DE19756091A1 - Verfahren zur Alkylierung von Alkyl- oder Benzylcyanderivaten in Gegenwart von Trialkylaminen oder -phosphinen - Google Patents
Verfahren zur Alkylierung von Alkyl- oder Benzylcyanderivaten in Gegenwart von Trialkylaminen oder -phosphinenInfo
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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- C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
- C07D211/64—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
- C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
Description
In der Europäischen Patentanmeldung EP 0 671 379 wird ein Verfahren zur
Methylierung von organischen Verbindungen in Anwesenheit von Trialkylaminen
und Dimethylcarbonat beschrieben. Die Ausbeute an α,α-Dimethylbenzylcyanid
liegt bei 29%. Ferner wird die Alkylierung von Benzylcyanid mit Alkylierungsmitteln
wie Methyljodid oder Methylchlorid in Anwesenheit von starken Basen wie
Natriumhydrid, Natriumamid oder Natriumalkoholat beschrieben (Smith et al., J.
Org. Chem. 36 (1971), 15, Seiten 2132-2137; Trivedi et al., J. Med. Chem., EN, 36,
22, (1993), Seiten 3300-3307). Nachteil dieser Reaktion sind erhöhte Bildung von
Etherprodukten, das Entstehen und die Emission von Wasserstoff und Ammoniak
zusammen mit dem Alkylierungsmittel. Darüber hinaus müssen die starken Basen
erst ökologisch und ökonomisch aufwendig hergestellt werden.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es ein Verfahren zu finden, durch das
Verbindungen der Formel II in hohen Ausbeuten und Reinheit alkyliert werden.
Die Erfindung betrifft daher ein Verfahren zur Gewinnung der Verbindung der
Formel I
wobei R1 für
- 1. (C1-C20)-Alkyl,
- 2. (C1-C20)-Alkyl, welches ein-, zwei- oder dreifach substituiert ist
durch
- 2.1. (C3-C6)-Cycloalkyl,
- 2.2. -OH,
- 2.3. (C1-C6)-Alkyl-C(O)-O-,
- 2.4. (C1-C6)-Alkyl-O-,
- 2.5. (C1-C6)-Alkyl-O-(C1-C4)-Alkyl-O-,
- 2.6. Halogen,
- 2.7. -CF3,
- 2.8. -CN,
- 2.9. -NO2,
- 2.10. HO-C(O)-,
- 2.11. (C1-C6)-Alkyl-O-C(O)-,
- 2.12. Methylendioxo,
- 2.13. R5-(R6)N-C(O)-, worin R5 und R6 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoffatom oder (C1-C6)-Alkyl- stehen,
- 2.14. R5-(R6)N-, worin R5 und R6 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoffatom oder (C1-C6)-Alkyl stehen, oder
- 2.15. Phenyl, welches unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch (C1-C6)-Alkyl oder wie unter 2.1. bis 2.14. beschrieben substituiert ist,
- 3. (C2-C20)-Alkenyl,
- 4. (C2-C20)-Alkenyl, welches ein-, zwei- oder dreifach unabhängig voneinander wie unter 2.1. bis 2.15. beschrieben substituiert ist, steht,
R2
dieselbe Bedeutung wie R1
hat oder
für
- 1. Phenyl oder
- 2. Phenyl, welches ein-, zwei- oder dreifach substituiert ist durch
- 2.1. (C1-C6)-Alkyl, worin die Alkylkette gerade oder verzweigt ist,
- 2.2. (C3-C6)-Cycloalkyl,
- 2.3. -OH,
- 2.4. (C1-C6)-Alkyl-C(O)-O-,
- 2.5. (C1-C6)-Alkyl-O-,
- 2.6. (C1-C6)-Alkyl-O-(C1-C4)-Alkyl-O-,
- 2.7. Halogen,
- 2.8. -CF3,
- 2.9. -CN,
- 2.10. -NO2,
- 2.11. HO-C(O)-,
- 2.12. (C1-C6)-Alkyl-O-C(O)-,
- 2.13. Methylendioxo,
- 2.14. R5-(R6)N-C(O)-, worin R5 und R6 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoffatom oder (C1-C6)-Alkyl- stehen, oder
