DE19636487A1 - 4-Amino-2-ureido-pyrimidin-5-carbonsäureamide, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung - Google Patents
4-Amino-2-ureido-pyrimidin-5-carbonsäureamide, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren VerwendungInfo
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Description
Die Erfindung betrifft substituierte 4-Amino-2-(imidazolin-2-on-1-yl)
pyrimidin-5-carbonsäure-[N-(benzyl-substituierte)phenyl-amide] und deren
Säureadditionssalze.
Es ist bereits beschrieben worden, 4-Amino-2-ureido-pyrimidin-5-carbonsäure-(N-
alkyl-N-phenyl-amide) zur Behandlung von Adipositas und von
Lipidstoffwechselstörungen [vgl. Europ. Patentschritt 0 557 879] zu verwenden.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, weitere Verbindungen zur Verfügung zu
stellen, die eine therapeutisch verwertbare hypolipidämische Wirkung entfalten. In
diesem Zusammenhang bestand die Aufgabe insbesondere auch darin,
Verbindungen zu finden, bei denen die hypolipidämische Wirkung gegenüber den
Verbindungen aus EP 0 557 879 erhöht ist.
Die Erfindung betrifft daher 4-Amino-2-ureido-pyrimidin-5-carbonsäureamide der
Formel I,
worin bedeuten
R¹ bis R⁵ unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, -NO2,-CN, -CHO, -COOH, -(C-O)-R⁸, -NR⁸R⁹, -COOR⁸, (C₁-C₈)-alkyl, -O-(C₁-C₈)-alkyl, wobei in den Alkylresten ein, mehrere oder alle Wasserstoff(e) durch Fluor ersetzt sein können;
R⁶ und R⁷ unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, (C₁-C₈)- alkyl, -O-(C₁-C₈)-alkyl, wobei in den Alkylresten ein mehrere oder alle Wasserstoff(e) durch Fluor ersetzt sein können;
R⁸ und R⁹ unabhängig voneinander Wasserstoff, (C₁-C₈)-alkyl, Phenyl;
sowie deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.
R¹ bis R⁵ unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, -NO2,-CN, -CHO, -COOH, -(C-O)-R⁸, -NR⁸R⁹, -COOR⁸, (C₁-C₈)-alkyl, -O-(C₁-C₈)-alkyl, wobei in den Alkylresten ein, mehrere oder alle Wasserstoff(e) durch Fluor ersetzt sein können;
R⁶ und R⁷ unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, (C₁-C₈)- alkyl, -O-(C₁-C₈)-alkyl, wobei in den Alkylresten ein mehrere oder alle Wasserstoff(e) durch Fluor ersetzt sein können;
R⁸ und R⁹ unabhängig voneinander Wasserstoff, (C₁-C₈)-alkyl, Phenyl;
sowie deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen ein oder mehrere Rest(e) die
folgende Bedeutung hat bzw. haben:
R¹ bis R⁵ unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, -NO2,-CN, -NR⁸R⁹, COOR⁸, (C₁-C₄)-alkyl, -O-(C₁-C₄)-alkyl, wobei in den Alkylresten ein, mehrere oder alle Wasserstoff(e) durch Fluor ersetzt sein können;
R⁶ und R⁷ unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, (C₁-C₄)- alkyl, -O-(C₁-C₄)-alkyl, wobei in den Alkylresten ein mehrere oder alle Wasserstoff(e) durch Fluor ersetzt sein können;
R⁸ und R⁹ unabhängig voneinander Wasserstoff, (C₁-C₈)-alkyl;
sowie deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.
R¹ bis R⁵ unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, -NO2,-CN, -NR⁸R⁹, COOR⁸, (C₁-C₄)-alkyl, -O-(C₁-C₄)-alkyl, wobei in den Alkylresten ein, mehrere oder alle Wasserstoff(e) durch Fluor ersetzt sein können;
R⁶ und R⁷ unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, (C₁-C₄)- alkyl, -O-(C₁-C₄)-alkyl, wobei in den Alkylresten ein mehrere oder alle Wasserstoff(e) durch Fluor ersetzt sein können;
R⁸ und R⁹ unabhängig voneinander Wasserstoff, (C₁-C₈)-alkyl;
sowie deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen ein oder mehrere
Rest(e) die folgende Bedeutung hat bzw. haben:
R¹ bis R⁵ unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, -NO₂, (C₁-C₄)- alkyl, -O-(C₁-C₄)-alkyl worin ein, mehrere oder alle Wasserstoff(e) durch Fluor ersetzt sein können;
R⁶ und R⁷ unabhängig voneinander Wasserstoff, -CF₃, -OCF₃, Fluor, Chlor;
sowie deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.
