft als chirale Hilfsstoffe eingesetzt werden, sind zwar oft relativ preiswert, jedoch meist nur in einer enatiomeren Form (der natürlich vorkommenden) erhältlich. - - Die Synthesesequenzen sind generell aufwendig, da neben der eigentlichen lichen Synthese der chirale Hilfsstoff verknüpft und wieder abgespalten werden muss.
- - Generell treten Reinigungsprobleme auf, da der abgespaltete chirale Hilfsstoff vom eigentlichen Produkt abgetrennt werden muss.
Es gibt eine Vielzahl diastereoselektiver Synthesemöglichkeiten. Davon seien zwei
Beispiele genannt:
- - Asymmetrische Aminomethylierung von enantiomerenreinen N-Acyl-4-(phenyl-
methyl)-oxazolidin-2-onen (T. Hintermann, D. Seebach, Synlett, (1997), 437).
Das Verfahren ist wegen der genannten generellen Nachteile nicht wirtschaftlich. - - Asymmetrische Alkylierung von enantiomerenreinem 1-Benzoyl-2(S)-tert-butyl-3-
methylperhydropyrimidin-4-on (E. Juaristi, D. Quintana, M. Balderas, E. Garcia-
Perez, Tetrahedron: Asymmetry, 1996, 7, 2233).
Auch dieses Verfahren ist wegen der genannten generellen Nachteile nicht wirtschaftlich.
Zur diastereoselektiven Synthese von 2-substituierten beta-Aminosäuren gibt es nur
sehr wenige Alternativen:
Bei dieser Synthesestrategie werden Ausgangsstoffen, die bereits ein chirales
Zentrum enthalten, unter Erhalt dieses chiralen Zentrums in 2-substituierte beta-
Aminosäuren umgewandelt.
Ein Verfahren (K. Haaf, C. Rüchardt, Chem. Ber., 1990, 123, 635) geht von den
natürlich vorkommenden, enantiomerenreinen alpha-Aminosäuren (z. B. Phenyl
alanin) aus. Diese werden zu den Aminoalkoholen reduziert, formyliert und anschlies
send in die Isonitrile überführt.
Unter den Bedingungen der Blitzphotolyse (585°C, 10-4 Torr) lagern sich diese unter
Erhalt des chiralen Zentrums zu den entsprechenden Nitrilen um. Es schließt sich
eine 6 Stufen umfassende Synthesesequenz an, die zu den gewünschten 2-substi
tuierten beta-Aminosäuren führt.
Die Synthesesequenz hat die Nachteile vieler Stufen, schlechter Gesamtausbeute
und aufwendiger Reaktionsbedingungen. Im übrigen ist nur die eine enantiomere
Form der natürlich vorkommenden alpha-Aminosäuren preiswert.
Ein weiteres stereokonservatives Verfahren (J. D. White, J. Hong, L. A. Robarge,
J. Org. Chem., 1999, 64, 6206; R. Rej, D. Nguyen, B. Go, S. Fortin, J.-F. Lavallee,
J. Org. Chem., 1996, 61, 6289) geht von einem sehr teuren Ausgangsstoff aus, kann
nur zur Synthese von 3-Amino-2-methylpropansäure herangezogen werden und ist
damit nicht allgemein anwendbar.
Bei der enzymatischen Racemattrennung wird eine Vorstufe der gewünschten 2-sub
stituierte beta-Aminosäure vorerst racemisch synthetisiert (d. h. die beiden
Enantiomere liegen im Verhältnis 1 : 1 vor). Spezielle Enzyme sind dann in der Lage,
nur eines der beiden Enantiomeren in einen anderen Stoff umzuwandeln (z. B. Ester
hydrolyse). Für diese Möglichkeit gibt es nur sehr wenige Beispiele für ganz spezielle
2-substituierte beta-Aminosäuren (G. M. Salamonczyk, K. Han, Z. Guo, C. j. Sih,
J. Org. Chem., 1996, 61, 6893).
Nachteile der Methode sind.
- - Die Racemattrennung ist ein zusätzlicher, aufwendiger Schritt in der Synthesesequenz.