- 2.15. R5-(R6)N-, worin R5 und R6 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoffatom oder (C1-C6)-Alkyl stehen, steht
oder R1
und R2
zusammen mit dem Kohlenstoffatom an das sie gebunden sind
eine Verbindung der Formel IV bilden,
wobei Z für N-, O- oder S-Atom steht und n 1 oder 2 ist, oder wenn Z für
N- oder S-Atom steht, Z unsubstituiert oder durch R substituiert ist, worin
R (C1-C6)-Alkyl, Benzyl oder Phenyl bedeutet,
R3 für
R3 für
- 1. Phenyl oder
- 2. Phenyl, welches ein-, zwei- oder dreifach substituiert ist durch
- 2.1. (C1-C6)-Alkyl, worin die Alkylkette gerade oder verzweigt ist,
- 2.2. (C3-C6)-Cycloalkyl,
- 2.3. -OH,
- 2.4. (C1-C6)-Alkyl-C(O)-O-,
- 2.5. (C1-C6)-Alkyl-O-,
- 2.6. (C1-C6)-Alkyl-O-(C1-C4)-Alkyl-O-,
- 2.7. Halogen,
- 2.8. -CF3,
- 2.9. -CN,
- 2.10. -NO2,
- 2.11. HO-C(O)-,
- 2.12. (C1-C6)-Alkyl-O-C(O)-,
- 2.13. Methylendioxo,
- 2.14. R5-(R6)N-C(O)-, worin R5 und R6 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoffatom oder (C1-C6)-Alkyl- stehen, oder
- 2.15. R5-(R6)N-, worin R5 und R6 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoffatom oder (C1-C6)-Alkyl stehen, steht
das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel II,
wobei R3 dieselbe Bedeutung wie in Formel I hat und
R4 Wasserstoffatom bedeutet oder dieselbe Bedeutung wie R2 in Formel I hat,
mit einem Alkylierungsmittel der Formel III,
R4 Wasserstoffatom bedeutet oder dieselbe Bedeutung wie R2 in Formel I hat,
mit einem Alkylierungsmittel der Formel III,
R1-X (II)
wobei R1 dieselbe Bedeutung wie in Formel I hat und X für Halogen steht oder
2 Reste von R1 an SO4 gebunden sind oder
mit einem Alkylierungsmittel der Formel IIIa,
mit einem Alkylierungsmittel der Formel IIIa,
worin Z, X, R und n die obengenannte Bedeutung haben,
in Gegenwart von einem basischen Mittel und mindestens einer Verbindung der Formel V und/oder VI
in Gegenwart von einem basischen Mittel und mindestens einer Verbindung der Formel V und/oder VI
worin R7, R8, R9, R10, R11 und R12 unabhängig voneinander gleich oder
verschieden sind und für (C1-C30)-Alkyl oder Phenyl stehen, umsetzt.
Bevorzugt werden die Verbindungen der Formel I hergestellt, worin
R1 für
R1 für
- 1. (C1-C6)-Alkyl,
- 2. (C1-C6)-Alkyl, zweifach substituiert durch -O-CH3 oder
- 3. (C1-C6)-Alkyl, einfach substituiert durch R5-(R6)-N-, worin R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatom oder (C1-C3)-Alkyl bedeuten, steht,
R2
dieselbe Bedeutung wie R1
hat oder für Phenyl steht oder
R1
R1
und R2
zusammen mit dem Kohlenstoffatom an das sie gebunden sind eine
Verbindung der Formel IVa bilden
worin R (C1-C6)-Alkyl, Benzyl oder Phenyl bedeutet
R3 für Phenyl, unsubstituiert oder einfach substituiert durch (C1-C3)-Alkyl-O-, steht.
R3 für Phenyl, unsubstituiert oder einfach substituiert durch (C1-C3)-Alkyl-O-, steht.
Vorteilhaft werden die Verbindungen der Formel I hergestellt, worin
R1 für (C1-C3)-Alkyl, (C1-C3)-Alkyl, zweifach substituiert durch -O-CH3 oder -CH(CH3)-CH2-N-(CH3)-CH3 steht,
R2 dieselbe Bedeutung wie R1 hat oder für Phenyl steht oder
R1 und R2 zusammen mit dem Kohlenstoffatom an das sie gebunden sind einen Rest der Formel IVa bilden, worin R -CH3 bedeutet,
R3 für Phenyl, unsubstituiert oder einfach substituiert durch -O-CH3, steht.
