KR101759714B1 - 페소테로딘 제조용 중간체의 제조방법 - Google Patents

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이영은
안현석
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Abstract

본 발명은 에틸 벤조일아세테이트를 출발물질로 하여 페소테로딘의 제조에 유용한 중간체인 3-(3-디이소프로필아미노-1-페닐프로필)-4-히드록시벤젠메탄올을 합성하는 제조방법에 관한 것으로, 본 발명에 따른 제조방법은 반응 단계가 짧고, 온화한 조건에서 반응이 수행되며 수율이 높아 산업적 규모에 유용하게 적용될 수 있다.

Description

페소테로딘 제조용 중간체의 제조방법{Synthetic Method of Intermediate for Fesoterodine}
본 발명은 페소테로딘의 제조에 유용한 중간체의 개선된 합성방법에 관한 것이다.
페소테로딘(fesoterodine)은 과민성 방광, 요실금 및 요로의 기능 부전을 치료하기 위한 화합물로 2-[(1R)-3-(디이소프로필아미노)-1-페닐프로필]-4-(히드록시메틸)페닐이소부티레이트로 화학적으로 기재할 수 있다.
유럽국가에서는 성인집단의 17%가 과민성 방광(overactive bladder, OAB) 질환에 걸려있을 정도로 통상적인 질병 중 하나로, 유병률이 노인 및 여성집단에서 특히 높다. 급격하게 고령화 사회로 가는 우리나라의 상황에 근거하면 과민성 방광 치료제의 시장이 크게 증가하고 있는 추세이다.
과민성 방광 질환의 치료를 위한 종래의 약물로는 톨테로딘 및 옥시부티닌이 있다. 옥시부티닌은 항무스카린성 작용물질로 구내건조, 변비 및 시야 장애를 비롯한 부작용이 매우 크며, 톨테로딘은 옥시부티닌에 비하여 낮은 항무스카린성 부작용을 나타내지만, P450 이소엔자임에 의해만 대사작용으로 변화시키므로 다른 활성성분의 파괴와 잠재적인 상호작용을 할 위험성이 있다. 이에 반해 페소테로딘은 상기와 같은 부작용을 많이 개선한 특징을 가지고 있으므로, 이에 페소테로딘의 새로운 합성방법의 개발이 필요한 시점이다.
종래 기술로, WO 2011/158257호는 메틸-4-히드록시벤조에이트와 3-페닐아크릴알데히드를 출발물질로 하여 페소테로딘을 합성하는 특징을 개시하나 상기 발명은 에스터 그룹의 환원단계를 필요로 하여 경제성이 떨어진다는 단점이 있으며, WO 2012/137047호는 4-메틸페놀과 3-페닐프로판을 출발물질로 하여 종래의 합성법에서 환원제로 사용되는 LiAlH4를 사용하지 않고 페소테로딘을 합성하고 있어 폭발 위험성으로부터 안전하다는 장점이 있으나, 반응 과정이 13 step으로 매우 길다는 단점이 있다. 한편, US 2011/152367호는 3-(디이소프로필아미노)-1-페닐프로판-1-올과 메틸 4-히드록시벤조에이트를 출발물질로 하여 Friedel-Crafts 반응을 통해 페소테로딘을 합성하는 특징을 개시하나, 상기 반응에서는 LiAlH4를 환원제로 사용하고 있어 폭발 위험성을 가지고 있어 산업적인 규모에 적합하지 않다는 문제점이 있다.
본 발명이 해결하고자 하는 과제는 저렴한 화합물인 에틸 벤조일아세테이트를 출발물질로 하여 과민성 방광에 의해 발병되는 질병의 치료에 우수한 효과를 나타내는 페소테로딘의 핵심 중간체인 3-(3-디이소프로필아미노-1-페닐프로필)-4-히드록시벤젠메탄올을 제조하는 신규한 방법을 제공하는 것이다.
상술한 과제를 달성하기 위하여 본 발명은 하기 [화학식 2]로 표시되는 화합물을 환원제로 환원시켜 하기 [화학식 1]로 표시되는 화합물을 제조하는 페소테로딘 중간체의 제조방법을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112015057537737-pat00001
[화학식 2]
Figure 112015057537737-pat00002
본 발명의 일 실시예에 의하면, 상기 환원은 알콜 용매 하에서 5 내지 60분간 반응시킴으로써 수행될 수 있으며, 상기 환원제는 Ca(BH4)2 또는 NaBH4일 수 있다.
본 발명의 다른 일 실시예에 의하면, 상기 [화학식 2]로 표시되는 화합물은 하기 [화학식 3]으로 표시되는 화합물을 4-히드록시벤즈알데히드와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
[화학식 3]
Figure 112015057537737-pat00003
본 발명의 또 다른 일 실시예에 의하면, 상기 [화학식 3]으로 표시되는 화합물은 하기 [화학식 4]로 표시되는 화합물을 디이소프로필아민(diisopropylamine)과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