- - Enzyme reagieren nur mit ganz spezifischen Substraten. Dies entzieht der Methode die breite, allgemeine Anwendbarkeit.
- - Da ein Enantiomer unverändert bleibt und das andere Enantiomer in einen anderen Stoff umgewandelt wird, müssen beide Stoffe getrennt werden.
Bei diesen Verfahren werden 2-substituierte beta-Aminosäuren oder deren Vorstufen
racemisch synthetisiert (d. h. die beiden Enantiomere liegen im Verhältnis 1 : 1 vor).
Durch chemische Verknüpfung oder Salzbildung mit einem enantiomerenreinen
chiralen Hilfsstoff werden Diastereomere erhalten. Diese können mit physikalischen
Methoden (z. B. Kristallisation) getrennt werden. Anschließend wird der chirale
Hilfsstoff wieder abgespalten.
Nachteile der Methode sind:
- - Es sind stets equimolare Mengen eines chiralen Hilfsstoffes notwendig. Chirale Hilfsstoffe sind im allgemeinen sehr teuer. Verknüpfen und Abspalten des chiralen Hilfsstoffes stellt zusätzlichen Aufwand dar.
- - Die Trennung der Diastereomeren ist nicht trivial und erfordert für jeden speziellen Fall eine Optimierung.
- - Generell treten weitere Reinigungsprobleme auf, da der abgespaltete chirale Hilfsstoff vom eigentlichen Produkt abgetrennt werden muß.
Wegen der gezeigten Nachteile sind nur wenige, ganz spezielle Beispiele der
chemischen Racemattrennung von 2-substituierten beta-Aminosäuren bekannt
(J. A. Robl, L. M. Simpkins, M. M. Asaad, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2000, 10, 257,
G. V. Shustov, A. Rauk, Tetrahedron: Asymmetry, 1996, 7, 699).
Bei dieser Methode werden die gewünschten Enantiomeren direkt hergestellt, ohne
dass diastereomere Intermediate auftreten. Für die enantioselektive Synthese von 2-
substituierten beta-Aminosäuren ist bislang nur ein Verfahren bekannt (J. F. Bower,
R. Jumnah, A. C. Williams, J. M. J. Williams, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1997, 1411).
Schlüsselschritt der Synthesesequenz ist die enantioselektive, Palladium katalysierte
allylische Substitution der Substrate zu den Produkten, die mit Enantiomeren
überschüssen von 95 bis 98% anfallen (Ph = Phenyl, Ac = Acetatrest)
Es schließt sich eine 5-stufige, stereokonservative Sequenz an, die die gewünschten
2-substituierten beta-Aminosäuren liefert.
Nachteile der Methode sind:
- - Die Synthesesequenz ist lang und aufwendig.
- - 2 Stufen der Synthesesequenz verlaufen mit Ausbeuten von nur 50% bzw. 65%. Neben dem Substanzverlust bedeutet die notwendige Abtrennung der entstehenden Nebenprodukte einen erheblichen Mehraufwand.
Es bestand deshalb die Aufgabe, eine breite Palette enantiomerenreiner 2-
substituierter beta-Aminosäuren wirtschaftlich herzustellen. Ein dementsprechendes
Verfahren muss sich durch folgende Punkte auszeichnen:
- - Beide Enantiomere der 2-substituierten beta-Aminosäuren müssen wahlweise ohne Mehraufwand herstellbar sein.
- - Das Verfahren muss allgemein anwendbar sein, dass heißt, es darf nicht auf spezielle Derivate beschränkt sein.
- - Die Synthesesequenz muss sehr kurz sein und darf nur Reaktionen umfassen, die einfach durchführbar sind und in hohen Ausbeuten verlaufen.
- - Die Produkte müssen einfach isolierbar sein. Deshalb dürfen keine equimolaren Mengen von Hilfsstoffen oder Abprodukten auftreten.
- - Die Produkte müssen mit hohen Enantiomerenüberschüssen entstehen.
- - Das Verfahren darf nur katalytische Mengen eines chiralen Hilfsstoffes benötigen.