R1 für (C1-C3)-Alkyl, (C1-C3)-Alkyl, zweifach substituiert durch -O-CH3 oder -CH(CH3)-CH2-N-(CH3)-CH3 steht,
R2 dieselbe Bedeutung wie R1 hat oder für Phenyl steht oder
R1 und R2 zusammen mit dem Kohlenstoffatom an das sie gebunden sind einen Rest der Formel IVa bilden, worin R -CH3 bedeutet,
R3 für Phenyl, unsubstituiert oder einfach substituiert durch -O-CH3, steht.
Bevorzugt werden nach dem erfindungsgemäßen Verfahren Verbindungen der
Formel I hergestellt, wobei R1 und R2 für (C1-C6)-Alkyl steht und R3 für Phenyl.
Insbesondere bevorzugt wird Dimethylbenzylcyanid oder 1-Methyl-4-phenyl
piperidin-4-carbonitril hergestellt.
Bei der Herstellung der Verbindung der Formel I geht man so vor, daß zunächst das
basische Mittel und die Verbindung der Formeln V und/oder VI unter Rühren
vorgelegt werden und dann durch Zugabe der Verbindung der Formel II und des
Alkylierungsmittels zu einer Verbindung der Formel I umgesetzt wird.
Vorzugsweise verwendet man auf 1 Mol der Verbindung der Formel II
von 2,1 Mol bis 2,4 Mol, insbesondere von 2,15 Mol bis 2,25 Mol, des
Alkylierungsmittels der Formel III und
auf 1 Mol der Verbindung der Formel II verwendet man vorzugsweise von 2,5 Mol
bis 4 Mol, insbesondere von 2,8 Mol bis 3,2 Mol, des basischen Mittels.
Vorzugsweise verwendet man auf 100 Gewichtsprozent (Gew.-%) der Verbindung
der Formel II von 0,5 Gew.-% bis 5 Gew.-%, insbesondere 1 Gew.-% bis 2 Gew.-% der
Verbindung der Formeln V und/oder VI.
Die Reaktionstemperatur beträgt von 20°C bis 100°C, bevorzugt von 30°C bis
40°C. Die Reaktionszeit liegt im allgemeinen von 2 bis 10 Stunden.
Liegt das Alkylierungsmittel wie bei Methylchlorid (Chlormethan) gasförmig vor kann
auch mit einem Überdruck von bis zu 5 bar gearbeitet werden. Bei der
Alkylierungsreaktion mit Dialkylsulfat wird die sich während der Reaktion bildende
Methylschwefelsäure durch gegebenenfalls weitere Zugabe von Alkalihydroxid
gebunden. Nach Ablauf der Reaktion wird die Verbindung der Formel I isoliert. Dazu
wird das Gemisch mit Wasser versetzt und die sich dabei bildenden Phasen werden
anschließend abgetrennt.
Bevorzugte basische Mittel sind Alkalihydroxide, z. B. Natriumhydroxid,
Kaliumhydroxid, Lithiumhydroxid, insbesondere bevorzugt ist Natriumhydroxid.
Folgende Verbindungen der Formel V und/oder VI kommen in Betracht:
- - Trimethylamin, Dimethylethylamin, Triethylamin, Tri-n-propylamin, Triisopropylamin, Tributylamin, Trioctylamin, Tricyclohexylamin, Trihexadecylamin, Diphenylmethylamin, Dimethylbenzylamin, Dibenzylmethylamin, Tribenzylamin, Triphenylamin,
- - Trimethylphosphin, Triethylphosphin, Tri-n-propylphosphin, Tributylphosphin, Triisopropylphosphin, Trioctylphosphin, Triphenylphosphin.
Bevorzugte Verbindungen der Formel V und/oder VI sind (C3-C24)-Trioctylamin oder
(C3-C24)-Trioctylphosphin. Insbesondere bevorzugte Verbindung der Formeln V
und/oder Formel VI sind Trioctylamin, Trioctylphosphin und Triethylamin.
