DE1961176A1

DE1961176A1 - Neue Thiazolderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1961176A1
Application number: DE19691961176
Authority: DE
Inventors: Ilvespaeae Dr Atso
Original assignee: Ciba Geigy AG; Ciba AG
Current assignee: Novartis AG; BASF Schweiz AG
Priority date: 1968-12-13
Filing date: 1969-12-05
Publication date: 1970-07-09
Also published as: FR2026046A1; BE743094A; AT296292B; NL6918692A; FR2026046B1; GB1273836A

Description

CIBA AKTIENGESELLSCHAFT, BASEL (SCHWEIZ)

Case

Neue Thiazolderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Gegenstand der Erfindung sind neue Thiazolderivate

der Formel

-N=CH-R.

(D ,

worin R ein Thiomorpholinorest ist,, der an mindestens einem Kohlenstoffatom substituiert und/oder am Schwefelatom oxydiert ist, und Verfahren zu ihrer Herstellung,

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Unter am Schwefelatom oxydierten Thiomorpholineresten sind S-mono-oxydierte und S,S-dioxydierte Thiomorpholinoreste zu verstehen.

Als Substituenten sind beispielsweise gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste zu nennen. Aliphatische Kohlenwasserstoffreste sind vor allem Alkyl- und Älkenylreste.

Alkylreste sind insbesondere niedere Alkylreste, wie Methyl-, Aethyl-, iso- oder n-Propylreste ader gerade oder verzweigte, in beliebiger Stellung verbundene Butyl-, Pentyl- oder Hexylreste. Älkenylreste sind vor allem niedere Älkenylreste, z.B. Allyl, Methallyl-, Crotyl oder J>-B\itenylreste.

Als Substituenten der aliphatischen Kohlenwasserstoffreste seien vor allem Alkoxygruppen erwähnt. Alkoxygruppen sind in erster Linie Niederalkoxygruppen, z;B. solche, die sich von den genannten niederen Alkylgruppen ableiten. Die durch Niederalkoxygruppen substituierten Alkylreste, d.h. Oxaalkylreste, sind vorzugsweise Niederalkoxyniederalkylreste, wie Methoxymethyl-, Aethoxymethyl-, n-Propoxymethyl- oder n-Bütoxymethyl- oder -äthylreste.

Die genannten, als "niedere" bezeichneten ^; Substituenten des Thiomorpholinrings sind vorzugsweise solche, die nicht mehr als β Kohlenstoffatome enthalten.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So weisen sie z.B. eine amoebicide

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Wirkung auf, wie sich im Tierversuch, z.B. bei oraler Gabe in Dosen von 100-200 mg/kg an mit E, histolytica infizierten Hamstern zeigt. Ferner weisen sie eine Wirkung gegenüber Schistosomen auf, insbesondere S. mansoni und S. japonicum, wie sich in Versuchen an mit Schistosomen infizierten Mäusen und Hamstern, beispielsweise bei oraler oder subcutaner Verabreichung von 100 mg/kg zeigt. Die neuen Verbindungen können daher als antiparasitäre Mittel, vor allem als Chemotherapeutika gegen Schistosomen und Amoeben Verv/endung finden. Die neuen Verbindungen besitzen auch antibakterielle Wirkung, vor allem gegen gram-negative Keime, z.B. Salmonellen, und können demnach als antibakterielle Mittel verwendet werden. Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere pharmakologisch wirksamer Verbindungen-

Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen der Formel

NR »τ R

ιθ π N to

-N=GH-K

R R

x χ

wobei η für 1 oder 2 und R und H für niedere Alkylreste, vor allem Methylreste, oder niedere Alkoxyalkylreste, vor allem Methoxymethylreste, stehen und der Rest R auch V.asserstoff

■«v

bedeuten kann, und vor allem die Verbindungen der Formeln

ORiGiNAt- INSPECTED

0 0 9 P 2.B '18 9 5

-N

R¹

-N=CH-N

^ά S

SO_n und

—Ν

N=CH-N

R"

wobei η 1 oder 2 und R' und R" niedere Alkylreste., z.B. Methylrestejbedeuten.

Speziell wertvoll sind das 4- [N-(5-Ni-tro-2-thiazolyl) formimidoylj-thiomorpholin-ljl-dioxyd der Formel

-N=CH-N

SO

das 5-(Methoxymethyl)-4-[N-(5-nitro-2-thiazolyl)-formimidoyl] thiomorpholin-ljl-dioxyd der Formel

-N

-N=CH-N

so;

CH,

das cis-2_J6-Diniethyl-4-[H-(5-nitro-2-thiazolyl)-formimidoyiJ thioniorpholin-ljl-dioxyd der Formel

-H

.GH.

