DE19723995A1 - Verfahren zum Überwachen und/oder Steuern eines Granulations-, Agglomerations-, Instantisierungs-, Coating- und Trocknungsprozesses in einer Wirbelschicht oder einer bewegten Schüttung durch Bestimmung der Produktfeuchte - Google Patents

Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zum Überwachen und/oder Steuern und Regeln eines Granulations-, Agglomerations-, In­ stantisierungs-, Coating- und Trocknungsprozesses in einer Wirbelschicht oder einer bewegten Schüttung durch Bestimmung der Produktfeuchte

Zum Stand der Technik sind indirekte Verfahren zur Bestimmung der Produktfeuchte, beispielsweise über eine Bilanzierung der Ein- und Ausgangsströme bekannt, woraus die Produktfeuchte ermittelt wird. Gemessen werden die Zu- und Abluftbedingungen (Temperatur und Feuchte) sowie der Volumenstrom der Zu- und Abluft und die Sprührate. Aus vielen verschiedenen Meßstellen (Minimum sieben Meßgrößen) resultiert eine entsprechend große Anzahl an Meßfehlern und dadurch eine nicht exakt zu bestimmende Produktfeuchte. Probleme ergeben sich insbesondere bei Prozessen die eine schnelle Regelung erfordern, beispielsweise die Erfassung des Abschaltpunktes für das Sprühen beim Granulieren.

Eine indirekte Messung der Produktumgebungsfeuchte kann durch einen kapazitiv messenden Fühler der direkt im Wirbelbett positioniert ist, erfolgen. In der Regel ist der eigentliche Meßfühler mit einer wasserdampfdurchlässigen Schutzkappe umgeben, durch die der Wasserdampf diffundieren muß, der dann entsprechend vom Fühler detektiert wird.

Problematisch ist hierbei, das es sich dabei um ein träges Meßverfahren handelt. Beim Granulieren wird sich in der Produkt­ umgebung stets eine nahezu mit Wasser gesättigte Luftatmosphäre einstellen, die am Sensor zu Kondensation führen kann (sog. Überfeuchten des Fühlers). Das kondensierte Wasser braucht wesentlich länger, bis es über die Schutzkappe wieder nach außen abgegeben wird. Während dieser Zeit liegt das Meßsignal stets bei 100% Luftfeuchtigkeit.

Weiterhin können Verschmutzungen des Sensors zu erheblichen Fehlmessung führen. Außerdem ist infolge der teilweise stark abrasiven Kräfte durch das fluidisierte Produkt eine nur geringe Standzeit des Sensor vorhanden.

Mit Hilfe der NIR-Spektroskopie kann nur die Oberflächenfeuchte gemessen werden. Es ist hierbei in der Regel ein sehr hoher Kalibieraufwand und eine aufwendige mathematische Auswertung und Mittelung des Meßsignals erforderlich.

Der IR-Sensor kann in der Wirbelschicht nur über ein wandbündiges Fenster integriert werden, so daß sich Probleme durch Zusetzen des Fensters ergeben, weil dies zur sofortigen Reflexion der Strahlung führt. Eine Messung ist dann ausgeschlossen.

Weiterhin ist durch die kurze Wellenlänge und die dadurch vorhandene, hohe Reflexion der Strahlung keine Eindringtiefe in die Wirbelschicht beziehungsweise das Produkt vorhanden. Es kann also nur die Oberflächenfeuchte erfaßt werden.

Schließlich sind noch die Abhängigkeit des Meßsignals von der Korngröße und von der Schüttdichte und die Abhängigkeit des Meßsignals vom Farbwechsel und der daraus resultierende hohe Kalibrieraufwand nachteilig.

Eine Feuchtemessung kann auch über eine Impedanzmessung mit zwei Elektroden auf elektrisch isolierenden Substrat (PTFE), die über eine feuchteempfindliche Schicht eines elektrolytischen Festkörpers (Wasserdampf durchlässig) elektrisch leitend miteinander verbunden sind, erfolgen. Bemessen wird eine Gleichgewichtsfeuchte, die sich in der Produktumgebung einstellt. Die direkte Produktfeuchte wird nicht gemessen. Die Standzeit des Sensors in der Wirbelschicht ist sehr unbefriedigend.

Weiterhin ist es bekannt, die Größen Zu- und Ablufttemperatur, Volumenstrom, Zu- und Abluftfeuchte und die Sprührate zu erfassen. Über diese Größen sind in der Regel jedoch nur indirekte Informatio­ nen über das tatsächliche Produkt bzw. den sich im Produkt einstellenden Wassergehalt zu erwarten.