Bevorzugte Alkylierungsmittel sind (C1-C6)-Alkylhalogenide wie Alkylchlorid,
Alkylbromid, Alkylfluorid oder Alkyljodid, insbesondere Methylchlorid, Ethylchlorid
oder Propylchlorid; (C1-C6)-Dialkylsulfat wie Dimethyl-, Diethyl-, Dipropyl-, Dibutyl-,
Dipentyl- oder Dihexylsulfat oder Di-(2-Chlorethyl)-methylamin.
Unter dem Begriff "Halogen" wird Fluor, Chlor, Brom oder Jod verstanden. Unter
dem Begriff "Alkyl" oder "Alkenyl" werden Kohlenwasserstoffreste verstanden deren
Kohlenstoffkette geradkettig oder verzweigt sind. Cyclische Alkylreste sind
beispielsweise 3- bis 6-gliedrige Monocyclen wie Cyclopropyl, Cyclobutyl,
Cyclopentyl oder Cyclohexyl. Ferner kann der Alkenylrest mehr als eine
Doppelbindung, also auch 2, 3 oder 4 Doppelbindungen enthalten.
Die Ausgangssubstanzen für die erfindungsgemäße Alkylierungsreaktion sind nach
literaturbekannten Verfahren herstellbar, beispielsweise durch Cyanolyse der
entsprechenden Halogenverbindungen.
Die Verfahrensprodukte sind gesuchte Verbindungen für die Herstellung einer
Vielzahl von Folgeprodukten, z. B. für die Herstellung von antiallergisch wirkenden
Arzneimitteln wie 4-[4-[4-(Hydroxydiphenyl)-1-piperidinyl]-1-hydroxybutyl]-α,α-di
methylphenylessigsäure (US 4 254 129).
Vorteilhaft sind die hohen Ausbeuten und die hohe Reinheit der hergestellten
Produkte.
In einem Reaktor wurden 1416 g Natronlauge, 33%ig und 425 g Ätznatron
vorgelegt. Zu dieser Lösung gab man 6 g Trioctylamin zu, anschließend wurden
400 g Benzylcyanid und 380 g Chlormethan bei 20°C bis 40°C unter Rühren bei
erhöhtem Druck in diesem Gemisch umgesetzt. Nachdem der Innendruck auf unter
0,5 bar gefallen war, wurde der Restdruck entspannt. Danach wurden 2000 ml
Wasser zugegeben, kurz gerührt, absitzen gelassen und danach wurden die
Phasen getrennt. Die organische Phase wurde unter verminderten Druck destilliert.
Man erhielt 485,5 g reines Dimethylbenzylcyanid mit einem Gehalt von mehr als
99% (ermittelt durch Gaschromatographie (GC)). Das sind 98% der Theorie
bezogen auf eingesetztes Benzylcyanid. Der Gehalt an Monomethylbenzylcyanid
und nicht umgesetzten Benzylcyanid lag jeweils unter 0,1%. Der Gehalt an
Verseifungsprodukten wie Phenylessigsäure lag unter der Nachweisgrenze.
GC:
Trennsäule: HP1, 25 m lang
Temperatur Einspritzblock: 250°C
Starttemperatur: 50°C
Heizrate: 10°C/min
Endtemperatur: 250°C
Trägergas: Helium oder Stickstoff
Splitverhältnis: 1 : 100
Detektor: FID
Einspritzmenge: 3 µl (5%ige Lösung in Toluol)
Retentionszeiten:
Benzylcyanid: ca. 6,9 min
Monomethylbenzylcyanid: ca. 7,5 min
Dimethylbenzylcyanid: ca. 8,0 min
GC:
Trennsäule: HP1, 25 m lang
Temperatur Einspritzblock: 250°C
Starttemperatur: 50°C
Heizrate: 10°C/min
Endtemperatur: 250°C
Trägergas: Helium oder Stickstoff
Splitverhältnis: 1 : 100
Detektor: FID
Einspritzmenge: 3 µl (5%ige Lösung in Toluol)
Retentionszeiten:
Benzylcyanid: ca. 6,9 min
Monomethylbenzylcyanid: ca. 7,5 min
Dimethylbenzylcyanid: ca. 8,0 min
In einem Reaktor wurden 1160 g Natronlauge, 33%ig und 184 g Ätznatron
vorgelegt. Dieser Lösung setzte man 20 g Trioctylamin zu. Anschließend wurden
unter guter Rührung gleichzeitig 117 g Benzylcyanid und eine Lösung aus 163,8 g
Di-(2-Chlorethyl)-methylamin in 820 g Toluol bei 60°C bis 80°C zudosiert.