R¹ bis R⁵ unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, -NO₂, (C₁-C₄)- alkyl, -O-(C₁-C₄)-alkyl worin ein, mehrere oder alle Wasserstoff(e) durch Fluor ersetzt sein können;
R⁶ und R⁷ unabhängig voneinander Wasserstoff, -CF₃, -OCF₃, Fluor, Chlor;
sowie deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.
Unter physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen werden in Wasser leicht
lösliche, lösliche und wenig lösliche Verbindungen gemäß der Definition im
"Deutschen Arzneibuch" (9. Ausgabe 1986, Amtliche Ausgabe, Deutscher
Apotheker-Verlag Stuttgart), Seite 19 verstanden. Bevorzugt sind die Hydrochloride
und Sulfate der Verbindungen.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von 4-Amino-2-ureido
pyrimidin-5-carbonsäureamiden der Formel I.
Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet,
daß man eine Verbindung der Formel II nach einer in situ Aktivierung (Umwandlung
in das entsprechende Säurechlorid, beispielsweise mit Thionylchlorid), mit einer
Verbindung der Formel III, in der R¹ bis R⁷ die zu Formel I angegebene Bedeutung
haben, bei einer Temperatur von 0°C bis 200°C in einem geeigneten
Lösungsmittel (wie z. B. DME) mit oder ohne Zusatz einer Hilfsbase (wie z. B. NEt₃)
zu einer Verbindung der Formel I umsetzt, und die erhaltene Verbindung der Formel
gegebenenfalls in ein physiologisch verträgliches Salz überführt oder ein
erhaltenes Salz gegebenenfalls in ein physiologisch verträgliches Salz überführt.
Die 4-Amino-2-(4,4-dimethyl-imidazolin-2-on-1-yl)pyrimidin-5-carbonsäure-, deren
Säurechlorid das Ausgangsprodukt des Verfahrens bildet, wird wie folgt dargestellt:
In der ersten Stufe werden 1-Amidino-4,4-dimethyl-imidazolin-2-on-hydrobromid und
2-Cyano-3-alkoxy-acrylsäurealkylester, bzw. 2-Cyano-3-dimethylamino
acrylsäurealkylester bei einer Temperatur von 0 bis 150°C in einem geeigneten
Lösungsmittel, wie z. B. Isopropanol in Gegenwart einer Base, wie z. B. KOH zu 3-
(1-Amidino-4,4-dimethyl-imidazolin-2-on)-2-cyanoacrylsäurealkylester- umgesetzt.
In der zweiten Stufe wird 3-(1-Amidino-4,4-dimethyl-imidazolin-2-on)-2-cyanoacryl
säurealkylester bei einer Temperatur von 0 bis 150°C in einem geeigneten
Lösungsmittel, wie z. B. Toluol in Gegenwart von Trifluoressigsäure
oder Essigsäure zu 4-Amino-2-(4,4-dimethyl-imidazolin-2-on-1-yl)pyrimidin-5-
carbonsäurealkylester cyclisiert.
In der dritten Stufe wird der 4-Amino-2-(4,4-dimethyl-imidazolin-2-on-1-yl)pyrimidin-
5-carbonsäurealkylester nach bekannten Methoden zur 4-Amino-2-(4,4-dimethyl
imidazolin-2-on-1-yl)-pyrimidin-5-carbonsäure verseift.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zubereitungen, die neben
nicht toxischen, inerten, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen einen oder
mehrere erfindungsgemäße Wirkstoffe enthalten oder die aus einem oder mehreren
erfindungsgemäßen Wirkstoffen bestehen sowie Verfahren zur Herstellung dieser
Zubereitungen.