[화학식 4]
Figure 112015057537737-pat00004
상기 [화학식 4]에서,
R은 p-니트로벤젠설포닐 클로라이드(p-nitrobenzenesulfonyl chloride) 또는 p-톨루엔설포닐 클로라이드(p-toluenesulfonyl chloride)일 수 있다.
본 발명의 또 다른 일 실시예에 의하면, 상기 [화학식 4]로 표시되는 화합물은 하기 [화학식 5]로 표시되는 화합물의 1차 히드록시기를 선택적으로 술폰화시킴으로써 제조될 수 있다.
[화학식 5]
Figure 112015057537737-pat00005
상기 [화학식 5]로 표시되는 화합물은 에틸 벤조일아세테이트를 환원제로 환원시켜 제조될 수 있다.
본 발명은 간단하고 경제적이며 실용적으로 페소테로딘을 제조하는 방법으로서, 가격이 저렴하면서도 비독성인 원료를 출발물질로 사용하여 반응시간이 짧고 공정이 간단하면서도 수율이 우수하여 페소테로딘을 경제적으로 합성할 수 있는 페소테로딘 제조에 유용한 핵심 중간체의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 페소테로딘 제조에 유용한 핵심 중간체의 제조방법에 따르면 기존의 공정에서 사용되던 다루기 위험한 시약의 사용이나 보호-탈보호 공정을 배제하였고, 반응단계 및 반응시간이 짧아 산업적인 규모에서 유용하게 이용될 수 있으며 경제적이다.
도 1은 본 발명의 실시예 1에 따라 제조된 화합물의 1H NMR 스펙트럼 결과이다.
도 2는 본 발명의 실시예 2에 따라 제조된 화합물의 1H NMR 스펙트럼 결과이다.
도 3은 본 발명의 실시예 3에 따라 제조된 화합물의 1H NMR 스펙트럼 결과이다.
도 4는 본 발명의 실시예 4에 따라 제조된 화합물의 1H NMR 스펙트럼 결과이다.
도 5는 본 발명의 실시예 5에 따라 제조된 화합물의 1H NMR 스펙트럼 결과이다.
본 발명은 페소테로딘의 핵심 중간체인 3-(3-디이소프로필아미노-1-페닐프로필)-4-히드록시벤젠메탄올을 제조하는 대체적인 방법으로서, 종래기술의 문제점을 극복한 발명이다. 본 발명은 저가의 화합물인 에틸 벤조일아세테이트를 환원시켜 [화학식 5]의 화합물을 제조하는 것을 시작으로 최종적으로 [화학식 1]의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명에 따른 하기 [화학식 1]의 화합물은 하기 [화학식 2]로 표시되는 화합물을 환원제로 환원시켜 제조할 수 있다.
[화학식 1]
Figure 112015057537737-pat00006
[화학식 2]
Figure 112015057537737-pat00007
상기 환원제로는 알데히드를 알콜로 환원시킬 수 있는 환원제이면 제한이 없으나 바람직하게는 Ca(BH4)2 또는 NaBH4일 수 있으며, 가장 바람직하게는 Ca(BH4)2일 수 있다. 상기 환원제로 Ca(BH4)2 또는 NaBH4를 사용하면 실온에서 30 분 이내 바람직하게는 15분 이내에 환원반응이 완결되며, 부반응이 발생되지 않아 높은 수율(>99%)로 알데히드를 알콜로 환원시킬 수 있어 바람직하다. 상기 반응에 사용되는 용매는 저급알콜일 수 있는데, 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올일 수 있으며, 가장 바람직하게는 에탄올일 수 있다. 상기 용매로 에탄올을 사용하는 것이 짧은 시간에 반응이 완결되면서도 보다 높은 수율로 [화학식 1]의 화합물을 얻을 수 있어 바람직하다.
본 발명에 의하면, 동일한 환원제 하에서는 메탄올 보다는 에탄올에서 수율이 더 우수하였으며, 동일한 용매하에서는 NaBH4 보다 Ca(BH4)2의 존재하에서 수율이 더 우수하였다.
본 발명에 의하면 상기 [화학식 2]의 화합물은 하기 [화학식 3]으로 표시되는 화합물을 4-히드록시벤즈알데히드와 촉매하에서 프리델-크라프트 반응을 이용하여 제조될 수 있다.
[화학식 3]
Figure 112015057537737-pat00008
상기 촉매로는 과염소산 수용액(aq. HClO4)을 사용할 수 있으며, 20 내지 45℃의 유기용매 하에서 1 내지 12시간 동안 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 상기 과염소산은 벤질기의 알콜을 양자화시켜 벤질 카르보 케타이온을 형성시키므로 반응성을 향상시킬 수 있어 바람직하다.
본 발명에 의하면, 상기 [화학식 3]의 화합물은 하기 [화학식 4]의 화합물과 디이소프로필아민을 혼합하여 용매 없이 1 내지 3시간 동안 환류시킴으로써 수행되는 직접치환 반응을 통해 제조될 수 있다.