Anschließend ließ man noch 2 bis 4 Stunden nachrühren. Danach setzte man
2000 ml Wasser zu, rührte kurz nach und trennte die sich bildenden Phasen
voneinander ab. Durch eine zunächst saure, anschließend alkalische Extraktion
trennte man das Produkt vom Katalysator (Trioctylamin) und organischen
Verunreinigungen ab. Von der organischen Phase wurde dann unter verminderten
Druck das Toluol abdestilliert. Der Destillationsrückstand wurde anschließend durch
Destillation im Hochvakuum bei einem Druck von weniger als 1 mbar weiter
gereinigt. Als Destillat erhielt man 180 g 1-Methyl-4-phenyl-piperidin-4-carbonitril
mit einem Gehalt von mehr als 99% (ermittelt durch Gaschromatographie (GC)).
Das entspricht einer Ausbeute von 90% der Theorie bezogen auf das eingesetzte
Benzylcyanid.
GC:
Trennsäule: DB17, 30 m lang
Temp. Einspritzblock: 250°C
Starttemperatur: 100°C
Heizrate: 10°C/min
Endtemperatur: 250°C
Trägergas: Helium
Splitverhältnis: 1 : 100
Detektor: FID
Einspritzmenge: 3 µl (5%ige Lösung in Toluol)
Retentionszeiten:
Benzylcyanid: ca. 9 min
Dolantinnitril: ca. 18 min
GC:
Trennsäule: DB17, 30 m lang
Temp. Einspritzblock: 250°C
Starttemperatur: 100°C
Heizrate: 10°C/min
Endtemperatur: 250°C
Trägergas: Helium
Splitverhältnis: 1 : 100
Detektor: FID
Einspritzmenge: 3 µl (5%ige Lösung in Toluol)
Retentionszeiten:
Benzylcyanid: ca. 9 min
Dolantinnitril: ca. 18 min
Claims (10)
1. Verfahren zur Gewinnung der Verbindung der Formel I
wobei R1 für
wobei Z für N-, O- oder S-Atom steht und n 1 oder 2 ist, oder wenn Z für N- oder S-Atom steht, Z unsubstituiert oder durch R substituiert ist, worin R (C1-C6)-Alkyl, Benzyl oder Phenyl bedeutet,
R3 für
wobei R3 dieselbe Bedeutung wie in Formel I hat und
R4 Wasserstoffatom bedeutet oder dieselbe Bedeutung wie R2 in Formel I hat
mit einem Alkylierungsmittel der Formel III,
R1-X (III)
wobei R1 dieselbe Bedeutung wie in Formel I hat und X für Halogen steht oder 2 Reste von R1 an den Rest SO4 gebunden sind oder mit einem Alkylierungsmittel der Formel IIIa,
worin Z, X, R und n die obengenannte Bedeutung haben, in Gegenwart von einem basischen Mittel und mindestens einer Verbindung der Formel V und/oder Formel VI
wobei R7, R8, R9, R10, R11 und R12 unabhängig voneinander gleich oder verschieden sind und für (C1-C30)-Alkyl oder Phenyl stehen, umsetzt.