Unter nicht toxischen, inerten, pharmazeutischen geeigneten Trägerstoffen sind
pharmazeutisch unbedenkliche feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel,
Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel jeder Art zu verstehen, die nach dem
Vermischen mit dem Wirkstoff diesen in eine für die Verabreichung geeignete Form
bringen.
Als geeignete Anwendungsformen der erfindungsgemäßen Verbindungen kommen
beispielsweise Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, wäßrige Lösungen,
Suspensionen und Emulsionen, ggfs. sterile injizierbare Lösungen, nichtwäßrige
Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, Sprays sowie Zubereitungsformen mit
protrahierter Wirkstoff-Freigabe in Betracht.
Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten
pharmazeutischen Zubereitungen zweckmäßig in einer Konzentration von etwa 0,1
bis 99,0, vorzugsweise von 0,5 bis 70,0 Gewichtsprozenten der Gesamtmischung
vorhanden sein.
Die Anwendungskonzentrationen für Lösungen sowie Aerosole in Form von Spray
betragen im allgemeinen 0,1 bis 20, vorzugsweise 0,5-5 Gewichtsprozent.
Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den
erfindungsgemäßen Wirkstoffen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe
enthalten.
Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in
üblicher Weise nach bekannten Methoden, z. B. durch Mischen des oder der
Wirkstoffe(s) mit dem oder den Trägerstoff(en).
Die Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen können oral, parenteral,
intraperitoneal und/oder rektal appliziert werden.
Die z. B. als Hypolipidämika verwendbaren Verbindungen der vorliegenden
Erfindung und ihre Salze, können zur Herstellung von pharmazeutischen
Präparaten verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz
zusammen mit Trägerstoffen enthalten und die sich zur enteralen und parenteralen
Verabreichung eignen. Vorzugsweise verwendet werden Tabletten oder Kapseln
(Gelatinekapseln), welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln bzw.
Trägerstoffen, z. B. Laktose, Dextrose, Rohrzucker, Mannitol, Sorbitol, Cellulose,
verschiedenen Stärkearten und/oder Glycin, und Gleitmitteln wie Kieselerde, Talk,
Stearinsäure oder deren Salze, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder
Polyethylenglykol enthalten. Tabletten enthalten ebenfalls Bindemittel wie
Magnesiumcarbonat, Magnesiumaluminiumsilicat, Stärke, Gelatine, Traganath,
Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon und,
falls benötigt, Farbstoffe, Geschmacksstoffe und Süßmittel. Injizierbare Lösungen
sind vorzugsweise isotonische wäßrige Lösungen oder Suspensionen, die sterilisiert
sein können und Hilfsstoffe, wie Konservier-, Stabilisierungs-, Netz- und/oder
Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen
Drucks und/oder Puffersubstanzen enthalten können. Die erfindungsgemäßen
pharmazeutischen Präparate, die wenn erwünscht weitere pharmakologisch
wirksame Stoffe enthalten können, werden z. B. mittels konventioneller
Misch-Granulier- und Dragierverfahren, hergestellt und enthalten 0,1% bis
vorzugsweise 80%, bevorzugt etwa 5% bis etwa 65%, des Wirkstoffs.
Die orale Anwendung erfolgt in pharmazeutisch üblichen Zubereitungen,
beispielsweise in Form von Tabletten, Dragees oder Kapseln, die z. B. pro
Tagesdosis 5 bis 1000 mg, vorzugsweise 20 bis 200 mg, des Wirkstoffes in
Mischung mit einem gebräuchlichen Trägerstoff und/oder Konstituents enthalten,
wobei Einzeldosen von 5 bis 200 mg, vorzugsweise ein- bis dreimal täglich,
gegeben werden können.
Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen
und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden
Objekts, der Art und Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der
Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem
die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit
weniger als der oben genannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in
anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muß. Die
Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der
Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht
erfolgen.
