DE1964693B

DE1964693B - Hypoglykamische Arzneimittel

Info

Publication number: DE1964693B
Authority: DE
Inventors: Mitsuru Sendai Ogawa Shuntaro Osaka Uchiyama, (Japan)
Original assignee: Rohto Pharmaceutical Co Ltd , Osa ka (Japan)

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft hypoglykanische Arzneimittel. Mehr im einzelnen betrifft die Erfindung hypoglykämische Arzneimittel, welche ein metamorphes Insektenhormon als wirksamen Bestandteil enthalten.

In der letzten Zeit wurden viele metamorphe Insektenhormone entdeckt und aus Pflanzen isoliert. Im Verlaufe von Untersuchungen über die pharmakologischen Aktivitäten dieser Hormone wurde unerwarteterweise gefunden, daß die erwähnten metamorphen Tnsektenhormone hypoglykämische Aktivitäten bei Säugetieren einschließlich des Menschen zeigen. Die vorliegende Erfindung basiert auf dieser Entdeckung.

Das als wirksamer Bestandteil in den hypoglykämischen Arzneimitteln dieser Erfindung verwendete metamorphe Insektenhormon hat die allgemeine Formel

oder

HO

worin A einen Rest des metamorphen Insektenhormons bedeutet, wie

OH OH CH₃

H₃C-C CH-CH₂-CH₂-C-OH

CH CH₃

OH OH

H₃C-C CH-CH₂-Ch₂-CH-CH₂OH

CH CH₃

O C

OH OH

H₃C-C CH-CH₂-CH₂-CH-CH₃

OH OH

CH₃
CH-

H₃C-C CH- CH₂- CH--CH- C=O

CH CH₃

CH

CH,

Spezifische Beispiele von metamorphen Insektenhormonen, welche in die obige Formel fallen, sind Ecdysteron, Inokosteron, Rubrosteron, Ponasteron, Cyasteron usw.

Diese metamorphen Insektenhormone sind verhältnismäßig hydrophil oder lipophil und können in zahlreichen enteralen oder parenteralen Arzneimittelformen rezeptiert werden. Beispiele dieser Rezepturen sind Tabletten, Pillen, Pulver, Sirup und Injektionslösungen. Diese Arzneimittel können durch Zusammenmischen des wirksamen metamorphen Insektenhormons mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern (z. B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Pflanzenölen, Gummiarabikum, PoIyalkylenglykol) und Bringen der erhaltenen Mischung in geeignete Formen hergestellt werden. Wenn erforderlich, können andere Adjuvantien, wie z. B. Konservierungsmittel, Stabilisatoren und Emulgatoren, darin inkorporiert werden.

Der Gehalt an dem erwähnten, wirksamen Bestandteil in den hypoglykämischen Arzneimitteln kann gemäß den Formen der Arzneimittel und Dosen variiert werden. Ein geeigneter Gehalt in den Arzneimitteln für eine orale Verwendung liegt üblicherweise höher als etwa 0,1 Gewichtsprozent, vorteilhafterweise bei etwa 0,3 bis etwa 10 Gewichtsprozent, bezogen auf die Gesamtmenge des Arzneimittels. In den Arzneimitteln für parenteral Verwendung ist der bevorzugte Gehalt an dem wirksamen Bestandteil etwa 0.1 bis etwa 5 Gewichtsprozent.

Die Dosis der hypoglykämischen Arzneimittel kann je nach den Symptomen der Krankheiten, des Alters und der Körpergewichte der Patienten variiert werden. Eine übliche Dosis an wirksamem Bestandteil der oralen Verabreichung an erwachsene Patienten ist 30 bis 100 mg pro Tag.

Dementsprechend sind die hypoglykämischen Arzneimittel der vorliegenden Erfindung als Antidiabetika brauchbar. Es ist bemerkenswert, daß die Arzneimittel keine hypoglykämische Aktivität im Falle eines normalen Blutzuckerspiegels zeigen.

Die hypoglykämischen Aktivitäten der metamorphen Insektenhormone der vorliegenden Erfindung werden durch die nachstehenden Versuchsergebnisse aufgezeigt.

Versuch 1

(Tierversuch)

An Gruppen von männlichen Ratten mit einem Gewicht von etwa 200 g, welche 6 Stunden lang im Hungerzustand gehalten wurden, wurde Ecdysteron abdominal verabreicht und 2 Stunden später Glucogon abdominal in 200 μ&^. 20 Minuten später wurde der Blutzucker nach der Glucose-Oxydase-Methode gemessen. Der gleiche Versuch wurde an Kontrollgruppen durch Verabreichung einer physiologischen Kochsalzlösung anstatt Ecdysteron durchgeführt und der Blutzuckerspiegel gemessen.

Die Ergebnisse sind in Tabelle I wiedergegeben.

