DE19815078A1 - Verfahren zur Herstellung von Grignardverbindungen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Grignardverbindungen

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Mario Rottlaender
Gerard Cahiez
Paul Knochel
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Grignardverbindungen der Formel I. Die Erfindung betrifft außerdem Verbindungen der Formel I sowie polymergebundene Verbindungen der Formel Ia. Weiterhin betrifft die Erfindung die Verwendung des Verfahrens zur Herstellung von Substanzbibliotheken sowie die Verwendung der Verbindungen der Formeln I und Ia in der chemischen Synthese.

Description

Beschreibung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Grignardverbindungen der Formel I. Die Erfindung betrifft außer­ dem Verbindungen der Formel I sowie polymergebundene Verbindungen der Formel Ia. Weiterhin betrifft die Erfindung die Verwendung des Verfahrens zur Herstellung von Substanzbibliotheken sowie die Verwendung der Verbindungen der Formeln I und Ia in der chemischen Synthese.
Grignardverbindungen sind wertvolle Zwischenstufen in der organi­ schen Synthese. Sie gehören zu den wichtigsten Verbindungsklassen in der organischen Synthesechemie. Ihre Umsetzung mit elektro­ philen Substanzen erlaubt die Herstellung der unterschiedlichsten Verbindungen. Aus der Literatur sind eine Vielzahl von Synthesen bekannt, in denen Grignardverbindungen verwendet werden (siehe: Handbook of Grignard-Reagents, Eds. G.S. Silverman, P.E. Rakita, Marcel Dekker, Inc., 1996). Grignardverbindungen besitzen eine gute Reaktivität bei befriedigender Chemoselektivität (siehe Posner G. H. Org. React., Vol. 22, 1975: 253, Lipshutz et al., Org. React., Vol. 41, 1992: 135, Luh T.-Y. Chem. Res., Vol 24, 1991: 257 oder Tamao et al., J. Am. Chem. Soc., Vol, 94, 1972: 4374). In DE 196 32 643 wird beispielsweise die Synthese von Zwischenprodukten für Angiotensin-II-Inhibitoren über eine Grignardverbindung beschrieben. DE 25 41 438 und DE 19 64 405 beschreiben die Synthese von Riechstoffen über Grignardsynthesen beispielsweise für die Kosmetik.
In der deutschen Anmeldung (Aktenzeichen 197 09 118.0) wird die Synthese von Pflanzenwirkstoffen mittels einer Grignard­ verbindung, die als Substituenten Thioalkylether oder Halogen trägt, beschrieben.
Üblicherweise werden sie gemäß Schema I hergestellt, in dem ein entsprechendes Alkyl- oder Arylhalogenid mit metallischem Magnesium oder einer anderen Magnesiumquelle umgesetzt wird. Die Methoden hierzu sind dem Fachmann bekannt und können in Handbook of Grignard-Reagents, Eds. G.S. Silverman, P.E. Rakita, Marcel Dekker, Inc., 1996 nachgelesen werden.
Schema I
Klassische Herstellung von Grignardverbindungen
All diesen Umsetzungen ist jedoch gemeinsam, daß sie unter recht drastischen Reaktionsbedingungen (Temperaturen < 0 C, zumeist sogar bei Temperaturen < +40 C durchgeführt werden. Diese Bedingungen erlauben es aber nicht, daß weitere funktionelle Gruppen wie Ester oder Nitrilgruppen, die mit einer Grignard­ verbindung als Elektrophil reagieren können, im Molekül enthalten sind, da es unter diesen Bedingungen dann zur Oligomerisierung, Reduktion oder anderen Nebenreaktionen kommen würde.
In Bull. Soc. Chim. Fr. 1967, 1520, Angew. Chem., Vol.81, 1969: 293., J. Organomet. Chem., C21 G, 1971: 33, J. Organomet. Chem. Vol. 113, 1976: 107 und J. Organomet. Chem. Vol. 54, 1973: 123 wird die Herstellung von Arylgrignardverbindungen durch Halogen- Magnesiumaustausch beschrieben.
Die dort angewendeten Bedingungen und Reagentien erlauben es aber nicht, Grignardverbindungen mit funktionellen Gruppen wie Estern, Nitrile oder Amide herzustellen, die mit einem Elektrophil reagieren.
So wird beispielsweise in J. Organomet. Chem., Vol. 113, 1976: 107 die Herstellung des 2-Pyridyl-magnesiumbromids (XI) ausgehend von Phenylmagnesiumbromid (VII) und 2-Chlorpyridin (VIII) gemäß Schema II beschrieben.
Schema II
Synthese von 2-Pyridyl-magnesiumbromid
Die Reaktionsbedingungen sind jedoch dergestalt, daß funktionelle Gruppen im Molekül sofort umgesetzt werden würden.
Daher ist die einfache Herstellung von Grignardverbindungen, die funktionellen Gruppen, die mit Elektrophilen reagieren, enthal­ ten, bisher nicht bekannt.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, ein Verfahren zur Synthese von Grignardverbindungen bereitzustellen, die für die weitere vielfältige chemische Synthese weitere funktionelle Gruppen enthalten, die mit Elektrophilenreagentien reagieren können.