GH

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und vor allem das cis-2,6-Dimethyl-^-[N-(5-nitro-2-thiazolyl) formimidoyl]-thiamorpholin der Formel

oj/\

welches beispielsweise an mit S. mansoni infizierten Mäusen und Hamstern bei oralen.· oder subcutanen Gaben von 100 mg/kg eine deutliche schistosomizide Wirkung zeigt. ._%

Die neuen Verbindungen werden nach an sich bekannten Methoden erhalten.

So kann man z.B. in einer Verbindung der Formel

(II) ,

in der Y ein in den Rest der Formel

- N = CH - R (III)

überführbarer Rest ist und R die angegebene Bedeutung hat, Y in diesen Rest überführen.

Y ist z.B. eine Gruppierung der Formel -N=GH-X, in der X ein gegen den oben genannten Rest R austauschbarer Rest ist und die durch Austausch von X gegen R in den Rest der For-

co mel III übergeführt wird.

^⁰ Der austauschbare Rest X ist insbesondere eine veroo

_» ätherte Hydroxylgruppe, z.B. eine durch einen aliphatischen οσ

<° odor araliphatischen Kohlenwassorstoffrest substituierte Hycn

droxygruppe, wie eine Alkoxygruppe, z.B. eine niedere Alkoxy-

gruppe, wie eine Aethoxygruppe oder Methoxygruppe, oder eine gegebenenfalls substituierte Aralkoxygruppe, wie eine Benzyloxygruppe, eine Mercaptogruppe, wie z.B. eine freie oder verätherte Mercaptogruppe, z.B. eine den oben genannten, verätherten Hydroxygruppen entsprechende verätherte Mercaptogruppe, eine Aminogruppe, z.B. eine mono- oder disubstituierte Aminogruppe, wie eine Diniederalkylaminogruppe, z.B. eine Dimethylaminogruppe, eine Ammoniumgruppe, z.B. eine von den genannten Aminogruppen abgeleitete Ammoniumgruppe oder eine veresterte Hydroxygruppe.

Veresterte Hydroxygruppen sind z.B. mit einer Carbonsäure, z.B. einer aliphatischen Carbonsäure, wie Chlorameisensäure oder Chlorcarbonylameisensäure, oder einer aromatischen Carbonsäure, wie einer Benzoesäure, veresterte Hydroxygruppen oder vorzugsweise mit einer starken anorganischen oder organischen Säure veresterte Hydroxygruppen, wie mit einer Halogenwasserstoffsäure,- z.B. Chlor-, oder Bromwasserstoff säure, einer Sulfonsäure, z.B. einer Arylsulfonsäure, wie Benzol- oder Toluolsulfonsäure, Chlorsulfonsäure oder Chlorsulfinsäure, oder einer halogenierten Säure des Phosphors, wie d.ichlorphosphbriger Säure, Di Chlorphosphor säure oder Tetrachlorphosphorsäure, oder gegebenenfalls mit ent- j sprechenden Bromverbindungen veresterte Hydroxylgruppen.

Der Austausch erfolgt in üblicher Weise, z.B. durch Umsetzen mit einem Amin der Formel R-H, wobei R die oben angegebene Bedeutung hat, gegebenenfalls in Gegenwart eines Kondensationsmittels, ^:z.B. eines basischen Kondensationsmittels,

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wie Pyridin oder Alkalicarbonate- oder acetate, wie Natriumcarbonat oder -acetat.

Ein weiterer in den Rest der Formel III überführbarer Rest Y ist eine freie Aminogruppe.

Die Ueberführung erfolgt in üblicher Weise., z.B. durch Umsetzung mit einem reaktionsfähigen Derivat eines Formamide der Formel HCOR, worin R die angegebene Bedeutung hat. Ein reaktionsfähiges Derivat eines Formamids der Formel HCOR ist beispielsweise ein Thioamid, Thioiminoäther, Enoläther (Iminoäther), Enolester (iminoester) oder Acetal, oder ein Salz davon, oder ein Amidin oder Amidiniumsalz, z.B. ein Diniederalkylamidlnlumsalz, wie beispielsweise ein Formami diniumsalz der Formel

N=CH-R

oder ein Additionsprodukt eines Formamids der Formel HCOR mit einer Lewis-Säure, wie Bortrifluorid.