Diese Aufgabe wird durch ein Verfahren zur Herstellung der Enantiomere der 2-sub
stituierten beta-Aminosäuren gelöst, bei dem
- - Nitroacrylsäureester mit
- - metallorganischen Verbindungen
- - in Gegenwart von katalytischen Mengen
- - eines Kupfersalzkomplexes
- - mit chiralen Liganden
- - in aprotischen Lösungsmitteln
- - bei Temperaturen unter 0°C
- - umgesetzt werden und
- - das entstehende Additionsprodukt in an sich bekannter Weise hydriert wird,
- - der Ester verseift bzw. abgespalten wird und
- - das Endprodukt durch Kristallisation gereinigt und gewonnen wird.
Die erste Stufe des Verfahrens sieht die Bildung eines Zwischenprodukts
(Additionsprodukt) vor:
Wenn das Additionsprodukt, ein 2-substituierter beta-Nitropropansäureester, an der
Nitrogruppe hydriert wird, entstehen 2-substituierte beta-Aminosäureester und
nach Hydrolyse bzw. Esterspaltung 2-substituierte beta-Aminosäuren, die nach
einfacher Kristallisation enantiomerenrein vorliegen:
Als Nitroacrylsäureester werden vorzugsweise Alkylester eingesetzt, insbesondere
Methyl-, Ethyl-, tert.-Butylester. Geeignet sind auch Isoalkyl, Alkenyl, Alkinyl bzw.
cyclisch (C1 bis C6), Aryl jeweils substituiert oder unsubstituiert, insbesondere
Benzyl-Ester. Die Art des Esters hat auf die Enantioselektivität kaum Einfluss.
Bevorzugte metallorganische Verbindungen sind Diorganozinkverbindungen der
Formel R(1)R(2)Zn, wobei R(1), R(2) gemischt oder gleichartig = Alkyl, Isoalkyl,
Alkenyl, Alkinyl bzw. cyclisch (C1 bis C8), Aryl jeweils substituiert oder unsubstituiert
sind. Besonders wertvoll sind substituierte Diorganozinkverbindungen, da diese
relativ leicht zugänglich sind und Funktionalitäten (z. B. Ester, Alkohol, Amin, Nitril) in
den Resten enthalten. Sehr gute Ergebnisse liefern z. B. Diethylzink und
Diisobutylzink.
Sehr gut geeignet sind auch Triorganoaluminiumverbindungen der Formel
R(1)R(2)R(3)Al, wobei R(1), R(2), R(3) = Alkyl, Isoalkyl, Alkenyl, Alkinyl bzw. cyclisch
(C1 bis C8), Aryl jeweils substituiert oder unsubstituiert. Sehr gute Ergebnisse liefern
z. B. Trimethylaluminium oder Triethylaluminium.
Grundsätzlich sind auch andere metallorganische Verbindungen geeignet,
gegebenenfalls unter modifizierten Reaktionsbedingungen. Zu den potentiellen
Stoffklassen zählen besonders Organozinkhalogenide und Diorganoaluminium
halogenide.
Beim Racemat 1 : 1 bzw. 50 : 50 wäre der Enantiomerenüberschuss 0%. Die
Tabelle zeigt, dass problemlos 80 bis 90% erreicht werden können.
Als katalytische Mengen des Kupferkomplexes werden zweckmäßig maximal 0,5 mol%
Kupfersalz und maximal 1 mol% Ligand eingesetzt. Es gelingen auch Reak
tionen mit 0,1 mol% Kupfersalz und 0,2 mol% Ligand.
Als Kupfersalz wird vorzugsweise Kupfer(II)-trifluormethansulfonat verwendet, da
dies in organischen Lösungsmitteln löslich ist. Prinzipiell kann aber jedes beliebige
Kupfer(I)salz oder Kupfer(II)salz eingesetzt werden, welches mit dem Liganden einen
löslichen Komplex bildet. Auch können andere Übergangsmetallkomplexe mit
chiralen Liganden zur Katalyse der Reaktion geeignet sein.
Grundsätzlich kann als chiraler Ligand jeder, der Kupfer zu komplexieren vermag,
geeignet sein. Besonders gut geeignet sind Liganden, die als Donoratom Phosphor
enthalten, z. B.