Diese Aufgabe wurde durch ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I
dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel II
mit Verbindungen der Formel R4MgX (III) bei Temperaturen kleiner 0°C umsetzt,
wobei die Substituenten und Variablen in den Formeln I, II und III folgende Bedeutung haben:
Z = 0,1
X = Halogen wie Cl, Br, I oder R2
Xa = Br, I
A, B, D und E unabhängig voneinander CH, CR2, N, P oder CR3
F = O, S, NR6, CR2 oder CR3, wenn z = 0, oder CH, CR2, N, P oder CR3, wenn z = 1,
wobei zwei benachbarte Variablen A, B, D, E oder F zusammen einen weiteren substituierten oder unsubstituierten aromatischen, ge­ sättigten oder teilweise gesättigten Ring mit 5 bis 8 Atomen im Ring bilden können, der ein oder mehrere Heteroatome wie O, N, S, P enthalten kann und wobei nicht mehr als drei der Variablen A, B, D, E oder F ein Heteroatom sind,
R1 = COOR2, CN, CONR3R3', Halogen
R2 = substituiertes oder unsubstituiertes, verzweigtes oder un­ verzweigtes C1-C10-Alkyl-, C3-C10-Cycloalkyl-, C1-C4-Alkyl­ aryl-, C1-C4-Alkylhetaryl-, R5,
R3 = Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes, ver­ zweigtes oder unverzweigtes -OC1-C10-Alkyl, -OC3-C10-Cyclo­ alkyl, -OC1-C4-Alkylaryl, -OC1-C4-Alkylhetaryl, R3' oder R5,
R3' = Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes, ver­ zweigtes oder unverzweigtes C1-C10-Alkyl-, C3-C10-Cyclo­ alkyl-, C1-C4-Alkylaryl-, C1-C4-Alkylhetaryl-, R5,
R4 = substituiertes oder unsubstituiertes, verzweigtes oder unverzweigtes C1-C10-Alkyl-, C3-C10-Cycloalkyl-, C1-C4-Alkyl­ aryl-, C1-C4-Alkylhetaryl- oder Halogen wie Cl, Br, J, bevorzugt Br oder J,
R5 = ein fester Träger bevorzugt eine polymere Schutzgruppe,
R6 = substituiertes oder unsubstituiertes, verzweigtes oder unverzweigtes C1-C10-Alkyl-, C3-C10-Cycloalkyl-, C1-C4-Alkyl­ aryl-, C1-C4-Alkylhetaryl-, substituiertes oder unsubsti­ tuiertes, verzweigtes oder unverzweigtes -(C=O)-C1-C10- Alkyl, -(C=O)-C3-C10-Cycloalkyl, -(C=O)-C1-C4-Alkylaryl, -(C=O)-C1-C4-Alkylhetaryl oder -SO2-Aryl, gelöst.
R1 bezeichnet in den Verbindungen der Formeln I und II COOR2, CN, CONR3R3', Halogen wie F, Cl.
R2 bezeichnet in den Verbindungen der Formeln I und II substi­ tuiertes oder unsubstituiertes, verzweigtes oder unverzweigtes C1-C10-Alkyl-, C3-C10-Cycloalkyl-, C1-C4-Alkylaryl-, C1-C4-Alkyl­ hetaryl- oder R5,
Als Alkylreste seien substituierte oder unsubstituierte ver­ zweigte oder unverzweigte C1-C10-Alkylketten wie beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, 1-Methylethyl, n-Butyl, 1-Methylpropyl-, 2-Methylpropyl, 1,1-Dimethylethyl, n-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, n-Hexyl, 1,1-Dimethylpropyl, 1,2-Dimethylpropyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 1,1-Dimethyl­ butyl, 1,2-Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1,1,2-Trimethylpropyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethyl-1-methyl­ propyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl oder n-Decyl genannt.
Als Cycloalkylreste in der Formel seien beispielhaft substi­ tuierte oder unsubstituierte verzweigte oder unverzweigte C3-C10-Cycloalkylketten mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Ring oder Ringsystem wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, 1-Methylcyclopropyl, 1-Ethylcyclopropyl, 1-Propyl­ cyclopropyl, 1-Butylcyclopropyl, 1-Pentylcyclopropyl, 1-Methyl-1- Butylcyclopropyl, 1,2-Dimethylcyclopropyl, 1-Methyl-2-Ethylcyclo­ propyl, Cyclooctyl, Cyclononyl oder Cyclodecyl genannt. Die Cycloalkylreste können auch Heteroatome wie S, N und O im Ring enthalten.
Als C1-C4-Alkylaryl seihen substituierte und unsubstituierte ver­ zweigtkettige oder unverzweigtkettige C1-C4-Alkyl-phenyl- oder C1-C4-Alkyl-naphthylreste wie Methylphenyl, Ethylphenyl, Propyl­ phenyl, 1-Methylethylphenyl, Butylphenyl, 1-Methylpropylphenyl, 2-Methylpropylphenyl, 1,1-Dimethylethylphenyl, Methylnaphthyl, Ethylnaphthyl, Propylnaphthyl, 1-Methylethylnaphthyl, Butyl­ naphthyl, 1-Methylpropylnaphthyl, 2-Methylpropylnaphthyl oder 1,1-Dimethylethylnaphthyl genannt.