[화학식 4]
Figure 112015057537737-pat00009
상기 [화학식 4]에서,
R은 p-니트로벤젠설포닐 클로라이드(p-nitrobenzenesulfonyl chloride) 또는 p-톨루엔설포닐 클로라이드(p-toluenesulfonyl chloride)일 수 있다.
본 발명에 의하면, 상기 [화학식 4]의 화합물은 염기 존재하에서 하기 [화학식 5]의 화합물의 1차 히드록시기를 선택적으로 술폰화시킴으로써 제조될 수 있다.
[화학식 5]
Figure 112015057537737-pat00010
상기 염기로는 트리에틸아민을 첨가할 수 있는데, 트리에틸아민을 이용하는 경우 반응 부반응이 적고, 높은 수율로 반응이 진행될 수 있어 바람직하다. 상기 반응은 디클로로메탄 용매 하의 0 내지 5 ℃에서 수행되는 것이 바람직한데, 상기 조건에서 반응 수행 시, 1시간 이내에 반응이 완료될 수 있으며 바람직하게는 10 내지 40분 내에 반응이 완료될 수 있다.
상기 선택적 술폰화에 사용되는 화합물은 p-니트로벤젠설포닐 클로라이드 또는 p-톨루엔설포닐 클로라이드일 수 있는데, 바람직하게는 p-니트로벤젠설포닐 클로라이드일 수 있다. p-니트로벤젠설포닐 클로라이드는 반응성이 빠르면서 우수한 이탈특성을 나타내어 [화학식 4]의 합성에 있어서 더 짧은 시간에 반응이 완료될 수 있으며, [화학식 3]의 합성에 있어서 우수한 이탈특성을 나타내어 우수한 수율로 [화학식 3]의 화합물을 제조할 수 있어 보다 바람직하다.
본 발명에 의하면, 상기 [화학식 5]의 화합물은 에틸 벤조일아세테이트를 환원제로 환원시켜 제조될 수 있다. 상기 환원제로는 에스테르 및 케톤을 알콜로 환원시킬 수 있는 환원제이면 제한이 없으나 바람직하게는 NaBH4일 수 있다. 상기 환원제로 NaBH4를 사용하면 실온(20 내지 28 ℃)에서 30 분 이내 바람직하게는 15분 이내에 환원반응이 완결되며, 부반응이 발생되지 않아 높은 수율(>99%)로 에스테르 및 케톤을 알콜로 환원시킬 수 있어 바람직하다. 상기 반응에 사용되는 용매는 저급알콜일 수 있는데, 바람직하게는 메탄올일 수 있다. 상기 용매로 메탄올을 사용하는 것이 짧은 시간에 반응이 완결되면서도 높은 수율로 [화학식 5]의 화합물을 얻을 수 있어 바람직하다.
본 발명에 따른 제조방법을 하기 반응식 1에 나타내었다.
[반응식 1]
Figure 112015057537737-pat00011
본 발명에 따라 제조된 상기 [화학식 1]로 표시되는 화합물은 과민성 방광염의 치료에 효과적으로 작용하는 페소테로딘의 제조에 유용한 중간체로 이용될 수 있다. 하기 [화학식 6]으로 표시되는 페소테로딘은 본 발명에 따른 [화학식 1]의 화합물을 광학분리 방법을 거쳐 R폼만 분리한 후, 이소부티릴 클로라이드(isobutyryl chloride)와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
[화학식 6]
Figure 112015057537737-pat00012
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시하나, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범주 및 기술사상 범위 내에서 다양한 변경 및 수정이 가능함은 당업자에게 있어서 명백한 것이며, 이러한 변형 및 수정이 첨부된 특허청구범위에 속하는 것도 당연한 것이다.
실시예
실시예 1. 화학식 5( 페닐프로판 -1,3- 디올 )의 제조
에틸 벤조일아세테이트(ethyl benzoylacetate) 18 ml을 메탄올 150 ml에 용해시킨 후, 수소화붕소나트륨 11.8 g을 천천히 투입하여 혼합하였다. 상기 혼합물을 30분 동안 교반 시킨 뒤 1N HCl 수용액을 첨가하여 pH를 중성으로 조절하였다. 이후, 메탄올을 모두 증발시키고, 에틸아세테이트 50 ml과 포화식염용액(saturated brine solution) 50 m을 첨가하여 혼합하고, 물 층과 에틸아세테이트 층으로 분리한 뒤 에틸아세테이트 층을 얻었다. 물 층에 잔류하는 반응생성물이 없을 때까지 에틸아세테이트 50 ml을 더 첨가하여 추출하는 단계를 반복수행하였다(4회 반복수행). 수거된 에틸아세테이트 층에 마그네슘 설페이트를 첨가하여 물을 제거하고 필터링하였다. 감암 증발기를 이용하여 에틸아세테이트를 증발시켜 농축한 후, 헥산:에틸아세테이트(2:1 v/v) 용출 시스템의 짧은 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 생성물을 정제하여 투명하고 끈적한 액상의 목적하는 화합물 15.8g(수율 quent)을 얻었다. 목적 화합물의 1H NMR 스펙트럼 결과를 도 1에 나타내었다.