- - Phosphine, allgemeine Formel: R(1)R(2)R(3)P.
- - Phosphite, allgemeine Formel: R(1)R(2)R(3)P, über O gebunden.
- - Phosphoramidite, allgemeine Formel: R(1)R(2)R(3)P, R über O und N gebunden.
- - Geeignet können weiterhin alle anderen möglichen Kombinationen von R(1), R(2), R(3) sein, die über C-, O- oder N- mit dem Phosphoratom verknüpft sind.
Dabei können R(1), R(2), R(3) gemischt oder gleichartig = Alkyl, Isoalkyl, Alkenyl,
Alkinyl bzw. cyclisch, Aryl jeweils substituiert oder unsubstituiert, sein.
Wichtig ist, dass mindestens einer der Reste R ein Chiralitätselement enthält und
homochiral vorliegt. Eine Auswahl von chiralen, phosphorhaltigen Liganden stellt
folgende Übersicht dar (Ph = Phenylrest) (Der zuerst genannte wird in den Aus
führungsbeispielen eingesetzt):
Obgleich in der Literatur für ähnliche Reaktionen oft Toluen als bestes Lösungsmittel
verwendet wird, hatten sich im Falle der Nitroacrylsäureester Dialkylether, speziell
Diethylether und tert.-Butyl-Methyl-ether als geeignetstes Lösungsmittel heraus
gestellt. Prinzipiell könnten aber alle aprotischen Lösungsmittel verwendbar sein.
Je reaktiver Edukt und Reagenz sind, um so tiefer kann die Reaktionstemperatur
gewählt werden. Tiefere Reaktionstemperaturen führen normalerweise zu sauberen
Reaktionen, weniger Nebenprodukten, höheren Enantioselektivitäten, aber auch zu
längeren Reaktionszeiten. Das Verfahren wird deshalb möglichst zwischen -80°C
und -30°C durchgeführt.
Während in der vergleichbaren Literatur bei Reaktionstemperaturen von minimal
-30°C Reaktionszeiten von 1 bis 3 Stunden erforderlich sind, reagiert z. B. Diethyl
zink mit Nitroacrylsäuremethylester bereits bei -78°C innerhalb von nur 5 Minuten
vollständig ab. Triorganoaluminiumverbindungen reagieren unterschiedlich gut.
Trimethylaluminium bei -40°C in 1 h; Triethylaluminium bei -60°C in 30 min;
Triisobutylaluminium bei -15°C in 2 h.
Die enantioselektive Addition von Triorganoaluminiumverbindungen an Nitroolefine
ist gänzlich neu. Triorganoaluminiumverbindungen unterscheiden sich in Struktur und
Reaktivität derart grundlegend von Diorganozinkverbindungen, dass mit einer Über
tragbarkeit der Reaktion nicht gerechnet werden konnte.
Die Möglichkeit der enantioselektiven Addition von Dialkylzinkverbindungen an
Nitroverbindungen ist zwar prinzipiell aus der Literatur ableitbar (A. Alexakis,
C. Bernheim, Organic Letters 2000, Vol. 2, Nr. 17, 2579-2581), aber nicht ohne
Weiteres auf das gefundene Verfahren übertragbar. Neu ist die Nutzung der
Reaktion für die Synthese von 2-substituierten beta-Aminosäuren.
Nitroacrylsäureester sind offenbar außergewöhnlich reaktiv und daher im Vergleich
zu anderen Nitroolefinen eine Ausnahme. Die extrem hohe Reaktivität manifestiert
sich darin, dass im Vergleich zur bekannten Literatur bei deutlich tieferen Tempera
turen gearbeitet werden kann. Überraschend war auch, dass ein anderes Lösungs
mittel, als in der Literatur beschrieben, die besten Ergebnisse brachte.
Die Vorteile des neuen Verfahrens sind:
- - Es sind nur geringste katalytische Mengen eines chiralen Hilfsstoffes (Ligand) erforderlich (0,2 bis 1 mol%). Dies macht das Verfahren besonders wirtschaftlich, da chirale Verbindungen generell teuer sind.