Die Verbindungen der Formel I und deren physiologisch verträglichen Salze stellen
ideale Arzneimittel zur Behandlung von Lipidstoffwechselstörungen, insbesondere
von Hyperlipidämie dar. Die Verbindungen der Formel I eignen sich ebenfalls zur
Beeinflussung des Serumcholesterinspiegels sowie zur Prävention und Behandlung
arteriosklerotischer Erscheinungen. Folgende Befunde belegen die
pharmakologische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Männliche Syrische Hamster (Mesocricetus auratus, Stamm: Lak:LVG) im
Alter von 10-12 Wochen (Anfangs-Körpergewicht 100-130 g, erhalten von
Charles River, Sulzfeld, Deutschland) wurden in randomisierte
Versuchsgruppen eingeteilt, zur Identifizierung einzeln gekennzeichnet und
in Gruppen zu jeweils 6 Tieren mindestens zwei Wochen lang vor Beginn der
Fütterungsperiode in Käfigen untergebracht. Sie wurden einem Hell/Dunkel-Zyklus
von jeweils 12 Stunden ausgesetzt, beginnend um 3.00 mit der
Lichtphase. Die Tiere erhielten ad libitum ein Vollfutter (Versuch 1: Hamster
Haltungsdiät No C 7021, Altromin, Lage, Deutschland, Versuch 2: Teklad T
8604) oder dieselbe Ration mit einem Zusatz von 3% Cholesterin und 15%
Butter (Versuch 1) bzw. 0,1% Cholesterin (Versuch 2): Der Wirkstoff wurde
dem Futter beigemischt, wobei die Endkonzentration bei 0,2% (Gew.-%,
Versuch 1) bzw. 0,1% (Gew.-%, Versuch 2) lag. Der Cholesteringehalt des
Grundfutters lag bei 0,024%. Die Tiere wurden wöchentlich gewogen; der
Futterverbrauch wurde ebenfalls wöchentlich aufgenommen. Die Blutproben
für die Lipidanalysen und die klinischen Analysen wurden retroorbital unter
Äthernarkose entnommen.
Der Gesamtcholesteringehalt in der Leber wurde nach Homogenisierung
ermittelt; ein Aliquot wurde mit Chloroform/Methanol gemäß Folch [Folch, J.
Lees, M. and Sloane, S. G. H. (1957), J. Biol. Chem. 226, 497-509]
extrahiert, das Lösungsmittel wurde entfernt, und die Lipide wurden in
Isopropylalkohol gelöst. Das Gesamtcholesterin wurde enzymatisch mit Hilfe
eines Test-Kits von Boehringer Mannheim bestimmt (Cholesterin CHOD-PAP,
Triglycerid Trinder-POP). Die Bestimmung des Gehalts an freiem Cholesterin
erfolgte mittels isokratischer H.P.L.C. (Kontron Instruments) auf einer RP C18
Säule (Merck Lichrospher 100, 250 × 4 mm, 5 µm) mit 2-Propanol/Acetonitril
(55 : 45 VIV) als Elutionsmittel; als interner Standard diente Stigmastanol.
Das Blut wurde aus den retroorbitalen Venen entnommen. Für die Glukose-
und Insulinanalysen waren die Tiere nüchtern, für alle anderen Analysen
nicht; die Entnahme erfolgte zwischen 8.00 und 10.00 Uhr. Das Plasma
wurde unter Verwendung von Lithium-Heparin oder EDTA als Antikoagulans
gewonnen. Cholesterin und Triglyceride im Plasma wurden entsprechend
den Empfehlungen der Deutschen Gesellschaft für Klinische Chemie
bestimmt (Clin. Biochem. 10, 1972, S. 182-192).
Nach Randomisierung wurden die Hamster in Versuchsgruppen zu je sechs
Tieren eingeteilt. Durch Fütterung von zwei verschiedenen mit Lipiden
angereicherten Hamster-Pulverfuttern wurde eine Hypercholesterinämie
unterschiedlichen Grades herbeigeführt.
Versuch 1: Die Tiere wurden mit Altromin® Standard-Hamster-Futter + 3%
Cholesterin + 15% Butter gefüttert, der berechnete Futterverbrauch lag bei
70 g/kg Körpergewicht. Futter und Wasser standen frei zur Verfügung. Nach
zwei Wochen wurden dem Futter die Prüfsubstanzen zugesetzt; dieses
hyperlipämische Futter erhielten die Tiere 8 Tage lang. Am Ende der
Behandlung wurden zur Bestimmung der Plasmalipide Blutproben
genommen.