실시예 2. 화학식 4(3- 하이드록시 -3- 페닐프로필 -4- 니트로벤젠설포네이트 )의 제조
이너트 조건에서 실시예 1에서 제조한 화학식 5의 화합물(페닐프로판-1,3-디올) 2.84 g을 디클로로메탄 30 ml을 용해시킨 후 트리에틸아민 4 ml을 첨가하였다. 상기 혼합물을 0 내지 5 ℃의 아이스배스(ice bath)를 이용하여 저온상태에서 교반 시키면서 4-니트로벤젠설포닐클로라이드 4.57 g을 이너트 상태의 디클로로메탄 용액에 용해시킨 후 캐뉼라를 이용하여 천천히 첨가한 후 교반하였다. 반응 종료 후 디클로로메탄 20 ml과 증류수 20 ml을 사용하여 실시예 1의 방법과 동일한 방법으로 추출하고, 얻어진 디클로로메탄 층에 마그네슘 설페이트를 첨가하여 물을 제거하고, 필터링 한 후, 감압증발기로 용매를 제거하였다. 헥산:에틸아세테이트(6:1 v/v) 용출 시스템의 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 생성물을 정제하여 흰색 고체의 목적하는 화합물 5g(수율 80%)을 얻었다. 목적 화합물의 1H NMR 스펙트럼 결과를 도 2에 나타내었다.
실시예 3. 화학식 3(3-( 디이소프로필아미노 )-1- 페닐 -프로판-1-올)의 제조
실시예 2에서 제조한 화학식 4의 화합물 2 g을 디이소프로필아민 12 ml에 용해시켜 3 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 냉각시키고 실시예 1의 방법과 동일한 추출방법을 이용하여 디클로로메탄으로 추출하고, 마그네슘 설페이트를 첨가하여 물을 제거하고, 필터링 한 후, 감압증발기로 용매를 제거하였다. 헥산:에틸아세테이트(6:1 v/v) 용출 시스템의 짧은 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 생성물을 정제하여 노란색 오일 형태의 목적하는 화합물 1.28g(수율 92%)을 얻었다. 목적 화합물의 1H NMR 스펙트럼 결과를 도 3에 나타내었다.
실시예 4. 화학식 2(3-(3-( 디이소프로필아미노 )-1- 페닐프로필 )-4- 히드록시 벤즈알데히드)의 제조
플라스크에 4-히드록시벤즈알데히드 0.3 g과 HClO4 0.72 ml을 넣고 교반하여 용해시킨 후, 상기 혼합물을 40 ℃로 가열하였다. 실시예 3에서 제조한 화학식 3의 화합물 0.145 g을 디클로로메탄 1.5 ml에 용해시킨 후 실린지 펌프를 이용하여 상기 혼합물에 1 시간에 걸쳐 천천히 첨가하고, 6 내지 24시간 동안 교반하면서 반응을 확인하였다. 반응 종료 후 실온으로 냉각시킨 후, 물과 얼음을 천천히 넣어주고 교반하였다. 이후, 디클로로메탄 20 ml을 넣고, 10% NaOH 용액 15 ml로 2-3번 씻어준 후, 디클로로메탄 층을 분리하고, 물 층을 NH4Cl 용액을 첨가하여 중성화시켜 디클로로메탄으로 다시 추출하였다. 추출된 디클로로메탄 층에 마그네슘 설페이트를 첨가하여 물을 제거하고, 필터링 한 후, 감압증발기로 용매를 제거하였다. 디클로로메탄:메탄올(10:1 v/v) 및 디클로로메탄:디에틸에테르(5:1 v/v) 용출 시스템의 컬럼 크로마토그래피를 순차적으로 이용하여 생성물을 정제하여 흰색 고체의 목적하는 화합물 0.164g(수율 82%)을 얻었다. 목적 화합물의 1H NMR 스펙트럼 결과를 도 4에 나타내었다.
실시예 5. 화학식 2-[3-(디이소프로필아미노)-1-페닐프로필]-4-(히드록시메틸)페놀의 제조
calcium chloride(powder, 0.4 g, 3.5 mmol)를 알콜에 완전히 녹인 후, 환원제를 (0.33 g, 8.8 mmol)를 -10 °C의 ice bath에서 천천히 투입하여 혼합시켰다. 알콜에 녹인 3-[3-(디이소프로필아미노)-1-페닐프로필]-4-히드록시벤즈알데히드(1 g, 2.9 mmol)을 -10 °C의 혼합물에 천천히 투입하였다. 투입 후 ice bath를 제거하고 실온에서 3 시간 동안 교반시켰다. 반응 종료 후 혼합물이 투명해 질 때까지 1N HCl를 첨가하였다. 다음으로 감압 증발기를 이용하여 알콜을 증발시킨 후 디클로로메탄과 포화 sodium bicarbonate 용액을 사용하여 여러 번 추출한다. 추출한 유기층을 분리하여 MgSO4로 물을 제거하고 필터링한 후, 감압 증발기를 이용하여 용매를 제거하여 흰색 고체의 목적하는 화합물 0.92g(수율 92%)을 얻었다.