Als Alkylhetarylreste seien substituierte und unsubstituierte verzweigtkettige oder unverzweigtkettige C1-C4-Alkylhetarylreste, die ein oder mehrere Stickstoff-, Schwefel- und/oder Sauerstoff­ atome im Ring oder Ringsystem enthalten, genannt.
R2 kann auch ein fester Träger R5 sein (Definition des Trägers siehe unten).
Als Substituenten der genannten Reste von R2 kommen prinzipiell bis auf Ketone oder Aldehyde alle denkbaren Substituenten in Frage beispielsweise ein oder mehrere Substituenten wie Halogen wie Fluor, Chlor oder Brom, Cyano, Nitro, Amino, Hydroxy, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Alkoxy, Benzyloxy, Phenyl oder Benzyl.
R3 bezeichnet im Substituent R1 Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes, verzweigtes oder unverzweigtes -OC1-C10-Alkyl-, -OC3-C10-Cycloalkyl-, -OC1-C4-Alkylaryl-, -OC1-C4-Alkylhetaryl-, R3, oder R5.
Als -O-Alkylreste seien substituierte oder unsubstituierte ver­ zweigte oder unverzweigte -OC1-C10-Alkylketten (= Alkylhydroxam­ säuren, Bindung über den Sauerstoff) genannt. In diesen -O-Alkyl­ resten hat haben die C1-C10-Alkylketten folgende Bedeutung Methyl, Ethyl, n-Propyl, 1-Methylethyl, n-Butyl, 1-Methylpropyl-, 2-Methylpropyl, 1,1-Dimethylethyl, n-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, n-Hexyl, 1,1-Dimethylpropyl, 1,2-Dimethylpropyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 1,1-Dimethyl­ butyl, 1,2-Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1,1,2-Trimethylpropyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethyl-1-methyl­ propyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl oder n-Decyl.
Als -O-Cycloalkylreste im Rest R3 seihen beispielhaft substi­ tuierte oder unsubstituierte verzweigte oder unverzweigte -OC3-C10-Cycloalkylketten mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Ring oder Ringsystem genannt, wobei die C3-C10-Cycloalkylketten folgende Bedeutung haben: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, 1-Methylcyclopropyl, 1-Ethylcyclopropyl, 1-Propylcyclopropyl, 1-Butylcyclopropyl, 1-Pentylcyclopropyl, 1-Methyl-l-Butylcyclopropyl, 1,2-Dimethylcyclypropyl, 1-Methyl-2- Ethylcyclopropyl, Cyclooctyl, Cyclononyl oder Cyclodecyl. Die Cycloalkylreste können auch Heteroatome wie S, N und O im Ring enthalten.
Als -O-C1-C4-Alkylaryl seihen substituierte und unsubstituierte verzweigtkettige oder unverzweigtkettige -O-C1-C4-Alkylarylreste genannt, wobei die C1-C4-Alkylarylketten folgende Bedeutung haben: C1-C4-Alkyl-phenyl- oder C1-C4-Alkyl-naphthylreste wie Methyl­ phenyl, Ethylphenyl, Propylphenyl, 1-Methylethylphenyl, Butyl­ phenyl, 1-Methylpropylphenyl, 2-Methylpropylphenyl, 1,1-Dimethyl­ ethylphenyl, Methylnaphthyl, Ethylnaphthyl, Propylnaphthyl, 1-Methylethylnaphthyl, Butylnaphthyl, 1-Methylpropylnaphthyl, 2-Methylpropylnaphthyl oder 1,1-Dimethylethylnaphthyl.
Als O-Alkylhetarylreste seien substituierte und unsubstituierte verzweigtkettige oder unverzweigtkettige -O-C1-C4-Alkylhetaryl­ reste, die ein oder mehrere Stickstoff-, Schwefel- und/oder Sauerstoffatome im Ring oder Ringsystem enthalten, genannt.
R3 kann auch ein fester Träger R5 sein (Definition des Trägers siehe unten) oder R3'.
Alle vorstehend genannten Reste des Substituenten R3 sind über den Sauerstoff gebunden und bilden im Falle des unter R1 genannten Restes CONR3R3' sogenannte Hydroxamsäuren, ansonsten Ether. Als Substituenten der genannten Reste von R3 kommen prinzipiell bis auf Ketone oder Aldehyde alle denkbaren Substituenten in Frage beispielsweise ein oder mehrere Substituenten wie Halogen wie Fluor, Chlor oder Brom, Cyano, Nitro, Amino, Hydroxy, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Alkoxy, Benzyloxy, Phenyl oder Benzyl.
R3' bezeichnet im Substituent R1 Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes, verzweigtes oder unverzweigtes C1-C10-Alkyl-, C3-C10-Cycloalkyl-, C1-C4-Alkylaryl-, C1-C4-Alkylhetaryl-, R3' oder R5.