Versuch 2: Die Tiere wurden mit Teklad® Standard-Hamster-Futter + 0,1%
Cholesterin gefüttert, während die Kontrollen 1 normales Futter ohne
Cholesterin-Ergänzung erhielten. Der berechnete Futterverbrauch lag bei
100 g/kg Körpergewicht. Futter und Wasser standen zur freien Verfügung.
Die Behandlung der Tiere erfolgte durch Beimischung der Substanz zum Fut
ter über 10 Tage. Am Ende der Behandlung wurden zur Bestimmung der
Plasmalipide Blutproben genommen.
Als Vergleichsverbindung A wurde 4-Amino-2-(4,4-dimethyl-2-oxo-imidazolin-1-yl)
pyrimidin-5-carbonsäure-(N-ethyl-N-3-trifluormethyl-phenyl)-amid)-hy-drochlorid
(Verbindung aus Beispiel 2 aus EP 0557 879) getestet.
Aus den Tabellen I und II ist abzulesen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen
gute lipidsenkende Eigenschaften aufweisen. Sie zeigen eine verbesserte
lipidsenkende Wirkung gegenüber den Verbindungen aus EP 0 557 879.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung, ohne
dieselbe auf in den Beispielen beschriebene Produkte und Ausführungsformen
einzuschränken.
3.50 g [0,014 Mol] 4-Amino-2-(4,4-dimethylimidazolin-2-on-1-yl)pyrimidin-5-
carbonsäure werden in 35 ml trockenem DME suspendiert und bei Raumtemperatur
langsam mit 6,78 g [0,057 Mol] Thionylchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird
5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Zur Entfernung des überschüssigen Thionylchlorid
werden 20 ml DME abdestilliert, die Mischung dreimal mit je 17 ml DME versetzt und
erneut das Lösungsmittel abdestilliert. Nach Abkühlen auf 40°C gibt man noch
einmal 17 ml DME zu und tropft eine Lösung von 4,12 g [0,015 Mol] des Anilins und
1,55 g [0,015 Mol] Triethylamin in 10 ml DME zu. Der Reaktionsansatz wird 30
Minuten bei 80°C gerührt und anschließend bei Raumtemperatur über Nacht
stehengelassen. Danach tropft man 40 ml Wasser zu und entfernt das organische
Lösungsmittel am Rotationsverdampfer. Die wäßrige Phase wurde mit 2n NaOH auf
pH 8.5 eingestellt und dreimal mit Essigester extrahiert. Nach Trocknen über
Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt und der
verbleibende Feststoff mit einem Gemisch von Essigester/Diisopropylether
(Verhältnis 1 : 1) ausgerührt. Alternativ kann das Produkt auch durch
Säulenchromatographie an Kieselgel mit Essigester/Methanol (Verhältnis 10 : 1) als
Laufmittel gereinigt werden. Ausbeute: 40%. Smp.: 262°C; MS: m/e 503 (M⁺+1);
200 MHz ¹H NMR (DMSO-d₆,ppm): 1.30 (s, 6H), 3.64 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 6.95-
7.40 (m, 4H), 7.45-7.65 (m, 3H), 7.85 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.68 (brs,
1H), 9.10 (brs, 1H).
Die Verbindung wurde analog Beispiel 1 hergestellt. Ausbeute: 50%. Smp.: 160°C
(Zers.); MS: m/e 553 (M⁺+1); 200 MHz ¹H NMR (DMSO-d₆,ppm): 1.25 (s, 6H), 3.62
(s, 2H), 5.23 (s, 2H), 7.45-7.75 (m, 8H), 8.00 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.30 (brs, 2H).
Die Verbindung wurde analog Beispiel 1 hergestellt. Ausbeute: 82%. Smp.: 160°C
(Zers.); MS: m/e 575 (M⁺+1); 200 MHz ¹H NMR (DMSO-d₆,ppm): 1.30 (s, 6H), 3.60
(s, 3H), 3.64 (s, 2H), 3.70 (s, 6H), 5.03 (s, 2H), 6.53 (s, 2H), 7.48-7.65 (m, 3H), 7.75
(s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.70 (brs, 1H), 9.10 (brs, 1H).