Sichere Aussagen sind in der Regel nur mit Offline-Meßverfahren wie Trockengewichtsbestimmung, Vakuum-Trockenschrank, Exsikkator­ methode, Infrarotwaage oder durch die Karl-Fischer-Titration möglich. Diese Verfahren sind jedoch sehr zeitaufwendig und erfordern für eine Feuchtebestimmung einen Zeitaufwand von 10 min bis zu einem halben Tag, so daß diese Methoden keine prozeßbegleitenden Aussagen ermöglichen.

Eine weitere Möglichkeit das Ergebnis bzw. den Verlauf eines Granulationsprozesses zu erfassen, stellt die Möglichkeit dar, die Partikelgröße bzw. die Korngrößenverteilung während eines Prozesses direkt zu bestimmen bzw. zu messen.

Die dafür bekannten Verfahren, wie Ultraschallmessung oder Laser- Beugungs-Spektroskopie, sind gekennzeichnet durch einen sehr hohen apparativen Aufwand und durch äußerst komplizierte mathematische und statistische Auswerteverfahren.

Für die Messung sind in der Regel definierte Meßstrecken, z. B. ein definierter Bypass für das Produkt erforderlich, wodurch ein Einsatz direkt in der Wirbelschicht nicht möglich ist. Eine Reproduzierbarkeit des Verfahrens ist in der Regel nur bedingt gegeben. Bei allen bekannten Verfahren zum Steuern beziehungsweise Regeln der eingangs erwähnten Prozesse ist nachteilig, daß sie entweder zu träge und/oder zu störanfällig und/oder nicht genau genug sind und daher nur für bestimmte Produkte eine begrenzte Praxistauglich­ keit vorhanden ist.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein Verfahren der eingangs erwähnten Art zu schaffen, bei dem zuverlässig unter den bei solchen Prozessen herrschenden, erschwerten Bedingungen insbesondere hinsichtlich der Zugänglichkeit des Produkts, der Verschmutzung und der Standzeit des Sensors und dergleichen, mit hoher Meßgenau­ igkeit die Produktfeuchte gemessen und diese Meßgröße zum Steuern beziehungsweise Regeln des Prozesses verwendbar ist. Insbesondere soll diese Feuchtemessung ein Ergebnis liefern, daß direkt als Maß für bestimmte Produkteigenschaften verwendbar ist. Außerdem soll die Messung auch für unterschiedliche Produkte ohne aufwendige Anpassung und Kalibrierung anwendbar sein.

Zur Lösung dieser Aufgabe wird vorgeschlagen, daß zumindest während eines Prozeßabschnittes die Produktgesamtfeuchte weitgehend kontinuierlich zumindest im Sekundenbereich, berührungslos mittels elektromagnetischer Strahlung im Hochfrequenz- oder Mikrowellen­ bereich durch Auswertung der Dämpfung als Maß für diese Produkt­ gesamt feuchte gemessen und unter Berücksichtigung der Produkt­ temperatur über einen Regelkreis durch Verändern der Sprührate und/oder der Gastemperatur und/oder des Volumenstromes in einem vorgebbaren Bereich gehalten wird.

Der Erfindung liegt die Erkenntnis zugrunde, daß die Produkt­ gesamt feuchte und damit sowohl die Oberflächenfeuchte als auch die Feuchte, die im Produktinneren in den Kapillaren oder den Hohlräumen eines Granulatkorns vorliegt, eine Schlüsselinformation ist, über die eine exakte Beeinflussung des jeweiligen Prozesses möglich ist. Mit Hilfe der an sich bekannten Feuchtemessung mittels elektro­ magnetischer Strahlung stehen Meßdaten über die tatsächlich gerade vorhandene Produktgesamtfeuchte zur Verfügung, die somit unmittelbar als prozeßbegleitende Meßgröße zur Regelung des gerade ablaufenden Prozesses, also "online", verwendet werden können.

Durch das kontinuierliche on-line Erfassen der Produktfeuchte erhält man zum Beispiel bei einem Granulationsprozeß eine reproduzierbare Korngrößenverteilung, wobei die Produktgesamtfeuchte praktisch ein direktes Maß für die Korngrößenverteilung ist.

Nachfolgende Ausführungen verdeutlichen die Zusammenhänge zwischen Produktgesamtfeuchte und bestimmten Produkteigenschaften.