Als Alkylreste seien substituierte oder unsubstituierte ver­ zweigte oder unverzweigte C1-C10-Alkylketten wie beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, 1-Methylethyl, n-Butyl, 1-Methylpropyl-, 2-Methylpropyl, 1,1-Dimethylethyl, n-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, n-Hexyl, 1,1-Dimethylpropyl, 1,2-Dimethylpropyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 1,1-Dimethyl­ butyl, 1,2-Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1,1,2-Trimethylpropyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethyl-1-methyl­ propyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl oder n-Decyl genannt.
Als Cycloalkylreste in der Formel seihen beispielhaft substi­ tuierte oder unsubstituierte verzweigte oder unverzweigte C3-C10-Cycloalkylketten mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Ring oder Ringsystem wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, 1-Methylcyclopropyl, 1-Ethylcyclopropyl, 1-Propyl­ cyclopropyl, 1-Butylcyclopropyl, 1-Pentylcyclopropyl, 1-Methyl-1- Butylcyclopropyl, 1,2-Dimethylcyclypropyl, 1-Methyl-2-Ethylcyclo­ propyl, Cyclooctyl, Cyclononyl oder Cyclodecyl genannt. Die Cycloalkylreste können auch Heteroatome wie S, N und O im Ring enthalten.
Als C1-C4-Alkylaryl seihen substituierte und unsubstituierte ver­ zweigtkettige oder unverzweigtkettige C1-C4-Alkyl-phenyl- oder C1-C4-Alkyl-naphthylreste wie Methylphenyl, Ethylphenyl, Propyl­ phenyl, 1-Methylethylphenyl, Butylphenyl, 1-Methylpropylphenyl, 2-Methylpropylphenyl, 1,1-Dimethylethylphenyl, Methylnaphthyl, Ethylnaphthyl, Propylnaphthyl, 1-Methylethylnaphthyl, Butyl­ naphthyl, 1-Methylpropylnaphthyl, 2-Methylpropylnaphthyl oder 1,1-Dimethylethylnaphthyl genannt.
Als Alkylhetarylreste seien substituierte und unsubstituierte verzweigtkettige oder unverzweigtkettige C1-C4-Alkylhetarylreste, die ein oder mehrere Stickstoff-, Schwefel- und/oder Sauerstoff­ atome im Ring oder Ringsystem enthalten, genannt.
R3' kann auch ein fester Träger R5 sein (Definition des Trägers siehe unten).
Als Substituenten der genannten Reste von R3 kommen prinzipiell bis auf Ketone oder Aldehyde alle denkbaren Substituenten in Frage beispielsweise ein oder mehrere Substituenten wie Halogen wie Fluor, Chlor oder Brom, Cyano, Nitro, Amino, Hydroxy, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Alkoxy, Benzyloxy, Phenyl oder Benzyl.
R4 bezeichnet in der Formel R4MgX (III) substituiertes oder unsubstituiertes, verzweigtes oder unverzweigtes C1-C10-Alkyl-, C3-C10-Cycloalkyl-, C1-C4-Alkylaryl-, C1-C4-Alkylhetaryl- oder Halogen wie Chlor, Brom oder Jod, bevorzugt Brom oder Jod.
Als Alkylreste seien substituierte oder unsubstituierte ver­ zweigte oder unverzweigte C1-C10-Alkylketten wie beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, 1-Methylethyl, n-Butyl, 1-Methylpropyl-, 2-Methylpropyl, 1,1-Dimethylethyl, n-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, n-Hexyl, 1,1-Dimethylpropyl, 1,2-Dimethylpropyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 1,1-Dimethyl­ butyl, 1,2-Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1,1,2-Trimethylpropyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethyl-1-methyl­ propyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl oder n-Decyl genannt.
Als Cycloalkylreste in der Formel seihen beispielhaft substi­ tuierte oder unsubstituierte verzweigte oder unverzweigte C3-C10-Cycloalkylketten mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Ring oder Ringsystem wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, 1-Methylcyclopropyl, 1-Ethylcyclopropyl, 1-Propyl­ cyclopropyl, 1-Butylcyclopropyl, 1-Pentylcyclopropyl, 1-Methyl-1- Butylcyclopropyl, 1,2-Dimethylcyclopropyl, 1-Methyl-2-Ethylcyclo­ propyl, Cyclooctyl, Cyclononyl oder Cyclodecyl genannt. Die Cycloalkylreste können auch Heteroatome wie S, N und O im Ring enthalten.
Als C1-C4-Alkylaryl seihen substituierte und unsubstituierte ver­ zweigtkettige oder unverzweigtkettige C1-C4-Alkyl-phenyl- oder C1-C4-Alkyl-naphthylreste wie Methylphenyl, Ethylphenyl, Propyl­ phenyl, 1-Methylethylphenyl, Butylphenyl, 1-Methylpropylphenyl, 2-Methylpropylphenyl, 1,1-Dimethylethylphenyl, Methylnaphthyl, Ethylnaphthyl, Propylnaphthyl, 1-Methylethylnaphthyl, Butyl­ naphthyl, 1-Methylpropylnaphthyl, 2-Methylpropylnaphthyl oder 1,1-Dimethylethylnaphthyl genannt.