- - Es fallen keine Neben- oder Abprodukte an, die abgetrennt werden müßten. Die Isolierung der Produkte ist äußerst einfach.
- - Alle Reaktionen verlaufen glatt, eindeutig und in sehr hohen Ausbeuten.
- - Die Synthesesequenz ist mit 3 Stufen sehr kurz.
- - Beide mögliche Enantiomere sind wahlweise darstellbar.
Unter Schutzgasatmosphäre wird eine Lösung von 40 mg Kupfer(II)-trifluormethan
sulfonat und 125 mg Ligand (links oben angeführter Typ der Formeln auf Seite 10) in
40 ml trockenem Dieethylether eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach
Kühlung auf -40°C werden 10 ml einer 2 molaren Lösung von Trimethylaluminium
in Heptan zugegeben. Eine Lösung von 19 mmol Nitroacrylsäuremethylester in 10 ml
trockenem Dieethylether wird langsam zugetropft. Die Reaktionsmischung wird 60
Minuten bei -40°C gerührt und danach mit 30 ml 2 molarer Salzsäure versetzt.
Nach Erwärmen auf Raumtemperatur wird die organische Phase abgetrennt und das
Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Enantiomerenüberschuss 91,6% (bestimmt
mittels Kapillarzonenelektrophorese).
Eine Lösung von 6,6 g 3-Nitro-2-methyl-propansäuremethylester in 25 ml Methanol
wird mit 3,5 g Essigsäure und 0,2 g Palladium auf Aktivkohle (10% Palladium)
versetzt. Die Reaktionsmischung wird 62 Stunden unter einem Wasserstoffdruck von
30 bar bei Raumtemperatur hydriert. Es wird vom Katalysator abfiltriert, mit 100 ml
Methanol verdünnt, und die Lösung mit HCl-Gas gesättigt. Zu dieser Lösung werden
18 ml Orthoameisensäuretrimethylester getropft und die Mischung 2 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt. Die Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt. Der
zurückbleibende Feststoff wird zerkleinert, mit Diethylether gewaschen und
getrocknet.
Eine Lösung von 1,78 g 3-Amino-2-methyl-propansäuremethylester, Hydrochlorid in
20 ml 2 molarer Salzsäure wird 45 Minuten auf 90°C erhitzt. Das Lösungsmittel wird
im Vakuum entfernt und der zurückbleibende Feststoff aus einer Tetrahydrofuran/
Methanolmischung kristallisiert. Das Produkt fällt mit einem Enantiomerenüberschuss
von < 97% an (bestimmt mittels Kapillarzonenelektrophorese).
Unter Schutzgasatmosphäre wird eine Lösung von 40 mg Kupfer(II)-trifluormethan
sulfonat und 125 mg Ligand (links oben angeführter Typ der Formeln auf Seite 10) in
40 ml trockenem tert.-Butyl-methylether eine Stunde lang bei Raumtemperatur
gerührt. Nach Kühlung auf -60°C werden 2,5 ml Diethylzink zugegeben. Eine
Lösung von 19 mmol Nitroacrylsäuremethylester in 10 ml trockenem tert.-Butyl-
methylether wird langsam zugetropft. Die Reaktionsmischung wird 10 Minuten bei
-60°C gerührt und danach mit 30 ml 2 molarer Salzsäure versetzt. Nach Erwärmen
auf Raumtemperatur wird die organische Phase abgetrennt und das Lösungsmittel
im Vakuum entfernt. Enantiomerenüberschuss 83,8% (bestimmt mittels
Kapillarzonenelektrophorese).
Eine Lösung von 9,2 g 2-Nitromethyl-butansäuremethylester in 35 ml Methanol wird
mit 5,5 g Essigsäure und 0,35 g Palladium auf Aktivkohle (10% Palladium) versetzt.