Über die Grenzflächenkräfte und den Kapillardruck an frei beweglichen Flüssigkeitsoberflächen besteht zwischen den Produkt-Körnern der erforderliche Zusammenhalt für die Granulatbildung aus mehreren Körnern. Dabei muß unterschieden werden, ob die Hohlräume zwischen einzelnen Körnern nur teilweise (Ausbildung von Flüssigkeitsbrücken zwischen den Körnern) oder vollständig mit Flüssigkeit ausgefüllt sind (Ausbildung kapillarer Haftkräfte). Ebenso können mehrere Feststoffkörner mit einer vollständigen Flüssigkeitshaut umgeben sein, wodurch Oberflächenspannungskräfte zu einer Anlagerung mehrerer Tropfen führen können. Als Folge dieser Mechanismen entsteht beim Feuchtgranulieren sowohl eine definierte Kornvergrößerung als auch eine definierte Zerkleinerung bereits entstandener Granulate. Neben produktspezifischen Eigenschaften, wie zum Beispiel Benetzbarkeit, Porosität und Hygroskopizität, geht ein wesentlicher Einfluß auf die Granulation vom absoluten Gehalt an Produktfeuchte aus. Die Produktfeuchte ergibt sich infolge der eingestellten Sprührate und der Trocknungsleistung im Verlauf der Granulation. (Zwischen der Partikelgröße, der Sprührate und dem Partikel-(Korn).

Für das Größenwachstum und damit auch für die Korngrößenverteilung der Granulation, besteht für eine Feuchtgranulation im wesentlichen über die zum Austausch zur Verfügung stehende Partikeloberfläche folgender funktionaler Zusammenhang:

Die Granulation erfolgt durch Anhaften von noch nicht oder weniger stark granulierten Partikeln an der noch feuchten Partikeloberfläche anderer meist größerer Partikel.

Je größer die volumenbezogene Partikeloberfläche (d. h. je kleiner die Partikel) desto größer die Trocknungsleistung. Je größer die Partikel, desto geringer die volumenbezogene Partikeloberfläche und desto kleiner wird die Trocknungsleistung. Gegen Ende der Granulation kommt es bei konstanter Sprührate dadurch leicht zu einer Überfeuchtung des Produkts, was zu unkontrollierter Agglomeration und Prozeßabbruch führen kann. Die Produktgesamtfeuchte stellt damit einen wesentlichen Parameter zum Steuern und Regeln eines Granulationsprozesses dar.

Aufgrund des dargestellten Zusammenhangs resultiert ein reproduzier­ barer Granulationsmechanismus. Die Produktfeuchte ist demnach ein direktes Maß. Das produktbezogene Ergebnis kann über die Korngrößen­ verteilung charakterisiert werden.

Es besteht auch die Möglichkeit, daß über die Messung der Produktgesamtfeuchte bei einem Granulierungs-/Coating-Prozeß die maximal zulässige Produktfeuchte für das Aufrechterhalten einer stabilen und homogenen Verwirbelung, und/oder eine vorgebbare, konstante Produktgesamtfeuchte geregelt und/oder der Granulationsend­ punkt bestimmt wird. Weiterhin besteht die Möglichkeit, daß über die Messung der Produktgesamtfeuchte bei einem Trocknungsprozeß das Prozeßende beim Trocknen auf einen gewünschten Endfeuchtegehalt bestimmt wird. Diese Möglichkeit ist insbesondere dann anwendbar, wenn die Trocknung die letzte Phase eines Granulationsprozesses zum Erreichen einer vorgegebenen Endfeuchte darstellt. Schließlich kann durch die Messung der Produktgesamtfeuchte ein vorbestimmbarer Feuchteverlauf über eine direkte Korrelation von Sprührate und Produktfeuchte geregelt werden.

Besondere Vorteile ergeben sich auch beim Einsatz im Rahmen des sogenannten "Scale-up". Dabei wird bei einer Kalibrierung im Rahmen eines im Labormaßstab eingestellten Prozesses und darauf basierender Anpassung des Verfahrens auf einen tatsächlichen Produktionsmaßstab, die Einstellung der Sprührate ausschließlich über die Messung der Produktgesamtfeuchte als apparateunabhängige Größe vorgenommen. Insbesondere bei diesem Scale-up steht mit der mittels elektro­ magnetischer Strahlung gemessenen Produktgesamtfeuchte eine apparate­ unabhängige Größe zur Verfügung, die als Maß die Übertragung der Prozeßbedingungen vom Kleinmaßstab zum Großmaßstab ermöglicht.