Als Alkylhetarylreste seien substituierte und unsubstituierte verzweigtkettige oder unverzweigtkettige C1-C4-Alkylhetarylreste, die ein oder mehrere Stickstoff-, Schwefel- und/oder Sauerstoff­ atome im Ring oder Ringsystem enthalten, genannt.
Als Substituenten der genannten Reste von R4 kommen prinzipiell bis auf Ketone oder Aldehyde alle denkbaren Substituenten in Frage beispielsweise ein oder mehrere Substituenten wie Halogen wie Fluor, Chlor oder Brom, Cyano, Nitro, Amino, Hydroxy, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Alkoxy, Benzyloxy, Phenyl oder Benzyl.
R6 bezeichnet substituiertes oder unsubstituiertes, verzweigtes oder unverzweigtes C1-C10-Alkyl-, C3-C10-Cycloalkyl-, C1-C4-Alkyl­ aryl-, C1-C4-Alkylhetaryl-, substituiertes oder unsubstituiertes, verzweigtes oder unverzweigtes -(C=O)-C1-C10-Alkyl, -(C=O)-C3-C10- Cycloalkyl, -(C=O)-C1-C4-Alkylaryl, -(C=O)-C1-C4-Alkylhetaryl oder -SO2-Aryl.
Als Alkylreste seien substituierte oder unsubstituierte ver­ zweigte oder unverzweigte C1-C10-Alkylketten wie beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, 1-Methylethyl, n-Butyl, 1-Methylpropyl-, 2-Methylpropyl, 1,1-Dimethylethyl, n-Pentyl, l-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, n-Hexyl, 1,1-Dimethylpropyl, 1,2-Dimethylpropyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 1,1-Dimethyl­ butyl, 1,2-Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1,1,2-Trimethylpropyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethyl-1-methyl­ propyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl oder n-Decyl genannt.
Als Cycloalkylreste in der Formel seihen beispielhaft substi­ tuierte oder unsubstituierte verzweigte oder unverzweigte C3-C10-Cycloalkylketten mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Ring oder Ringsystem wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, 1-Methylcyclopropyl, 1-Ethylcyclopropyl, 1-Propyl­ cyclopropyl, 1-Butylcyclopropyl, 1-Pentylcyclopropyl, 1-Methyl-1- Butylcyclopropyl, 1,2-Dimethylcyclopropyl, 1-Methyl-2-Ethylcyclo­ propyl, Cyclooctyl, Cyclononyl oder Cyclodecyl genannt. Die Cycloalkylreste können auch Heteroatome wie S, N und O im Ring enthalten.
Als C1-C4-Alkylaryl seihen substituierte und unsubstituierte ver­ zweigtkettige oder unverzweigtkettige C1-C4-Alkyl-phenyl- oder C1-C4-Alkyl-naphthylreste wie Methylphenyl, Ethylphenyl, Propyl­ phenyl, 1-Methylethylphenyl, Butylphenyl, 1-Methylpropylphenyl, 2-Methylpropylphenyl, 1,1-Dimethylethylphenyl, Methylnaphthyl, Ethylnaphthyl, Propylnaphthyl, 1-Methylethylnaphthyl, Butyl­ naphthyl, 1-Methylpropylnaphthyl, 2-Methylpropylnaphthyl oder 1,1-Dimethylethylnaphthyl genannt.
Als Alkylhetarylreste seien substituierte und unsubstituierte verzweigtkettige oder unverzweigtkettige C1-C4-Alkylhetarylreste, die ein oder mehrere Stickstoff-, Schwefel- und/oder Sauerstoff­ atome im Ring oder Ringsystem enthalten, genannt.
Als -(C=O)-Alkylreste seien substituierte oder unsubstituierte verzweigte oder unverzweigte -(C=O)-C1-C10-Alkylketten (= Bindung über den Kohlenstoff an dem über die Doppelbindung der Sauer­ stoff hängt) genannt. In diesen -(C=O)-Alkylresten haben die C1-C10-Alkylketten folgende Bedeutung Methyl, Ethyl, n-Propyl, 1-Methylethyl, n-Butyl, 1-Methylpropyl-, 2-Methylpropyl, 1,1-Dimethylethyl, n-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, n-Hexyl, 1,1-Dimethylpropyl, 1,2-Dimethylpropyl, 1-Methylpentyl, 2-Methyl­ pentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 1,1-Dimethylbutyl, 1,2-Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1,1,2-Trimethylpropyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethyl-1-methyl­ propyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl oder n-Decyl.
Als -(C=O)-Cycloalkylreste im Rest R6 seihen beispielhaft substituierte oder unsubstituierte verzweigte oder unverzweigte -(C=O)-C3-C10-Cycloalkylketten mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Ring oder Ringsystem genannt, wobei die C3-C10-Cycloalkylketten folgende Bedeutung haben: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, 1-Methylcyclopropyl, 1-Ethylcyclopropyl, 1-Propylcyclopropyl, 1-Butylcyclopropyl, 1-Pentylcyclopropyl, 1-Methyl-1-Butylcyclopropyl, 1,2-Dimethylcyclopropyl, 1-Methyl-2- Ethylcyclopropyl, Cyclooctyl, Cyclononyl oder Cyclodecyl. Die Cycloalkylreste können auch Heteroatome wie S, N und O im Ring enthalten.