Claims (10)

  1. 하기 [화학식 2]로 표시되는 화합물을 환원제로 환원시켜 하기 [화학식 1]로 표시되는 화합물을 제조하고,
    하기 [화학식 2]로 표시되는 화합물은 하기 [화학식 3]으로 표시되는 화합물을 4-히드록시벤즈알데히드(4-hydroxybenzaldehyde)와 프리델-크라프트 반응을 이용하여 제조되고,
    상기 환원은 에탄올 용매 하에서 수행되고,
    상기 환원제는 Ca(BH4)2인, 페소테로딘 중간체의 제조방법:
    [화학식 1]
    Figure 112017030713084-pat00023

    [화학식 2]
    Figure 112017030713084-pat00024

    [화학식 3]
    Figure 112017030713084-pat00025
  2. 제1항에 있어서,
    상기 환원은 5 내지 60분간 반응시킴으로써 수행되는 것을 특징으로 하는 페소테로딘 중간체의 제조방법.
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서,
    상기 [화학식 3]으로 표시되는 화합물은 하기 [화학식 4]로 표시되는 화합물을 디이소프로필아민(diisopropylamine)과 반응시킴으로써 제조되는 것을 특징으로 하는 페소테로딘 중간체의 제조방법:
    [화학식 4]
    Figure 112017030713084-pat00016

    상기 [화학식 4]에서,
    R은 p-니트로벤젠설포닐 클로라이드(p-nitrobenzenesulfonyl chloride) 또는 p-톨루엔설포닐 클로라이드(p-toluenesulfonyl chloride)이다.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 [화학식 4]로 표시되는 화합물은 하기 [화학식 5]로 표시되는 화합물의 1차 히드록시기를 선택적으로 술폰화시킴으로써 제조되는 것을 특징으로 하는 페소테로딘 중간체의 제조방법:
    [화학식 5]
    Figure 112015057537737-pat00017
  6. 제5항에 있어서,
    상기 [화학식 5]로 표시되는 화합물은 에틸 벤조일아세테이트(ethyl benzoylacetate)를 환원제로 환원시켜 제조되는 것을 특징으로 하는 페소테로딘 중간체의 제조방법.
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
KR1020150084350A 2014-06-13 2015-06-15 페소테로딘 제조용 중간체의 제조방법 KR101759714B1 (ko)

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