DE1964693B - Hypoglykamische Arzneimittel - Google Patents
Hypoglykamische ArzneimittelInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft hypoglykanische Arzneimittel. Mehr im einzelnen betrifft die Erfindung
hypoglykämische Arzneimittel, welche ein metamorphes
Insektenhormon als wirksamen Bestandteil enthalten.
In der letzten Zeit wurden viele metamorphe Insektenhormone entdeckt und aus Pflanzen isoliert. Im
Verlaufe von Untersuchungen über die pharmakologischen Aktivitäten dieser Hormone wurde unerwarteterweise
gefunden, daß die erwähnten metamorphen Tnsektenhormone hypoglykämische Aktivitäten bei
Säugetieren einschließlich des Menschen zeigen. Die vorliegende Erfindung basiert auf dieser Entdeckung.
Das als wirksamer Bestandteil in den hypoglykämischen
Arzneimitteln dieser Erfindung verwendete metamorphe Insektenhormon hat die allgemeine
Formel
oder
HO
worin A einen Rest des metamorphen Insektenhormons bedeutet, wie
OH OH CH3
H3C-C CH-CH2-CH2-C-OH
CH CH3
OH OH
H3C-C CH-CH2-Ch2-CH-CH2OH
CH CH3
O
C
OH OH
H3C-C CH-CH2-CH2-CH-CH3
OH OH
CH3
CH-
CH-
H3C-C CH- CH2- CH--CH- C=O
CH CH3
CH
CH,
Spezifische Beispiele von metamorphen Insektenhormonen, welche in die obige Formel fallen, sind
Ecdysteron, Inokosteron, Rubrosteron, Ponasteron, Cyasteron usw.
Diese metamorphen Insektenhormone sind verhältnismäßig hydrophil oder lipophil und können in zahlreichen
enteralen oder parenteralen Arzneimittelformen rezeptiert werden. Beispiele dieser Rezepturen
sind Tabletten, Pillen, Pulver, Sirup und Injektionslösungen. Diese Arzneimittel können durch Zusammenmischen
des wirksamen metamorphen Insektenhormons mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern
(z. B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Pflanzenölen, Gummiarabikum, PoIyalkylenglykol)
und Bringen der erhaltenen Mischung in geeignete Formen hergestellt werden. Wenn erforderlich,
können andere Adjuvantien, wie z. B. Konservierungsmittel, Stabilisatoren und Emulgatoren,
darin inkorporiert werden.
Der Gehalt an dem erwähnten, wirksamen Bestandteil in den hypoglykämischen Arzneimitteln kann gemäß
den Formen der Arzneimittel und Dosen variiert werden. Ein geeigneter Gehalt in den Arzneimitteln
für eine orale Verwendung liegt üblicherweise höher als etwa 0,1 Gewichtsprozent, vorteilhafterweise bei
etwa 0,3 bis etwa 10 Gewichtsprozent, bezogen auf die Gesamtmenge des Arzneimittels. In den Arzneimitteln
für parenteral Verwendung ist der bevorzugte Gehalt an dem wirksamen Bestandteil etwa 0.1 bis etwa
5 Gewichtsprozent.
Die Dosis der hypoglykämischen Arzneimittel kann je nach den Symptomen der Krankheiten, des Alters
und der Körpergewichte der Patienten variiert werden. Eine übliche Dosis an wirksamem Bestandteil der
oralen Verabreichung an erwachsene Patienten ist 30 bis 100 mg pro Tag.
Dementsprechend sind die hypoglykämischen Arzneimittel der vorliegenden Erfindung als Antidiabetika
brauchbar. Es ist bemerkenswert, daß die Arzneimittel keine hypoglykämische Aktivität im Falle eines normalen
Blutzuckerspiegels zeigen.
Die hypoglykämischen Aktivitäten der metamorphen Insektenhormone der vorliegenden Erfindung
werden durch die nachstehenden Versuchsergebnisse aufgezeigt.