Als -(C=O)-C1-C4-Alkylaryl seihen substituierte und unsubsti­ tuierte verzweigtkettige oder unverzweigtkettige -(C=O)-C1-C4- Alkylarylreste genannt, wobei die C1-C4-Alkylarylketten folgende Bedeutung haben: C1-C4-Alkyl-phenyl- oder C1-C4-Alkyl-naphthyl­ reste wie Methylphenyl, Ethylphenyl, Propylphenyl, 1-Methylethyl­ phenyl, Butylphenyl, 1-Methylpropylphenyl, 2-Methylpropylphenyl, 1,1-Dimethylethylphenyl, Methylnaphthyl, Ethylnaphthyl, Propyl­ naphthyl, 1-Methylethylnaphthyl, Butylnaphthyl, 1-Methylpropyl­ naphthyl, 2-Methylpropylnaphthyl oder 1,1-Dimethylethylnaphthyl.
Als -(C=O)-Alkylhetarylreste seien substituierte und unsubsti­ tuierte verzweigtkettige oder unverzweigtkettige -(C=O)-C1-C4- Alkylhetarylreste, die ein oder mehrere Stickstoff-, Schwefel- und/oder Sauerstoffatome im Ring oder Ringsystem enthalten, genannt.
Alle genannten -(C=O)-Reste sind über den Kohlenstoff gebunden, der den Sauerstoff über eine Doppelbindung trägt.
Als Reste von R6 seien seien weiterhin -SO2-Arylreste wie -SO2- Phenyl oder -SO2-Naphthyl genannt. Die Bindung erfolgt über den SO2-Rest.
Als Substituenten der genannten Reste von R6 kommen prinzipiell bis auf Ketone oder Aldehyde alle denkbaren Substituenten in Frage beispielsweise ein oder mehrere Substituenten wie Halogen wie Fluor, Chlor oder Brom, Cyano, Nitro, Amino, Hydroxy, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Alkoxy, Benzyloxy, Phenyl oder Benzyl.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird in der Reaktion vorteilhaf­ terweise so durchgeführt, daß die Verbindung II vorteilhaft in einem inertem, aprotischen Lösungsmittel beispielsweise Ether wie Tetrahydrofuran (= THF), Diethylether, Dioxan, Dimethoxyethan oder Methyl-tert.-butylether (= MTB) bei Temperaturen von kleiner 0°C, bevorzugt kleiner -10°C, besonders bevorzugt kleiner -15°C, ganz besonders bevorzugt bei -40°C oder kleiner mit einer Ver­ bindung der allgemeinen Formel R4MgX (ITT) zu Verbindung der Formel I umgesetzt wird. Prinzipiell können alle dem Fachmann bekannten Verbindungen der Formel R4MgX zur Herstellung der Grignardverbindung verwendet werden, bevorzugt werden Diisopropyl­ magnesium oder Dicylopentylmagnesium verwendet. Die Reaktion läßt sich allgemein in einem Bereich von -70°C bis 0°C durchführen.
Umsetzungen bei höheren Temperaturen beispielsweise bei 25°C führen zu Nebenprodukten und damit deutlich geringeren Ausbeuten.
Unter diesem milden Bedingungen erfolgt der Halogen-Magnesium- Austausch ohne, daß die gebildeten Grignardverbindungen der Formel II (siehe oben) mit den weiteren im Molekül enthaltenden funktionellen Gruppen reagieren. Die Verbindungen reagieren nur in der gewünschten Weise mit dem Elektrophil (siehe Beispiele in der Tabelle I). Auf diesem Wege sind Umsätze mit dem Elektrophil größer 70%, bevorzugt größer 80%, besonders bevorzugt größer 85% ganz besonders bevorzugt größer 90% möglich.
Die Reaktion ist in der Regel innerhalb von 10 Stunden, bevor­ zugt innerhalb von 5 Stunden besonders bevorzugt innerhalb von 4 Stunden beendet.
Eine Variante des Verfahrens besteht darin, daß nicht direkt die Dialkylmagnesiumverbindung (ITT mit R4 = R2 = X) eingesetzt wird, sondern eine gut zugänglich Grignardverbindung X = Hal, die dann unter den Reaktionsbedingungen entsprechend dem Schlenk Gleich­ gewicht die Dialkylmagnesiumbindung bildet, die dann die eigent­ liche Reaktion eingeht.
Ein besonderer Vorteil dieses Verfahrens ist, daß auch Ester, gebundener Alkohole bevorzugt polymer gebundener Alkohole in der gewünschten Weise den Halogen-Magnesiumaustausch eingehen. (Beispiele in Tabelle II).
Die Bindung der Verbindungen der Formel I kann dabei über einen festen Träger (= R5), wie sie aus der Festphasen-Peptidsynthese bekannt sind, erfolgen. Nutzbare Träger können, soweit sie mit der verwendeten Synthesechemie kompatibel sind aus einer Vielzahl von Materialien bestehen. Wobei die Größe, Größenverteilung und Form der Träger je nach Material in weitem Rahmen variieren kann.