wobei R1 für
- 1. (C1-C20)-Alkyl,
- 2. (C1-C20)-Alkyl, welches ein-, zwei- oder dreifach
substituiert ist durch
- 2.1. (C3-C6)-Cycloalkyl,
- 2.2. -OH,
- 2.3. (C1-C6)-Alkyl-C(O)-O-,
- 2.4. (C1-C6)-Alkyl-O-,
- 2.5. (C1-C6)-Alkyl-O-(C1-C4)-Alkyl-O-,
- 2.6. Halogen,
- 2.7. -CF3,
- 2.8. -CN,
- 2.9. -NO2,
- 2.10. HO-C(O)-,
- 2.11. (C1-C6)-Alkyl-O-C(O)-,
- 2.12. Methylendioxo,
- 2.13. R5-(R6)N-C(O)-, worin R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatom oder (C1-C6)-Alkyl bedeuten,
- 2.14. R5-(R6)N-, worin R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatom oder (C1-C6)-Alkyl bedeuten, oder
- 2.15. Phenyl, welches unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch (C1-C6)-Alkyl oder wie unter 2.1. bis 2.14. beschrieben substituiert ist,
- 3. (C2-C20)-Alkenyl oder
- 4. (C2-C20)-Alkenyl, welches ein-, zwei- oder dreifach unabhängig voneinander wie unter 2.1. bis 2.15. beschrieben substituiert ist, steht,
- 1. Phenyl oder
- 2. Phenyl, ein-, zwei- oder dreifach substituiert durch
- 2.1. (C1-C6)-Alkyl, worin die Alkylkette gerade oder verzweigt ist,
- 2.2. (C3-C6)-Cycloalkyl,
- 2.3. -OH,
- 2.4. (C1-C6)-Alkyl-C(O)-O-,
- 2.5. (C1-C6)-Alkyl-O-,
- 2.6. (C1-C6)-Alkyl-O-(C1-C4)-Alkyl-O-,
- 2.7. Halogen,
- 2.8. -CF3,
- 2.9. -CN,
- 2.10. -NO2,
- 2.11. HO-C(O)-,
- 2.12. (C1-C6)-Alkyl-O-C(O)-,
- 2.13. Methylendioxo,
- 2.14. R5-(R6)N-C(O)-, worin R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatom oder (C1-C6)-Alkyl bedeuten, oder
- 2.15. R5-(R6)N-, worin R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatom oder (C1-C6)-Alkyl bedeuten, steht
wobei Z für N-, O- oder S-Atom steht und n 1 oder 2 ist, oder wenn Z für N- oder S-Atom steht, Z unsubstituiert oder durch R substituiert ist, worin R (C1-C6)-Alkyl, Benzyl oder Phenyl bedeutet,
R3 für
- 1. Phenyl oder
- 2. Phenyl, ein-, zwei- oder dreifach substituiert durch
- 2.1. (C1-C6)-Alkyl, worin die Alkylkette gerade oder verzweigt ist,
- 2.2. (C3-C6)-Cycloalkyl,
- 2.3. -OH,
- 2.4. (C1-C6)-Alkyl-C(O)-O-,
- 2.5. (C1-C6)-Alkyl-O-,
- 2.6. (C1-C6)-Alkyl-O-(C1-C4)-Alkyl-O-,
- 2.7. Halogen,
- 2.8. -CF3,
- 2.9. -CN,
- 2.10. -NO2,
- 2.11. HO-C(O)-,
- 2.12. (C1-C6)-Alkyl-O-C(O)-,
- 2.13. Methylendioxo,
- 2.14. R5-(R6)N-C(O)-, worin R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatom oder (C1-C6)-Alkyl bedeuten, oder
- 2.15. R5-(R6)N-, worin R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatom oder (C1-C6)-Alkyl bedeuten, steht,
wobei R3 dieselbe Bedeutung wie in Formel I hat und
R4 Wasserstoffatom bedeutet oder dieselbe Bedeutung wie R2 in Formel I hat
mit einem Alkylierungsmittel der Formel III,
R1-X (III)
wobei R1 dieselbe Bedeutung wie in Formel I hat und X für Halogen steht oder 2 Reste von R1 an den Rest SO4 gebunden sind oder mit einem Alkylierungsmittel der Formel IIIa,
worin Z, X, R und n die obengenannte Bedeutung haben, in Gegenwart von einem basischen Mittel und mindestens einer Verbindung der Formel V und/oder Formel VI
wobei R7, R8, R9, R10, R11 und R12 unabhängig voneinander gleich oder verschieden sind und für (C1-C30)-Alkyl oder Phenyl stehen, umsetzt.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung
der Formel I hergestellt wird, worin
R1 für
R1 und R2 zusammen mit dem Kohlenstoffatom an das sie gebunden sind und den Resten R3 und -CN eine Verbindung der Formel IVa bilden,
worin R (C1-C6)-Alkyl, Benzyl oder Phenyl bedeutet, und
R3 für Phenyl unsubstituiert oder einfach substituiert durch (C1-C3)-Alkyl-O- steht.