Die Verbindung wurde analog Beispiel 1 hergestellt. Ausbeute: 40%. Smp.: 172°C
(Zers.); MS: m/e 521 (M⁺+1); 200 MHz ¹H NMR (DMSO-d₆,ppm): 1.20 (s, 6H), 3.55
(s, 2H), 5.15 (s, 2H), 7.00-7.18 (m, 5H), 7.28 (s, 1H), 7.40-7.55 (m, 3H), 7.68 (s, 1H),
7.86 (s, 1H).
Die Verbindung wurde analog Beispiel 1 hergestellt. Ausbeute: 26%. Smp.: 152°C
(Zers.); MS: m/e 530 (M⁺+1); 200 MHz ¹H NMR (DMSO-d₆, ppm): 1.18 (s, 6H), 3.55
(s, 2H), 5.23 (s, 2H), 7.15 (brs, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.36-7.90 (m, 7H), 8.04-8.18 (m,
2H).
Die Verbindung wurde analog Beispiel 1 hergestellt. Ausbeute: 49%. Smp.: 132°C
(Zers.); MS: m/e 553 (M⁺+1); 200 MHz ¹H NMR (DMSO-d₆, ppm): 1.20 (s, 6H), 3.57
(s, 2H), 5.20 (s, 2H), 7.13 (brs, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.38-7.70 (m, 8H), 7.84 (s, 1H).
Die Verbindung wurde analog Beispiel 1 hergestellt. Ausbeute: 15%. Smp.: 180°C;
MS: m/e 519,521 (M⁺+1); 200 MHz ¹H NMR (DMSO-d₆, ppm): 1.20 (s, 6H), 3.55 (s,
2H), 5.13 (s, 2H), 7.10 (brs, 2H), 7.23-7.55 (m, 8H), 7.65 (s, 1H), 7.85 (s, 1H).
Die Verbindung wird analog Beispiel 1 hergestellt. Ausbeute: 50%. Smp.: 137°C;
MS: m/e 575 (M⁺+1); 200 MHz ¹H NMR (DMSO-d₆, ppm): 1.20 (s, 6H), 3.55 (s, 2H),
5.20 (s, 2H), 7.00 (s, 2H), 7.25 (s 1H), 7.40-7.60 (m, 3H), 7.80 (m, 2H).
Die Verbindung wurde analog Beispiel 1 hergestellt. Ausbeute: 28%. Smp.: 185°C;
MS: m/e 521 (M⁺+1); 200 MHz ¹H NMR (DMSO-d₆, ppm): 1.20 (s, 6H), 3.55 (s, 2H),
5.10 (s, 2H), 7.05-7.55 (m, 9H), 7.65 (s, 1H), 7.85 (s, 1H).
Die Verbindung wurde analog Beispiel 1 hergestellt. Ausbeute: 41%. Smp.: 188°C;
MS: m/e 570 (M⁺+1); 200 MHz ¹H NMR (DMSO-d₆, ppm): 1.20 (s, 6H), 3.55 (s, 2H),
5.23 (s, 2H), 7.13 (brs, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.40-7.65 (m, 6H), 7.70 (s, 1H), 7.85 (s,
1H).
Die Verbindung wird analog Beispiel 1 hergestellt. Ausbeute: 62%. Smp.: 238°C;
MS: m/e 539 (M⁺+1); 200 MHz ¹H NMR (DMSO-d₆, ppm): 1.25 (s, 6H), 3.60 (s, 2H),
5.10 (s, 2H), 7.25-7.40 (m, 2H), 7.55 (m, 3H), 7.80 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 8.05 (brs,
3H).
Die Verbindung wurde analog Beispiel 1 hergestellt. Ausbeute: 31%. Smp.: 174°C;
MS: m/e 520 (M⁺+1); 200 MHz ¹H NMR (DMSO-d₆ ,ppm): 1.20 (s, 6H), 3.70 (s, 2H),
5.15 (s, 2H), 7.05 (brs, 2H), 7.10-7.55 (m, 7H), 7.70 (s, 1H), 7.83 (s, 1H).