Versuch 1
(Tierversuch)
An Gruppen von männlichen Ratten mit einem Gewicht von etwa 200 g, welche 6 Stunden lang im
Hungerzustand gehalten wurden, wurde Ecdysteron abdominal verabreicht und 2 Stunden später Glucogon
abdominal in 200 μ&^. 20 Minuten später
wurde der Blutzucker nach der Glucose-Oxydase-Methode
gemessen. Der gleiche Versuch wurde an Kontrollgruppen durch Verabreichung einer physiologischen
Kochsalzlösung anstatt Ecdysteron durchgeführt und der Blutzuckerspiegel gemessen.
Die Ergebnisse sind in Tabelle I wiedergegeben.
Behandlung
(Dosis) |
Zahl der
Versuchstiere |
Blutzuck
mg/ vor Glucagon-V |
erspiegel
% nach erabreichung |
Anstiegs
geschwindigkeit <%) |
Inhibitions
geschwindigkeit*) (%) |
Kontrollversuch Ecdysteron (100 μ^) |
8 7 |
108 ± 1,8 106 ±7,9 |
170 ±5.3 133 ±9,7 |
57,0 ±4,0 26,0 ±2,2 |
} M |
Kontrollversuch Ecdysteron (500 μ^) |
7 7 |
116 ±8,6 107 ±5,6 |
177 ±14,6 129 ±6,8 |
52,5 ±1,9 20,4 ±2,3 |
} « |
Kontrollversuch Ecdysteron (1 mg/kg) |
6 8 |
108 ±5,8 111 ±6,9 |
163 ±9,8 148 ±8,9 |
50,9 ±1,4 33,6 ±1,9 |
} - |
Kontrollversuch Ecdysteron (10 mg/kg) |
7 8 |
108 ±8,4 108 ±3,8 |
164 ±12,9 149 ±5,4 |
51,8 ±1,4 37,3 ± 1,7 |
} » |
*). .... . . . .. . . . Ansiiegsgeschwmdigkeit bei behandelten Gruppen 1Λ/.
Versuch 2
(Tierversuch)
Eine vorgeschriebene Menge an Ecdysteron wurde abdominal an Gruppen von männlichen Ratten mit
einem Gewicht von etwa 200 g während 6 Tagen verabreicht. Die Versuchstiere wurden am 7. Tag 6 Stunden
lang im Hungerzustand gehalten und mit der ab-
30 schließenden Dosis Ecdysteron behandelt. 2 Stunden später wurde Glucagon abdominal in einer Menge von
200 (xg/kg verabreicht und 20 Minuten später der Blutzuckerspiegel nach der Glucose-Oxydase-Methode
gemessen. Der gleiche Versuch wurde an Kontroll-
35 gruppen durch Verabreichung einer physiologischen
Kochsalzlösung anstatt Ecdysteron durchgeführt und der Blutzuckerspiegel gemessen. Die Ergebnisse werden
in Tabelle Il gezeigt.
Behandlung
(Dosis) |
Zahl der
Versuchstiere |
Blulzuck
mg vor Glucagon-V |
crspicgcl
nach erabreichung |
Anstiegs
geschwindigkeit |
Inhibitions
geschwindigkeit |
Kontrollversuch | 5 5 |
105 ±6,0 99 ±4,4 |
157 ±12,9 129 ±6,5 |
49,7 ±4,9 29,7 ±4,1 |
} 40 |
Ecdysteron (100 v-g/kg) | 5 5 |
109 ±6,3 105 ±2,5 |
161 ±7,5 132 ±4,2 |
47,5 ±2,5 25,9 ±3,3 |
} « |
Kontrollversuch | 5 5 |
105 ±6,0 105 ±3,4 |
157±12,9 130 ±4,2 |
49,7 ±9,9 24,0 ±2,6 |
|
Ecdysteron (500 |xg/kg) | 5 5 |
109 ±6,3 105 ±4,9 |
161 ±7,5 140 ±7,3 |
47,5 ±2,5 33,3 ±4,4 |
J 57 |
Kontrollversuch | } 30 | ||||
Ecdysteron (1 mg/kg) | |||||
Kon troll versuch | |||||
Ecdysteron (10 mg/kg) |
Versuch 3
(Tierversuch)
(Tierversuch)
Wie in den Versuchen 1 und 2 wurde das Experiment durch orales Verabreichen von Ecdysteron anstatt einer
abdominalen Verabreichung durchgerührt und der Blutzuckerspiegel gemessen.