R1 für
- 1. (C1-C6)-Alkyl,
- 2. (C1-C6)-Alkyl, zweifach substituiert durch -O-CH3 oder
- 3. (C1-C6)-Alkyl, einfach substituiert durch R5-(R6)-N-, worin
R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatom oder (C1-C3)-Alkyl bedeuten, steht,
R1 und R2 zusammen mit dem Kohlenstoffatom an das sie gebunden sind und den Resten R3 und -CN eine Verbindung der Formel IVa bilden,
worin R (C1-C6)-Alkyl, Benzyl oder Phenyl bedeutet, und
R3 für Phenyl unsubstituiert oder einfach substituiert durch (C1-C3)-Alkyl-O- steht.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die
Verbindungen der Formel I hergestellt wird, worin
R1 für (C1-C3)-Alkyl, (C1-C3)-Alkyl, zweifach substituiert durch -O-CH3 oder -CH(CH3)-CH2-N-(CH3)-CH3 steht,
R2 dieselbe Bedeutung wie R1 hat oder für Phenyl steht oder
R1 und R2 zusammen mit dem Kohlenstoffatom an das sie gebunden sind und den Resten R3 und -CN eine Verbindung der Formel IVa bilden, und
R3 für Phenyl, unsubstituiert oder einfach substituiert durch -O-CH3, steht.
R1 für (C1-C3)-Alkyl, (C1-C3)-Alkyl, zweifach substituiert durch -O-CH3 oder -CH(CH3)-CH2-N-(CH3)-CH3 steht,
R2 dieselbe Bedeutung wie R1 hat oder für Phenyl steht oder
R1 und R2 zusammen mit dem Kohlenstoffatom an das sie gebunden sind und den Resten R3 und -CN eine Verbindung der Formel IVa bilden, und
R3 für Phenyl, unsubstituiert oder einfach substituiert durch -O-CH3, steht.
4. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
Dimethylbenzylcyanid oder 1-Methyl-4-phenyl-piperidin-4-carbonitril herstellt.
5. Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch
gekennzeichnet, daß man als Verbindung der Formel V und/oder VI eine
Verbindung aus der Gruppe Trimethylamin, Dimethylethylamin, Triethylamin,
Tri-n-propylamin, Triisopropylamin, Tributylamin, Trioctylamin,
Tricyclohexylamin, Trihexadecylamin, Diphenylmethylamin,
Dimethylbenzylamin, Dibenzylmethylamin, Tribenzylamin, Triphenylamin,
Trimethylphosphin, Triethylphosphin, Tri-n-propylphosphin, Tributylphosphin,
Trioctylphosphin, Triisopropylphosphin und Triphenylphosphin einsetzt
bevorzugt Trioctylamin, Trioctylphosphin und Triethylamin.
6. Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, dadurch
gekennzeichnet, daß man als basische Mittel Natriumhydroxid,
Kaliumhydroxid, Lithiumhydroxid, insbesondere Natriumhydroxid einsetzt.
7. Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, dadurch
gekennzeichnet, daß man als Alkylierungsmittel (C1-C6)-Alkylhalogenide wie
Alkylchlorid, Alkylbromid, Alkylfluorid oder Alkyljodid, insbesondere
Methylchlorid, Ethylchlorid oder Propylchlorid; (C1-C6)-Dialkylsulfat wie
Dimethyl-, Diethyl-, Dipropyl-, Dibutyl-, Dipentyl- oder Dihexylsulfat oder
Di-(2-Chlorethyl)-methylamin einsetzt.
8. Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7, dadurch
gekennzeichnet, daß man auf 1 Mol der Verbindung der Formel II
von 2,1 Mol bis 2,4 Mol, insbesondere von 2,15 Mol bis 2,25 Mol, des
Alkylierungsmittels der Formel III einsetzt und
auf 1 Mol der Verbindung der Formel II von 2,5 Mol bis 4 Mol, insbesondere
von 2,8 Mol bis 3,2 Mol, des basischen Mittels einsetzt.
9. Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8, dadurch
gekennzeichnet, daß man auf 100 Gewichtsprozent (Gew.-%) der Verbindung
der Formel II von 0,5 Gew.-% bis 5 Gew.-%, insbesondere von 1 Gew.-% bis
2 Gew.-%, der Verbindung der Formeln V und/oder Formel VI einsetzt.
10. Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 9, dadurch
gekennzeichnet, daß man die Alkylierung bei Temperaturen von 20°C bis
100°C, bevorzugt von 30°C bis 40°C, durchführt.
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