Bevorzugt werden sphärische Partikel, die vorteilhafterweise in ihrer Größenverteilung homogen sind.
Geeignete feste Träger sind beispielsweise Keramik, Glas, Latex, funktionalisierte quervernetzte Polystyrole, Polyacrylamide, Silicagele, oder Harze.
Um eine Anknüpfung des Reaktanten bzw. eine Abspaltung des Syntheseproduktes nach der Synthese zu ermöglichen, muß der Träger geeignet funktionalisiert oder mit einem Linker versehen sein, der eine entsprechende funktionelle Gruppe besitzt, die eine Anbindung der erfindungsgemäßen Verbindungen ermöglicht. Bevorzugt geeignete Träger bzw. Träger-Linker-Konjugate sind beispielsweise Chlorbenzylharz (Merrifieldharz), Rink-Harz (Novabiochem), Sieber-Harz (Novabiochem), Wang-Harz (Bachem), Tentagel-Harze (Rapp-Polymere), Pega-Harz (Polymer Laboratories) oder Polyacrylamide. Besonders bevorzugt ist als Träger Hydroxy­ benzylharz (Wang-Harz). Ganz besonders bevorzugt sind als poly­ mere Träger bzw. Schutzgruppen beispielsweise Triphenylmethyl, p-Benzyloxybenzylalkohol, 4-(2',4'-Dimethoxyphenyl-hydroxy­ methyl)phenoxy-polystyrol oder 4-(2',4'-Dimethoxyphenyl-methyl)­ phenoxy-polystyrol.
Die Anbindung der Verbindung an den Träger bzw. polymeren Träger erfolgt über dem Fachmann bekannte Reaktionen, die beispielsweise aus dem Review von Balkenhohl et al. (Angew. Chem., Vol. 108, 1996: 2436) und der dort zitierten Literatur zu entnehmen ist. Im Falle von Wang-Harz kann die Anbindung beispielsweise über einen Ester erfolgen. Dieser kann nach abgeschlossener Synthese mit beispielsweise Trifluoressigsäure vom Harz abgespalten werden.
Auf diese Weise lassen sich die Vorteile der Festphasensynthese, nämlich die automatische Durchführung und Aufarbeitung der Reaktion durch einfaches Waschen und Filtern, nutzen. Unter Ver­ wendung des erfindungsgemäßen Verfahrens lassen sich so leicht Substanzbibliotheken herstellen.
Damit ist diese Reaktion sehr gut geeignet, um nach den Prinzi­ pien der Kombinatorischen Chemie bzw. des HSA Substanzbiblio­ theken zu erzeugen (Angew. Chem., Vol. 108, 1996: 2436), in dem zuerst der Halogen-Magnesiumaustausch an einem Polymer gebundenen Edukt durchgeführt wird und dieses dann mit einer Vielzahl von Elektrophilen (in einem Gefäß zur Erzeugung von Mischungen) umgesetzt wird.
Nach Waschen und Filtern werden die Zielprodukte dann unter Bedingung, die zur Spaltung der Linker-Bindung geeignet sind, von Polymer abgelöst.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formeln I oder Ia (= R5 = fester Träger bevorzugt polymerer Träger) lassen sich vorteilhaft als Ausgangs- bzw. zwischenprodukte, die sich in vielfältigen Folgereaktionen einsetzen lassen, in der chemischen Synthese ver­ wenden. Beispielhaft seinen hier Carotinoid-, Vitamin- oder Wirk­ stoffsynthesen wie Wirkstoffe im Pharma- oder Pflanzenschutz­ bereich.
Die folgenden Beispiele sollen das Verfahren veranschaulichen ohne eine Einschränkung der Methode zu bedeuten:
Beispiele A. Darstellung von 4-(1-hydroxybenzyl)benzoesäureethylester
Eine Lösung von 552 mg (2 mmol) 4-Iod-benzoesäurethylester in 20 ml THF wurde auf -40°C abgekühlt und 1.06 mmol Diisopropylma­ gnesium in Methyl-tert.-butylether zugegeben. Nach 1 h bei -40°C wurden 233 mg (2.2 mmol) zugegeben. Nach 3 h wurde die Reaktions­ mischung hydrolysiert und die org. Phase eingeengt. Chromato­ graphie des Rohproduktes mit Pentan/Ether 4/1 ergab 460 mg (90%) des Alkohols.
Tabelle I gibt die Ergebnisse analoger Umsetzungen mit ver­ schiedenen Elektrophilen wieder.
Die Ausgangsverbindungen (Grignardverbindungen) wurden innerhalb einer halben bis zu einer Stunde über einen Iod-Magnesiumau­ stausch hergestellt. Die Temperatur der Reaktionslösung lag zwischen -25 bis -40°C. Bei dieser Temperatur konnten gute Umsätze erzielt werden. Durch Benutzung von cPent2Mg für die Iod-Magnesiumaustauschreaktion lassen sich die Ausbeuten steigern (siehe Angaben in Klammern).