5
Die Ergebnisse werden in Tabelle III wiedergegeben.
Die Ergebnisse werden in Tabelle III wiedergegeben.
Behandlung (Dosis) |
Behand lungs- dauer (Tage) |
Zahl der Versuchs tiere |
Blutzuckerspiegel (mg/%) vor I nach Glucagon- Verabreichung |
133 ±4,6 135 ±8,7 |
Anstiegs geschwindigkeit (%) |
Tnhibitions- gesch windig keit (%) |
Kontrollversuch Ecdysteron (1 mg/kg) |
1 | 15 11 |
95 ±3,3 106 ±6,3 |
144±11,1 127 ±8,9 |
40,7 ±2,3 27,3 ±2,4 |
} 32,9 |
Kontrollversuch Ecdysteron (5 mg/kg) |
1 | 13 11 |
95 ±5,5 92 ±6,3 |
131 ±4,7 120 ±5,9 |
34,6 ±4,4 38,0 ±4,7 |
} 26,4 |
Kontrollversuch Ecdysteron (10 mg/kg) |
1 | 21 19 |
93 ±2,7 89 ±3,9 |
153 ±13,0 102 ±3,9 |
41,5±2,7 36,0 ±3,7 |
}.» |
Kontrollversuch Ecdysteron (100 mg/kg) |
1 | 13 10 |
110 ±9,3 87 ±3,1 |
145 ±8,6 136 ±5,6 |
42,0 ±9,8 17,3 ±2,0 |
} 58,8 |
Kontrollversuch Ecdysteron (1 mg/kg) |
7 | 11 8 |
103 ±5,3 110 ±4,4 |
145 ±8,6 130±ll,2 |
Γ 41,5 ±4,8 24,8 ±3,8 |
} 4^2 . |
Kontrollversuch Ecdysteron (5 mg/kg) |
7 | 11 11 |
105 ±5,3 109 ±7,9 |
133 ±5,1 123 ±5,5 |
41,5 ±4,8 18,0 ±4,8 |
} 56,6 |
Kontrollversuch Ecdysteron (10 mg/kg) |
7 | 14 11 |
97 ±3,4 104 ±5,5 |
133 ±5,1 114 ±3,4 |
37,8 ±4,1 19,1 ±2,6 |
} 49,5 |
Kontrollversuch Ecdysteron (100 mg/kg) |
7 | 14 15 |
97 ± 3,4 99 ±2,7 |
37,8 ±4,1 16,3 ±2,6 |
} 56,9 |
Versuch 4 (Tierversuch)
In ähnlicher Weise wie im Versuch 1 wurde der Versuch bei Tieren unter
morpben Insektenhormonen an Stelle von Ecdysteron durchgeführt und der
Ergebnisse sind in Tabelle IV wiedergegeben.