Tabelle I

Behandlung (Dosis)	Zahl der Versuchstiere	Blutzuck mg/ vor Glucagon-V	erspiegel % nach erabreichung	Anstiegs geschwindigkeit <%)	Inhibitions *geschwindigkeit) (%)**
Kontrollversuch Ecdysteron (100 μ^)	8 7	108 ± 1,8 106 ±7,9	170 ±5.3 133 ±9,7	57,0 ±4,0 26,0 ±2,2	} M
Kontrollversuch Ecdysteron (500 μ^)	7 7	116 ±8,6 107 ±5,6	177 ±14,6 129 ±6,8	52,5 ±1,9 20,4 ±2,3	} «
Kontrollversuch Ecdysteron (1 mg/kg)	6 8	108 ±5,8 111 ±6,9	163 ±9,8 148 ±8,9	50,9 ±1,4 33,6 ±1,9	} -
Kontrollversuch Ecdysteron (10 mg/kg)	7 8	108 ±8,4 108 ±3,8	164 ±12,9 149 ±5,4	51,8 ±1,4 37,3 ± 1,7	} »

*). .... . . . .. . . . Ansiiegsgeschwmdigkeit bei behandelten Gruppen _1Λ/.

Inhibitionsgeschwindigkeit «= I - τ——^ — _L — r, ——— · 100. Anstiegsgeschwmdigkcit bei Kontra (gruppen

Versuch 2

(Tierversuch)

Eine vorgeschriebene Menge an Ecdysteron wurde abdominal an Gruppen von männlichen Ratten mit einem Gewicht von etwa 200 g während 6 Tagen verabreicht. Die Versuchstiere wurden am 7. Tag 6 Stunden lang im Hungerzustand gehalten und mit der ab-

30 schließenden Dosis Ecdysteron behandelt. 2 Stunden später wurde Glucagon abdominal in einer Menge von 200 (xg/kg verabreicht und 20 Minuten später der Blutzuckerspiegel nach der Glucose-Oxydase-Methode gemessen. Der gleiche Versuch wurde an Kontroll-

35 gruppen durch Verabreichung einer physiologischen Kochsalzlösung anstatt Ecdysteron durchgeführt und der Blutzuckerspiegel gemessen. Die Ergebnisse werden in Tabelle Il gezeigt.

Tabelle 11

Behandlung (Dosis)	Zahl der Versuchstiere	Blulzuck mg vor Glucagon-V	crspicgcl nach erabreichung	Anstiegs geschwindigkeit	Inhibitions geschwindigkeit
Kontrollversuch	5 5	105 ±6,0 99 ±4,4	157 ±12,9 129 ±6,5	49,7 ±4,9 29,7 ±4,1	} 40
Ecdysteron (100 v-g/kg)	5 5	109 ±6,3 105 ±2,5	161 ±7,5 132 ±4,2	47,5 ±2,5 25,9 ±3,3	} «
Kontrollversuch	5 5	105 ±6,0 105 ±3,4	157±12,9 130 ±4,2	49,7 ±9,9 24,0 ±2,6
Ecdysteron (500 \|xg/kg)	5 5	109 ±6,3 105 ±4,9	161 ±7,5 140 ±7,3	47,5 ±2,5 33,3 ±4,4	J ⁵⁷
Kontrollversuch	} 30
Ecdysteron (1 mg/kg)
Kon troll versuch
Ecdysteron (10 mg/kg)

Versuch 3
(Tierversuch)

Wie in den Versuchen 1 und 2 wurde das Experiment durch orales Verabreichen von Ecdysteron anstatt einer abdominalen Verabreichung durchgerührt und der Blutzuckerspiegel gemessen.

5
Die Ergebnisse werden in Tabelle III wiedergegeben.

Tabelle ITI

Behandlung (Dosis)	Behand lungs- dauer (Tage)	Zahl der Versuchs tiere	Blutzuckerspiegel (mg/%) vor I nach Glucagon- Verabreichung	133 ±4,6 135 ±8,7	Anstiegs geschwindigkeit (%)	Tnhibitions- gesch windig keit (%)
Kontrollversuch Ecdysteron (1 mg/kg)	1	15 11	95 ±3,3 106 ±6,3	144±11,1 127 ±8,9	40,7 ±2,3 27,3 ±2,4	} 32,9
Kontrollversuch Ecdysteron (5 mg/kg)	1	13 11	95 ±5,5 92 ±6,3	131 ±4,7 120 ±5,9	34,6 ±4,4 38,0 ±4,7	} 26,4
Kontrollversuch Ecdysteron (10 mg/kg)	1	21 19	93 ±2,7 89 ±3,9	153 ±13,0 102 ±3,9	41,5±2,7 36,0 ±3,7	}.»
Kontrollversuch Ecdysteron (100 mg/kg)	1	13 10	110 ±9,3 87 ±3,1	145 ±8,6 136 ±5,6	42,0 ±9,8 17,3 ±2,0	} 58,8
Kontrollversuch Ecdysteron (1 mg/kg)	7	11 8	103 ±5,3 110 ±4,4	145 ±8,6 130±ll,2	Γ 41,5 ±4,8 24,8 ±3,8	} ⁴^² .
Kontrollversuch Ecdysteron (5 mg/kg)	7	11 11	105 ±5,3 109 ±7,9	133 ±5,1 123 ±5,5	41,5 ±4,8 18,0 ±4,8	} 56,6
Kontrollversuch Ecdysteron (10 mg/kg)	7	14 11	97 ±3,4 104 ±5,5	133 ±5,1 114 ±3,4	37,8 ±4,1 19,1 ±2,6	} 49,5
Kontrollversuch Ecdysteron (100 mg/kg)	7	14 15	97 ± 3,4 99 ±2,7	37,8 ±4,1 16,3 ±2,6	} 56,9