Die Reaktionsmischung wird 60 Stunden unter einem Wasserstoffdruck von 30 bar
bei Raumtemperatur hydriert. Es wird vom Katalysator abfiltriert, mit 150 ml Methanol
verdünnt, und die Lösung mit HCl-Gas gesättigt. Zu dieser Lösung werden 39 ml
Orthoameisensäuretrimethylester getropft und die Mischung 6 Stunden bei Raum
temperatur gerührt. Die Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt. Der zurück
bleibende Feststoff wird zerkleinert und aus einer Essigsäureethylester/Methanol
Mischung kristallisiert. Das Produkt fällt mit einem Enantiomerenüberschuss von
< 97% an (bestimmt mittels Kapillarzonenelektrophorese).
Claims (9)
1. Verfahren zur Herstellung der Enantiomere der 2-substituierten-beta-Amino
säuren, dadurch gekennzeichnet, dass
Nitroacrylsäureester mit
metallorganischen Verbindungen
in Gegenwart von katalytischen Mengen
eines Kupfersalzkomplexes
mit chiralen Liganden
in aprotischen Lösungsmitteln
bei Temperaturen unter 0°C
umgesetzt werden und
das entstehende Additionsprodukt in an sich bekannter Weise
hydriert wird,
der Ester verseift und abgespalten wird und
das Endprodukt durch Kristallisation gereinigt und gewonnen wird.
Nitroacrylsäureester mit
metallorganischen Verbindungen
in Gegenwart von katalytischen Mengen
eines Kupfersalzkomplexes
mit chiralen Liganden
in aprotischen Lösungsmitteln
bei Temperaturen unter 0°C
umgesetzt werden und
das entstehende Additionsprodukt in an sich bekannter Weise
hydriert wird,
der Ester verseift und abgespalten wird und
das Endprodukt durch Kristallisation gereinigt und gewonnen wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Nitroacrylsäure
ester Nitroacrylsäure-alkylester, Nitroacrylsäure-isoalkylester oder
Nitroacrylsäure-Benzylester eingesetzt werden.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass als metall
organische Verbindungen Diorganozinkverbindungen verwendet werden.
4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass als metall
organische Verbindungen Triorganoaluminiumverbindungen verwendet werden.
5. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekenn
zeichnet, dass die katalytische Menge Kupfersalz 0,1 mol% bis 1 mol% Kupfer
salz und Ligand betragen.
6. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekenn
zeichnet, dass als Kupfersalz Kupfer(II)-trifluormethansulfonat verwendet wird.
7. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekenn
zeichnet, dass die chiralen Liganden die Kupferkomplexe bilden, als
Donatoratome Phosphor enthalten.
8. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekenn
zeichnet, dass als aprotische Lösungsmittel Dialkylether verwendet werden.
9. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekenn
zeichnet, dass die Umsetzung bei Temperaturen zwischen -80°C und -30°C
durchgeführt wird.
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE2001107528 DE10107528B4 (de) | 2001-02-17 | 2001-02-17 | Verfahren zur Herstellung der Enantiomere der 2-substituierten beta-Aminosäuren |
PCT/DE2002/000463 WO2002066417A1 (de) | 2001-02-17 | 2002-02-08 | Verfahren zur herstellung der enantiomere der 2-substituierten beta-aminosäuren |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE2001107528 DE10107528B4 (de) | 2001-02-17 | 2001-02-17 | Verfahren zur Herstellung der Enantiomere der 2-substituierten beta-Aminosäuren |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE10107528A1 true DE10107528A1 (de) | 2002-09-12 |
DE10107528B4 DE10107528B4 (de) | 2006-05-11 |
Family
ID=7674432
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE2001107528 Expired - Fee Related DE10107528B4 (de) | 2001-02-17 | 2001-02-17 | Verfahren zur Herstellung der Enantiomere der 2-substituierten beta-Aminosäuren |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE10107528B4 (de) |