Verwendung von ahderen metaBlutzuckerspiegel gemessen. Die
Behandlung (Dosis) |
Zahl der Versuchs tiere |
Blutzuck (mg vor Glucagon-V |
crspicgel /%) nach :rabreichung |
Anstiegs geschwindigkeit (%) |
Inhibitions geschwindigkeit <%) |
Kontrollversuch Rubrosteron (500 μg/kg) |
5 4 |
105 ±3,9 130 ±3,0 |
130 ±3,8 147 ±7,2 |
24,8 ±5,5 13,4 ±5,1 |
} 46,0 |
Kontrollversuch Rubrosteron (5 mg/kg) |
4 4 |
99 ±4,2 103 ±3,3 |
121 ± 13,3 116 ±5,2 |
21,5 ±8,9 12,9 ±4,3 |
} 40,0 |
Kontrollversuch Ponasteron (500 (jig/kg) |
5 5 |
92 ±9,2 91 ±4,9 |
133 ±9,9 125 ±10,0 |
47,0 ±5,5 37,0 ±7,8 |
} *3 |
Kontrollversuch Ponasteron (5 mg/kg) |
5 4 |
100 ±4,8 112 ±3,4 |
142 ±9,3 144 ±15,2 |
42,5 ±7,8 27,9 ±12,9 |
} 34,4 |
Kontrollversuch Cyasteron (500 μ-g/kg) |
5 4 |
105 ±3,9 144 ±7,9 |
130 ±3,8 168 ±11,3 |
24,8 ±5,5 16,7 ±2,3 |
} 32, |
Kontrollversuch Inokosteron (100 (j.g/kg) |
9 9 |
87 ±3,3 92 ±2,9 |
138 ±10,4 130 ±6,0 |
59,5 ±13,4 40,9 ±5,0 |
} 3U |
Kontrollversuch Inokosteron (500 μg/kg) |
13 17 |
93 ±1,8 95 ±2,9 |
133 ±7,3 124 ±4,3 |
43,2 ±6,5 31,6 ±3,9 |
} 27,0 |
Fortsetzung
Behandlung
(Dosis) |
Zahl der
Versuchs tiere |
Blutzuck
(mg vor Glucagon-V |
erspiegel
/%) nach crabreichung |
Anstiegs-
geschwindigkcil (%) |
Inhibitions-
geschwindigkcit (%) |
Kontrollversuch Inokosteron (1 mgAg) |
14
8 |
97 ±3,9 102 ±4,6 |
134 ±5,3
128 ±4,1 |
38,4 ±3,0
27,0 ±5,2 |
} 30,0 |
Kontrollversuch
Inokosteron (10 mg/kg) |
13
8 |
100 ±3,8
108 ±2,8 |
141 ±5,5
133 ±6,7 |
41,7 ±2,8
22,9 ±4,2 |
} 45,1 |
,_,. , s
steron behandelt. Die Blutzuckerspiegel während der
( ier ersuc )
Verabreichung von Ecdysteron und diejenigen, welche
von etwa 200 g wurde intravenös Alloxan in einer wurden sowie die hypoglykämische Aktivität wurden
Dosis an
Ecdysteron |
Zahl
der Tiere |
Blutzuckers!
während der Verabrcichuri |
)iegel (mg/%)
2 Stunden nach g von Ecdysteron |
Um Wandlungsgeschwindigkeit
<%) |
100 μβ/^ | 5 | 316±13,6 | 278 ±15,7 | -12,1 ±1,3 |
500 μζ/kg | 6 | 307 ±27,4 | 249 ±24,3 | -18,9 ±3,2 |
1 mg/kg | 5 | 344 ±15,9 | 280 ±17,2 | -18,4 ±3,4 |
10 mg/kg | 5 | 362 ±13,7 | 298 ±13,9 | -17,7 ±2,4 |
(Klinischer Test)
45 Tabletten (enthaltend 5 mg Ecdysteron pro Tablette), welche gemäß den nachstehend beschriebenen Beispielen hergestellt worden waren, pro Tag. in 3 Teilen
Ein klinischer Test wurde mit diabetischen Patienten behandelt. Die Ergebnisse sipd in Tabelle VI wiederdurchgeführt, welche kein Absinken des Blutzucker- gegeben. Es wurde ein sichtbarer und klarer Abfall des
spiegeis und des Zuckerspiegels im Harn mit einer so Blutzuckerspiegels und des Zuckerspiegels im Harn
einzelnen Insulinverabreichung zeigten. Die Patienten beobachtet.