Versuch 4 (Tierversuch)

In ähnlicher Weise wie im Versuch 1 wurde der Versuch bei Tieren unter morpben Insektenhormonen an Stelle von Ecdysteron durchgeführt und der Ergebnisse sind in Tabelle IV wiedergegeben.

Tabelle IV

Verwendung von ahderen metaBlutzuckerspiegel gemessen. Die

Behandlung (Dosis)	Zahl der Versuchs tiere	Blutzuck (mg vor Glucagon-V	crspicgel /%) nach :rabreichung	Anstiegs geschwindigkeit (%)	Inhibitions geschwindigkeit <%)
Kontrollversuch Rubrosteron (500 μg/kg)	5 4	105 ±3,9 130 ±3,0	130 ±3,8 147 ±7,2	24,8 ±5,5 13,4 ±5,1	} 46,0
Kontrollversuch Rubrosteron (5 mg/kg)	4 4	99 ±4,2 103 ±3,3	121 ± 13,3 116 ±5,2	21,5 ±8,9 12,9 ±4,3	} 40,0
Kontrollversuch Ponasteron (500 (jig/kg)	5 5	92 ±9,2 91 ±4,9	133 ±9,9 125 ±10,0	47,0 ±5,5 37,0 ±7,8	*} 3**
Kontrollversuch Ponasteron (5 mg/kg)	5 4	100 ±4,8 112 ±3,4	142 ±9,3 144 ±15,2	42,5 ±7,8 27,9 ±12,9	} 34,4
Kontrollversuch Cyasteron (500 μ-g/kg)	5 4	105 ±3,9 144 ±7,9	130 ±3,8 168 ±11,3	24,8 ±5,5 16,7 ±2,3	} 32,
Kontrollversuch Inokosteron (100 (j.g/kg)	9 9	87 ±3,3 92 ±2,9	138 ±10,4 130 ±6,0	59,5 ±13,4 40,9 ±5,0	} 3U
Kontrollversuch Inokosteron (500 μg/kg)	13 17	93 ±1,8 95 ±2,9	133 ±7,3 124 ±4,3	43,2 ±6,5 31,6 ±3,9	} 27,0

Fortsetzung

Behandlung (Dosis)	Zahl der Versuchs tiere	Blutzuck (mg vor Glucagon-V	erspiegel /%) nach crabreichung	Anstiegs- geschwindigkcil (%)	Inhibitions- geschwindigkcit (%)
Kontrollversuch Inokosteron (1 mgAg)	14 8	97 ±3,9 102 ±4,6	134 ±5,3 128 ±4,1	38,4 ±3,0 27,0 ±5,2	} 30,0
Kontrollversuch Inokosteron (10 mg/kg)	13 8	100 ±3,8 108 ±2,8	141 ±5,5 133 ±6,7	41,7 ±2,8 22,9 ±4,2	} 45,1

Versuch 5 die Alloxan-diabetischen Ratten abdominal mit Ecdy-

,_,. , s steron behandelt. Die Blutzuckerspiegel während der

( ier ersuc ) Verabreichung von Ecdysteron und diejenigen, welche

An Gruppen von hungernden Ratten im Gewicht 20 2 Stunden später an den gleichen Ratten gemessen

von etwa 200 g wurde intravenös Alloxan in einer wurden sowie die hypoglykämische Aktivität wurden

Dosis von 80 mg/kg verabreicht. 3 Tage später wurden überprüft. Die Ergebnisse werden in Tabelle V gezeigt. Tabelle V

Dosis an Ecdysteron	Zahl der Tiere	Blutzuckers! während der Verabrcichuri	)iegel (mg/%) 2 Stunden nach g von Ecdysteron	Um Wandlungsgeschwindigkeit <%)
100 μ_β/^	5	316±13,6	278 ±15,7	-12,1 ±1,3
500 μζ/kg	6	307 ±27,4	249 ±24,3	-18,9 ±3,2
1 mg/kg	5	344 ±15,9	280 ±17,2	-18,4 ±3,4
10 mg/kg	5	362 ±13,7	298 ±13,9	-17,7 ±2,4