Die Verbindung wurde analog Beispiel 1 hergestellt. Ausbeute: 51%. Smp.: 96°C;
MS: m/e 568 (M⁺+1); 200 MHz ¹H NMR (DMSO-d₆, ppm): 1.20 (s, 6H), 3.58 (s, 2H),
5.15 (s, 2H), 7.10 (brs, 2H), 7.16-7.55 (m, 8H), 7.58 (s, 1H), 7.83 (s, 1H).
Die Verbindung wurde analog Beispiel 1 hergestellt. Ausbeute: 27%. Smp.: 182°C;
MS: m/e 503 (M⁺+1); 200 MHz ¹H NMR (DMSO-d₆,ppm): 1.20 (s, 6H), 3.55 (s, 2H),
5.10 (s, 2H), 7.00-7.18 (m, 4H), 7.25-7.55 (m, 6H), 7.65 (s, 1H), 7.83 (s, 1H).
Die Verbindung wird analog Beispiel 1 hergestellt. Ausbeute: 45%. Smp.: 145°C;
MS: m/e 539 (M⁺+1); 200 MHz ¹H NMR (DMSO-d₆, ppm): 1.20 (s, 6H), 3.60 (s, 2H),
5.10 (s, 2H), 7.25-7.75 (m 9H), 7.85 (s, 1H).
Die Verbindung wird analog Beispiel 1 hergestellt. Ausbeute: 41%. Smp.: 174°C;
MS: m/e 502 (M⁺+1); 200 MHz ¹H NMR (DMSO-d₆, ppm): 1.20 (s, 6H), 3.55 (s, 2H),
5.15 (s, 2H), 7.00-7.60 (m, 8H), 7.65 (s, 1H), 7.83 (s, 1H).
Die Verbindung wird analog Beispiel 1 hergestellt.
Die Verbindung wird analog Beispiel 1 hergestellt.
Claims (13)
1. 4-Amino-2-ureido-pyrimidin-5-carbonsäure-amide der Formel I,
worin bedeuten
R¹ bis R⁵ unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, -NO2, -CN, -CHO, -COOH, -(C-O)-R⁸, -NR⁸R⁹, -COOR⁸, (C₁-C₈)-alkyl, -O-(C₁-C₈)-alkyl, wobei in den Alkylresten ein, mehrere oder alle Wasserstoff(e) durch Fluor ersetzt sein können;
R⁶ und R⁷ unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, (C₁-C₈)- alkyl, -O-(C₁-C₈)-alkyl, wobei in den Alkylresten ein mehrere oder alle Wasserstoff(e) durch Fluor ersetzt sein können;
R⁸ und R⁹ unabhängig voneinander Wasserstoff, (C₁-C₈)-alkyl, Phenyl;
sowie deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.
R¹ bis R⁵ unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, -NO2, -CN, -CHO, -COOH, -(C-O)-R⁸, -NR⁸R⁹, -COOR⁸, (C₁-C₈)-alkyl, -O-(C₁-C₈)-alkyl, wobei in den Alkylresten ein, mehrere oder alle Wasserstoff(e) durch Fluor ersetzt sein können;
R⁶ und R⁷ unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, (C₁-C₈)- alkyl, -O-(C₁-C₈)-alkyl, wobei in den Alkylresten ein mehrere oder alle Wasserstoff(e) durch Fluor ersetzt sein können;
R⁸ und R⁹ unabhängig voneinander Wasserstoff, (C₁-C₈)-alkyl, Phenyl;
sowie deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.
2. Verbindungen der Formel I, gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß einer oder mehrere der Reste die folgende Bedeutung hat bzw. haben:
R¹ bis R⁵ unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, -NO2,-CN,
(C₁-C₄)-alkyl, -O-(C₁-C₄)-alkyl, wobei in den Alkylresten ein, mehrere
oder alle Wasserstoff(e) durch Fluor ersetzt sein können;
R⁶ und R⁷ unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, -(C₁-C₄)- alkyl, -O-(C₁-C₄)-alkyl, wobei in den Alkylresten ein mehrere oder alle Wasserstoff(e) durch Fluor ersetzt sein können;
R⁸ und R⁹ unabhängig voneinander Wasserstoff, (C₁-C₈)-alkyl;
sowie deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.