Alter |
Zeitraum
(Tage) der Ecdysteron- verabreichung |
Tabelle | VI |
Blutzuck
vor der Verat (mg |
srspiegel
nach ) reich ung /%) |
Harnzucl
vor der Vera (mg |
cerspiegel
nach >reichung |
|
Geschlecht | 29 | 21 |
Insulindosis
(n/Tag) |
208 | 153 | 10,9 | ||
Weiblich | 19 | 21 | 15 | 154 | 125 | 48,1 | ||
Weiblich | 64 | 21 | 38 | 180 | 125 | 30,8 | ||
Männlich | 43 | 21 | 35 | 159 | 110 | 10,4 | ||
Weiblich | 16 | 0 | ||||||
9,1 | ||||||||
3,2 | ||||||||
0 | ||||||||
Gegenwärtig bevorzugte und praktische Ausführungsformen der hypoglykanischen Zubereitungen
der vorliegenden Erfindung werden erläuternd in den nachfolgenden Beispielen gezeigt.
Inokosteron 20 g
Lactose 586 g
Feinkristalline Cellulose 586 g
Maisstärke 4 g
Magnesiumstearat 4 g
Diese Bestandteile werden in einem V-Typ- Mischer gut gemischt und durch ein Sieb gesiebt. Die erhaltene
Mischung wird mittels einer Tablettiermaschine in kugelförmige Tabletten übergeführt, welche zerkleinert
und granuliert werden. Das erhaltene Granulat (1200 g) wird mittels einer Tablettiermaschine zu
4000 Tabletten ohne Überzug verarbeitet. Jede Tablette (300 mg) enthält 5 mg Inokosteron.
Ecdysteron 25 g
Feinkristalline Cellulose 583 g
Maisstärke 194 g
Kugelförmiges grobes (heavy) Alumi-
niumsilicat 194 g
Magnesiumsilicat 5 g
Diese Bestandteile wurden gut gemischt und die erhaltene
Mischung einer Tablettiermaschine zugeführt, und man erhielt 5000 Tabletten ohne Überzug. Jede
Tablette (200 mg) enthielt 5 mg Ecdysteron.
Ecdysteron 25 g
Mannitol 1025 g
Weizenstärke 400 g
Magnesiumstearat 50 g
Ecdysteron 30 g
Weizenstärke 700 g
Lactose 270 g
Diese Bestandteile wurden gut gemischt und die erhaltene Mischung gesiebt und so ein 3%iges Ecdysteron-Puder
hergestellt.
ίο B eispi e I 5
Ecdysteron 500 mg
Physiologische Kochsalzlösung .. nach Bedarf
Ecdysteron wird in physiologischer Kochsalzlösung unter Erwärmen gelöst. Nach dem Abkühlen wird die
erhaltene Mischung weiter mit physiologischer Kochsalzlösung zur Herstellung einer Ecdysteron-Injektion
(100 ml) gemischt.
B e i s ρ i e I 6
Ponasteron A 500 mg
! l%ige Carboxymethylcellulose ... 5 ml
Physiologische Kochsalzlösung .. nach Bedarf
Physiologische Kochsalzlösung .. nach Bedarf
Fein gepulvertes Ponasteron A wird gleichmäßig in l%iger Carboxymethylcellulose suspendiert und die
erhaltene Suspension mit physiologischer Kochsalzlösung vereinigt zu einer Ponasteron-A-Injektion
(100 ml).
Claims (1)
1. Hypoglykämische Arzneimittel, dadurch
gekennzeichnet, daß sie als wirksamen Bestandteil zumindest eines der metamorphen Insektenhormone
der allgemeinen Formel
40
Ecdysteron, Mannitol und Weizenstärke wurden gut gemischt und die erhaltene Mischung granuliert. Das
Granulat wurde mit Magnesiumstearat vereinigt und einer Tablettiermaschine zugeführt und 5000 Tabletten
ohne überzug hergestellt. Jede Tablette (300 mg) enthielt 5 mg Ecdysteron.
HO
worin A ein Rest von metamorphen Insektenhormonen bedeutet, enthält.
Family
ID=
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