Bei der Messung der Produktgesamtfeuchte mittels elektromagnetischer Strahlung im Hochfrequenz- oder Mikrowellenbereich ist eine bestimmte Eindringtiefe der Strahlung in die Wirbelschicht vorhanden und in Abhängigkeit der Produktfeuchte stellt sich eine feuchteabhängige Resonanzfrequenz und eine entsprechende Dämpfung der Strahlung ein. Die Feuchte wird über einen im Bereich der Hochfrequenz kleiner als 100 MHz oder auch im Mikrowellenbereich arbeitenden Sensor gemessen. Dadurch wird eine geeignete Eindringtiefe in die Wirbelschicht erreicht. Es wird die tatsächliche Feuchte eines Partikels auf der Partikeloberfläche und im Inneren des Partikels gemessen (wichtig für Granulationsprozesse). Das Meßsignal ist im wesentlichen nur vom Feuchtegehalt der Partikel und der Produkt­ temperatur abhängig. Es kann sich z. B. bei hohen Temperaturen und geringer Produkte feuchte eine höhere Dämpfung ergeben als bei der gleichen Produktfeuchte und einer niedrigeren Temperatur. Dieser Einfluß kann jedoch dadurch kompensiert werden, indem bei bei verschiedenen Temperaturen (z. B. 20 °C, 40 °C, 60 °C und 80 °C) eine Kalibrierkurve hinterlegt wird, auf die während der Messung in Abhängigkeit der gemessenen Produkttemperatur entsprechend zugegriffen wird. Dafür kann eine entsprechend Regelung entwickelt werden. Andererseits kann beim Trocknen der Einfluß der Temperatur insofern vernachlässigt werden, daß lediglich eine 2-Punkteichung durchgeführt wird (charakterisiert Ausgangs feuchte und gewünschte Endfeuchte), so daß das am Ende gemessene Signal unabhängig von der Temperatur immer den gewünschten Endwert detektiert. Beim Granulation ist dagegen mit einer nahezu konstanten Temperatur (Kühlgrenztemperatur) zu rechnen. Der Temperatureinfluß kann dadurch vernachlässigt werden und es wird dadurch eine Eichung mit mehreren Punkten möglich, z. B. mit fünf Referenzpunkten. Ein direkter Einfluß der Korngrößen in dem für Wirbelschichtprozesse typischen Bereich von 0,2 mm bis 20 mm ist nicht zu erwarten. Jedoch führt eine unterschiedliche Korngröße oder eine unterschiedliche Verteilung derselben zu einer veränderten Schüttdichte in der Wirbelschicht, welche einen Einfluß auf das Meßsignal hat. Der Einfluß einer unterschiedlichen Dichte kann jedoch im Rahmen einer geeigneten Kalibrierung und durch gleichzeitiges Erfassen der Resonanzfrequenz und der Dämpfung kompensiert werden. Die Resonanzfrequenz bezieht sich auf die gesamte Wirbelschicht bzw. auf Teile derselben und nicht auf ein einzelnes Partikel. Aufgrund der guten Durchmischung in einer Wirbelschicht ist dieser Summenparameter repräsentativ für die Produktfeuchte. Ein bestimmter Schichtaufbau (typisch für Wirbelschichten) auf dem Sensor kann aufgrund der Eindringtiefe der Strahlung in bestimmten Grenzne toleriert werden. Dies stellt einen wesentlichen Unterschied zu den anderen Verfahren dar. Durch die Eindringtiefe der elektromagnetischen Strahlung in das Produkt kann zwischen einer "feuchten Granulation" und einer "trockenen Granulation" während des Prozesses unterschieden werden.

Zum Kalibrieren eines mit elektromagnetischen Wellen arbeitenden Meßfühlers ist prinzipiell eine 2-Punkt- oder Mehrpunkt, zum Beispiel 5-Punkt-Eichung möglich. Kalibriert wird direkt in der Prozeßanlage mit realem Produkt und realistischen Prozeßbedingungen, wobei diese müssen noch nicht optimiert sein müssen. Es wird eine Meßkurve während des Prozesses aufgenommen und gegen eine genaue offline- Referenz (z. B. Trockengewichtsbestimmung über Waage) abgeglichen. Somit ergibt sich eine Korrelation zwischen elektronischen Meßsignal und der offline gemessenen Produktfeuchte. Die während des tatsächlichen Prozesses dann online gemessenen Produktfeuchten ergeben sich aufgrund dieser Kalibrierkurve. Beim Scale-up kann man sich jeweils an der bereits ermittelten Kalibrierkurve orientieren und diese in einem ersten Kalibrierprozeß überprüfen und gegebenfalls neu hinterlegen. Ein zusätzlicher Kalibrier- oder statistischer Interpretationsaufwand ist nicht erforderlich.