(Klinischer Test)

Versuch 6 wurden nach der Mahlzeit oral mit 6 Ecdysteroq-

45 Tabletten (enthaltend 5 mg Ecdysteron pro Tablette), welche gemäß den nachstehend beschriebenen Beispielen hergestellt worden waren, pro Tag. in 3 Teilen Ein klinischer Test wurde mit diabetischen Patienten behandelt. Die Ergebnisse sipd in Tabelle VI wiederdurchgeführt, welche kein Absinken des Blutzucker- gegeben. Es wurde ein sichtbarer und klarer Abfall des spiegeis und des Zuckerspiegels im Harn mit einer so Blutzuckerspiegels und des Zuckerspiegels im Harn einzelnen Insulinverabreichung zeigten. Die Patienten beobachtet.

	Alter	Zeitraum (Tage) der Ecdysteron- verabreichung	Tabelle	VI	Blutzuck vor der Verat (mg	srspiegel nach ) reich ung /%)	Harnzucl vor der Vera (mg	cerspiegel nach >reichung
Geschlecht	29	21	Insulindosis (n/Tag)		208	153	10,9
Weiblich	19	21	15	154	125	48,1
Weiblich	64	21	38	180	125	30,8
Männlich	43	21	35	159	110	10,4
Weiblich		16				0
				9,1
		3,2
		0

Gegenwärtig bevorzugte und praktische Ausführungsformen der hypoglykanischen Zubereitungen der vorliegenden Erfindung werden erläuternd in den nachfolgenden Beispielen gezeigt.

Beispiel 1

Inokosteron 20 g

Lactose 586 g

Feinkristalline Cellulose 586 g

Maisstärke 4 g

Magnesiumstearat 4 g

Diese Bestandteile werden in einem V-Typ- Mischer gut gemischt und durch ein Sieb gesiebt. Die erhaltene Mischung wird mittels einer Tablettiermaschine in kugelförmige Tabletten übergeführt, welche zerkleinert und granuliert werden. Das erhaltene Granulat (1200 g) wird mittels einer Tablettiermaschine zu 4000 Tabletten ohne Überzug verarbeitet. Jede Tablette (300 mg) enthält 5 mg Inokosteron.

Beispiel-2

Ecdysteron 25 g

Feinkristalline Cellulose 583 g

Maisstärke 194 g

Kugelförmiges grobes (heavy) Alumi-

niumsilicat 194 g

Magnesiumsilicat 5 g

Diese Bestandteile wurden gut gemischt und die erhaltene Mischung einer Tablettiermaschine zugeführt, und man erhielt 5000 Tabletten ohne Überzug. Jede Tablette (200 mg) enthielt 5 mg Ecdysteron.

Beispiel 3

Ecdysteron 25 g

Mannitol 1025 g

Weizenstärke 400 g

Magnesiumstearat 50 g

Beispiel 4

Ecdysteron 30 g

Weizenstärke 700 g

Lactose 270 g

Diese Bestandteile wurden gut gemischt und die erhaltene Mischung gesiebt und so ein 3%iges Ecdysteron-Puder hergestellt.

ίο B eispi e I 5

Ecdysteron 500 mg

Physiologische Kochsalzlösung .. nach Bedarf

Ecdysteron wird in physiologischer Kochsalzlösung unter Erwärmen gelöst. Nach dem Abkühlen wird die erhaltene Mischung weiter mit physiologischer Kochsalzlösung zur Herstellung einer Ecdysteron-Injektion (100 ml) gemischt.

B e i s ρ i e I 6

Ponasteron A 500 mg

! l%ige Carboxymethylcellulose ... 5 ml
Physiologische Kochsalzlösung .. nach Bedarf

Fein gepulvertes Ponasteron A wird gleichmäßig in l%iger Carboxymethylcellulose suspendiert und die erhaltene Suspension mit physiologischer Kochsalzlösung vereinigt zu einer Ponasteron-A-Injektion (100 ml).

Claims

Patentanspruch:

1. Hypoglykämische Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie als wirksamen Bestandteil zumindest eines der metamorphen Insektenhormone der allgemeinen Formel

40

Ecdysteron, Mannitol und Weizenstärke wurden gut gemischt und die erhaltene Mischung granuliert. Das Granulat wurde mit Magnesiumstearat vereinigt und einer Tablettiermaschine zugeführt und 5000 Tabletten ohne überzug hergestellt. Jede Tablette (300 mg) enthielt 5 mg Ecdysteron.

HO

worin A ein Rest von metamorphen Insektenhormonen bedeutet, enthält.