Die in Tabelle I angegebenen Umsätze beziehen sich auf chemisch reines Endprodukt. Die Allylierungsreaktionen wurden in Gegenwart von CuCN×2 LiCl (10 mol%) durchgeführt (siehe z. B. Nr. 4-7 und 9, 10 und 13).
Tabelle I
Herstellung von Grignardverbindungen und Umsetzung mit Elektrophilen
B. Herstellung von Grignardverbindungen am Polymeren Träger und Umsetzung mit Elektrophilen
100 mg Wang-Harz wurden mit 70 mmol 4-Iodbenzoesäure und 2 ml THF versetzt und auf -35 5C abgekühlt. Es wurden 0.7 ml (0.51 mmol) einer 0.73 M Lösung von Diisopropylmagnesium in THF zugetropft und nach 15 min. 0.7 ml einer 1 M Lösung von CuCN.2LiCl in THF. Danach wurden 0.3 ml Allylbromid zugegeben und 1 h gerührt.
Filtration und Waschen lieferte das Polymer gebundene Produkt, das unter Standardbedingungen (Trifluoressigsäure) vom Polymer abgelöst wurde.
Analog wurden die in Tabelle II aufgeführten Substanzen herge­ stellt. Die Ausbeute an freiem Produkt betrug in der Regel 90% oder mehr (siehe Angaben in der Tabelle, Spalte 5).

Claims (10)

1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I
dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel II
mit Verbindungen der Formel R4MgX (III) bei Temperaturen kleiner 0°C umsetzt,
wobei die Substituenten und Variablen in den Formeln I, II und III folgende Bedeutung haben:
Z = 0,1
X = Halogen, R2
Xa = Br, I
A, B, D und E unabhängig voneinander CH, CR2, N, P oder CR3
F = O, S, NR6, CR2 oder CR3, wenn z = 0, oder CH, CR2, N, P oder CR3, wenn z = 1,
wobei zwei benachbarte Variablen A, B, D, E oder F zusammen einen weiteren substituierten oder unsubstituierten aromati­ schen, gesättigten oder teilweise gesättigten Ring mit 5 bis 8 Atomen im Ring bilden können, der ein oder mehrere Hetero­ atome wie O, N, S, P enthalten kann und wobei nicht mehr als drei der Variablen A, B, D, E oder F ein Heteroatom sind, R1 = COOR2, CN, CONR3R3', Halogen R2 = substituiertes oder unsubstituiertes, verzweigtes oder unverzweigtes C1-C10-Alkyl-, C3-C10-Cycloalkyl-, C1-C4-Alkylaryl-, C1-C4-Alkylhetaryl-, R5,
R3 = Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes, ver­ zweigtes oder unverzweigtes -OC1-C10-Alkyl, -OC3-C10- Cycloalkyl, -OC1-C4-Alkylaryl, -OC1-C4-Alkylhetaryl, R3' oder R5,
R3' = Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes, ver­ zweigtes oder unverzweigtes C1-C10-Alkyl-, C3-C10-Cyclo­ alkyl-, C1-C4-Alkylaryl-, C1-C4-Alkylhetaryl-, R5,
R4 = substituiertes oder unsubstituiertes, verzweigtes oder unverzweigtes C1-C10-Alkyl-, C3-C10-Cycloalkyl-, C1-C4-Alkylaryl-, C1-C4-Alkylhetaryl- oder Halogen,
R5 = ein fester Träger,
R6 = substituiertes oder unsubstituiertes, verzweigtes oder unverzweigtes C1-C10-Alkyl-, C3-C10-Cycloalkyl-, C1-C4-Alkylaryl-, C1-C4-Alkylhetaryl-, substituiertes oder unsubstituiertes, verzweigtes oder unverzweigtes -(C=O)-C1-C10-Alkyl, -(C=O)-C3-C10-Cycloalkyl, -(C=O)-C1-C4-Alkylaryl, -(C=O)-C1-C4-Alkylhetaryl oder -SO2-Aryl.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Verfahren in einem inertem aprotischen Lösungsmittel durch­ geführt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Verfahren bei Temperaturen kleiner -15°C durchgeführt wird.
4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeich­ net, daß die Umsetzung zu Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 innerhalb 10 Stunden beendet ist.
5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeich­ net, daß das Verfahren an einem festen Träger (= R5) durch­ geführt wird.
6. Verbindungen der Formel I
in der die Variablen und Substituenten die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben.
7. Verbindungen der Formel Ia
in der die Variablen und Substituenten die in Anspruch 1 ge­ nannte Bedeutung haben und mindestens einer der Substituenten R2, R3 oder R3, eine polymere Schutzgruppe (= R5) ist.
8. Verwendung eines Verfahrens gemäß den Ansprüchen 1 bis 5 zur Herstellung von Substanzbibliotheken.
9. Verwendung von Verbindungen der Formel I oder Formel Ia gemäß Anspruch 6 oder Anspruch 7 für chemische Synthesen.
10. Verwendung nach Anspruch 9 für Carotinoid-, Vitamin- oder Wirkstoffsynthesen.
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