Ein für das erfindungsgemäße Verfahren geeigneter Sensors kann in Form eines Planarsensors mit einem PTFE-Abschluß ausgebildet sein, der sich wandbündig in der Behälterwand zum Beispiel einer Wirbelschichtapparatur in gleicher Weise wie ein Bullauge montieren läßt. Dies ermöglicht sehr einfach eine Nachrüstung bestehender Anlagen. Spezielle Probennahmevorrichtungen oder Abdeckungen sind nicht erforderlich. Der Sensor kann über Standardflansche wie sie auch für Bullaugen und Sprühdüsenhalterungen verwendet werden, leicht integriert werden. Daraus ergibt sich ein wesentlicher Vorteil des Sensors: Aufgrund der schwierigen Reinigbarkeit großer Wirbelschichtanlagen und der Tatsache, daß in der Pharmazie teilweise hochwirksame, gesundheits­ gefährdende Substanzen verarbeitet werden ist es wichtig, die Anlagen inklusive deren gesamter Zusatzkomponenten möglichst vollständig automatisch und geschlossen zu reinigen (Cleaning-Zn-Place, CIP- Reinigung). Die Anlage und die eingesetzten Komponenten müssen möglichst totraumfrei und leicht reinigbar sein. Aus diesem Grund scheiden sämtliche Sensoren, die direkt in das Wirbelbett gebracht werden müssen und die über Diffusion von Wasserdampf den Produkt­ feuchtegehalt bestimmen, aus. Der berührungslos messende Mikrowellen­ sensor kann über ein spezielles Dichtsysteme mit der Behälterwand totraumfrei abgedichtet werden und kann durch die Abdeckung mit einer Teflonkappe ohne Ecken und Kanten ähnlich wie ein Bullauge vollständig gereinigt werden.

Kurz zusammengefaßt ergeben sich folgende wesentlichen Vorteile des Verfahrens:
höhere Sprührate und dadurch erhöhter Durchsatz
Prozeß übertragbar nahezu unabhängig von der Zuluftbedingungen (gut geeignet für Scale-up)
ideale Übertragung ermittelter Laborprozesses auf eine Prozeßanlagen
gute Reinigbarkeit bei CIP-Prozessen

Claims (6)

1. Verfahren zum Überwachen und/oder Steuern und Regeln eines Granulations-, Agglomerations-, Instantisierungs-, Coating- und Trocknungsprozesses in einer Wirbelschicht oder einer bewegten Schüttung durch Bestimmung der Produktfeuchte, dadurch gekennzeichnet, daß zumindest während eines Prozeßabschnittes die Produktgesamtfeuchte weitgehend kontinuierlich zumindest im Sekundenbereich berührungslos mittels elektromagnetischer Strahlung im Hochfrequenz- oder Mikrowellenbereich durch Auswertung der Dämpfung als Maß für diese Produktgesamtfeuchte gemessen und unter Berücksichtigung der Produkttemperatur über einen Regelkreis durch Verändern der Sprührate und/oder der Gastemperatur und/oder des Volumenstromes in einem vorgebbaren Bereich gehalten wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet daß über die Messung der Produktgesamtfeuchte bei einem Granulierungs- /Coating-Prozeß die maximal zulässige Produktfeuchte für das Aufrechterhalten einer stabilen und homogenen Verwirbelung, und/oder eine vorgebbare, konstante Produktgesamtfeuchte geregelt und/oder der Granulationsendpunkt bestimmt wird.

Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß über die Messung der Produktgesamtfeuchte bei einem Trocknungsprozeß das Prozeßende beim Trocknen auf einen gewünschten Endfeuchte­ gehalt bestimmt wird.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekenn­ zeichnet, daß über die Messung der Produktgesamtfeuchte bei einem Granulierungsprozeß eine mit der Produktgesamtfeuchte etwa korrelierende, reproduzierbare Korngrößenverteilung durch Verändern der Sprührate und/oder der Gastemperatur und/oder des Volumenstromes in einem vorgebbaren Bereich gehalten wird.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekenn­ zeichnet, über die Messung der Produktgesamtfeuchte ein vorbestimmbarer Feuchteverlauf über eine direkte Korrelation von Sprührate und Produktfeuchte geregelt wird.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekenn­ zeichnet, daß bei einer Kalibrierung im Rahmen eines im Labormaßstab eingestellten Prozesses und darauf basierender Anpassung des Verfahrens auf einen tatsächlichen Produktions­ maßstab, die Einstellung der Sprührate unter Zuhilfenahme von Meßwerten der Produktgesamtfeuchte als apparateunabhängige Größe erfolgt.