WO (1) | WO2002066417A1 (de) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008003761A1 (de) * | 2006-07-06 | 2008-01-10 | Basf Se | Verfahren zur herstellung von optisch aktiven 3-aminocarbonsäureestern |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP4279872B2 (ja) * | 2003-05-23 | 2009-06-17 | 住友化学株式会社 | 光学活性ニトロ化合物の製造方法 |
DE102004060626B4 (de) * | 2004-12-16 | 2006-12-07 | Consortium für elektrochemische Industrie GmbH | Monoheteroatomsubstituierte Nitroalkane und ein Verfahren zu deren Herstellung |
EP1845097A1 (de) | 2006-04-10 | 2007-10-17 | Portela & Ca., S.A. | Oxadiazolderivate als COMT Inihibitoren |
-
2001
- 2001-02-17 DE DE2001107528 patent/DE10107528B4/de not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-02-08 WO PCT/DE2002/000463 patent/WO2002066417A1/de not_active Application Discontinuation
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008003761A1 (de) * | 2006-07-06 | 2008-01-10 | Basf Se | Verfahren zur herstellung von optisch aktiven 3-aminocarbonsäureestern |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2002066417A1 (de) | 2002-08-29 |
DE10107528B4 (de) | 2006-05-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE60008136T2 (de) | Verbessertes verfahren zur herstellung von n-substituierte aminotetraline | |
EP0564406B1 (de) | Ferrocenyldiphosphine als Liganden für homogene Katalysatoren | |
EP0794957B1 (de) | Verfahren zur herstellung optisch aktiver metallocenylphosphine | |
EP0643065A1 (de) | Neue Bisphosphine für asymmetrische Hydrierkatalysatoren | |
CH570989A5 (de) | ||
DE10107528B4 (de) | Verfahren zur Herstellung der Enantiomere der 2-substituierten beta-Aminosäuren | |
DE4111249A1 (de) | Neue im ethylenteil substituierte phenylalkyl-ethylendiamin-platin(ii oder iv)-derivate und phenylalkyl-ethylendiamine | |
EP0029175A1 (de) | Verfahren zur Gewinnung der enantiomeren Formen von 4-Cyan-1-(N-methyl-N-(2'-((3",4"-dimethoxyphenyl))-ethyl)-amino)-5-methyl-4-(3',4',5'-trimethoxyphenyl)-hexan und dessen Salzen | |
DE60127848T2 (de) | T-Butoxycarbonylaminoethylamin für die Synthese von PNA-Monomereinheiten, Aminosäurederivaten, Zwischenprodukten davon und Verfahren für deren Herstellung | |
DE60007835T2 (de) | Verfahren zur herstellung von chiralen aminosäuren | |
CH639945A5 (de) | Verfahren zur trennung von racemischen alpha-aminonitrilen. | |
DE4232505A1 (de) | Verfahren zur Reduktion von Carbonsäuren oder Carbonsäurederivaten sowie neue Verbindungen | |
DE102004062640B4 (de) | Verfahren zur Synthese 2-arylsubstituierter beta-Aminosäurederivate | |
DE69731090T2 (de) | Thienylcyclohexan-derivte zur herstellung von thienylcyclohexylen | |
EP0512416B1 (de) | Neue homochirale Diphosphine | |
EP0512415A2 (de) | Verfahren zur enantioselektiven Synthese von 2(R)-Benzylbernsteinsäuremonoamid-Derivaten | |
DE102008033164B4 (de) | Verfahren zum Herstellen einer optisch aktiven Allylverbindung | |
DE19530205A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven l-Aryl-alkylaminen | |
EP1516880B1 (de) | Chirale Phosphane zur Verwendung in asymmetrischen Synthesen | |
DE19751027A1 (de) | Arylsubstituierte aminoacylierte Phosphonsäuren und deren Halbester | |
DE102004012438A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von enantiomerenangereicherten Ferrocenylliganden | |
AT204564B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen stickstoffhaltigen organischen Phosphorverbindungen | |
CH639069A5 (de) | Verfahren zur trennung von racemischen alpha-aminonitrilen. | |
JP3395594B2 (ja) | 2−ピペラジンカルボン酸塩の製造方法 | |
DE19519983A1 (de) | Arylsubstituierte aminoacylierte Phosphonsäurederivate |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
OP8 | Request for examination as to paragraph 44 patent law | ||
8364 | No opposition during term of opposition | ||
R119 | Application deemed withdrawn, or ip right lapsed, due to non-payment of renewal fee |
Effective date: 20110901 |