R⁶ und R⁷ unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, -(C₁-C₄)- alkyl, -O-(C₁-C₄)-alkyl, wobei in den Alkylresten ein mehrere oder alle Wasserstoff(e) durch Fluor ersetzt sein können;
R⁸ und R⁹ unabhängig voneinander Wasserstoff, (C₁-C₈)-alkyl;
sowie deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.
3. Verbindungen der Formel 1, gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch
gekennzeichnet, daß einer oder mehrere der Reste die folgende Bedeutung hat
bzw. haben:
R¹ bis R⁵ unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, -NO2, (C₁-C₄)-
alkyl, -O-(C₁-C₄)-alkyl, wobei in den Alkylresten ein, mehrere oder alle
Wasserstoff(e) durch Fluor ersetzt sein können;
R⁶ und R⁷ unabhängig voneinander Wasserstoff, CF₃, -OF₃, Fluor, Chlor;
sowie deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.
R⁶ und R⁷ unabhängig voneinander Wasserstoff, CF₃, -OF₃, Fluor, Chlor;
sowie deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, gemäß einem
oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man nach
folgendem Formelschema
eine Verbindung der Formel II in das entsprechende Säurechlorid überführt und
dieses mit einer Verbindung der Formel III, in der R¹ bis R⁷ die zu Formel I
angegebene Bedeutung haben, bei einer Temperatur von 0°C bis 200°C in einem
geeigneten Lösungsmittel mit oder ohne Zusatz einer Hilfsbase zu einer Verbindung
der Formel I umsetzt und die erhaltene Verbindung der Formel I gegebenenfalls in
ein physiologisch verträgliches Salz überführt oder ein erhaltenes Salz
gegebenenfalls in ein physiologisch verträgliches Salz überführt.
5. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen gemäß einem
oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 sowie einen geeigneten pharmazeutischen
Träger.
6. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen gemäß einem
oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 und ein oder mehrere lipidsenkende
Wirkstoffe.
7. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 zur
Anwendung als Medikament zur Behandlung von Lipidstoffwechselstörungen.
8. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels enthaltend eine oder mehrere
der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch
gekennzeichnet, daß der Wirkstoff mit einem pharmazeutisch geeigneten Träger
vermischt wird und diese Mischung in eine für die Verabreichung geeignete Form
gebracht wird.
9. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche
1 bis 3 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Hyperlipidämie.
10. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche
1 bis 3 zur Herstellung eines Medikaments zur Beeinflussung des
Serumcholesterinspiegels.
11. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche
1 bis 3 zur Herstellung eines Medikaments zur Prävention arteriosklerotischer
Erscheinungen.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE1996136487 DE19636487A1 (de) | 1996-09-09 | 1996-09-09 | 4-Amino-2-ureido-pyrimidin-5-carbonsäureamide, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE1996136487 DE19636487A1 (de) | 1996-09-09 | 1996-09-09 | 4-Amino-2-ureido-pyrimidin-5-carbonsäureamide, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE19636487A1 true DE19636487A1 (de) | 1998-03-12 |
Family
ID=7804995
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE1996136487 Withdrawn DE19636487A1 (de) | 1996-09-09 | 1996-09-09 | 4-Amino-2-ureido-pyrimidin-5-carbonsäureamide, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE19636487A1 (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001027105A1 (fr) * | 1999-10-12 | 2001-04-19 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Composes de pyrimidine-5-carboxamide, procede de preparation et d'utilisation desdits composes |
-
1996
- 1996-09-09 DE DE1996136487 patent/DE19636487A1/de not_active Withdrawn
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001027105A1 (fr) * | 1999-10-12 | 2001-04-19 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Composes de pyrimidine-5-carboxamide, procede de preparation et d'utilisation desdits composes |
| US7087597B1 (en) | 1999-10-12 | 2006-08-08 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Pyrimidine 5-carboxamide compounds, process for producing the same and use thereof |
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