Als Enoläther kommen insbesondere solche in Frage, die, wie oben' für X beschrieben, aliphatisch^? oder aromatische Kohlenwasserstoffreste enthalten. Als Enolester kommen insbesondere solche in Frage, die einen Säurerest einer der oben für X beschriebenen Säuren enthalten, wie z.B. Ämidchloride. Als Acetale kommen insbesondere solche in Frage, in denen die Alkoholkomponente ein niederes Alkanol oder Alkandiol ist,

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wie z.B. das Dimethylacetal eines Formamids der Formel HCOR. Gegebenenfalls kann man Kondensationsmittel, z.B. die oben genannten verwenden» _% ·

Ein in einen Rest der Formel III überführbarer Rest Y ist auch, wenn R an den Kohlenstoffatomen unsubstituiert und am Schwefelatom oxydiert ist, der Thiomorpholinomethylenaminorest, der durch Oxydation in den genannten Rest überführt werden kann.

Diese Oxydation kann in bekannter Weise durchgeführt werden, z.B. durch Umsetzung mit einem Oxydationsmittel, wie Wasserstoffsuperoxyd, Persäuren, wie besonders Peressigsäure, Perbenzoesäuren oder Phthalmonopersäuren, die auch substituiert sein können, z.B. durch Halogenatome, Chromsäure, Kaliumpermanganat oder Salpetersäure u. dgl.. Bei dieser Umsetzung, erhält man bei tieferen Temperaturen, d.h* bei guter Kühlung, oder bei Verwendung von nur einem Mpläquivalent des Oxydationsmittels das Monooxyd, während bei Erwärmen und/oder Verwendung von mindestens 2 Moläquivalenten des Oxydationsmittels das Dioxyd erhalten wird.

Erhaltene nicht oxydierte Verbindungen kann man in die S-Monoxy_:de oder S, S-Dioxyde und erhaltene S-Monoxyde in S,S-Dioxyde überführen. Diese Oxydationen können z.B. in der oben angegebenen Weise durchgeführt werden» * ■

Erhaltene an mindestens einem der Kohlenstoffatome des Thiomorpholinrings substituierte S-Monoxyde können zu

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den nicht oxydierten Verbindungen reduziert werden. Die Reduktion kann in üblicher Weise durchgeführt werden, z.B. mit Reduktionsmitteln, wie Triphenylphosphin in Tetrachlorkohlenstoff oder Thioglykolsäure.

Die genannten Reaktionen können in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln und/oder katalytischen Mitteln bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss und/oder unter einer Inertgasatmosphäre durchgeführt werden.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoff' fen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze. Die Salze der Endstoffe können in an sieh bekannter Weise, z.B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern in die freien Basen übergeführt werden. Von den letzteren lassen sich durch Umsetzungen mit starken organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind, Salze gewinnen. Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure; aliphatische oder:aromatische Sulfonsäure, wie Methansulfon-, Äethansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Aethylensulfonsäure; Halogenbenzolsulf on-, Toluolsulfon- oder Naphthalinsulfonsäuren.

Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z.B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen Basen dienen, indem man die Basen in Salze überführt, diese

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abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den Basen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Basen sinn- und zweckgemäss, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

Die Erfindung betrifft auch.diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte vornimmt, oder bei denen ein Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen gebildet oder gegebenenfalls in Form eines Salzes und/oder eines Isomeren- bzw. Racematgemisches bzw. ihrer Bestandteile verwendet wird. · ^_

So kann man beispielsweise insbesondere bei den beiden erstgenannten Verfahrensweisen die Amidine bzw. Amidiniumsalze, die Enoläther und Enolester der N-Formylverbindungen bzw. die Kondensationsprodukte mit Lewis-Säuren unter den Reaktionsbedingungen bilden. Man kann z.B, die betreffende N-Formylverbindung mit dem entsprechenden Amin in Gegenwart eines Säurehalogenids der angegebenen Säuren, oder einer Lewis-Säure _:umsetzen.

So kann man 2-Amino-5-nitro-thiazol mit Orthoameisensäuretriäthylester umsetzen und den intermediär gebildeten N-(5-Nitro-2-thIazolyl)-ameisensäure-imiiioäther mit einem Amin der Formel H-R, worin R die angegebene Bedeutung hat, zum gewünschten Endprodukt weiterreagieren lassen.

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Man kann aber z.B. auch 2-Amino-5-nitrothiazöl mit einer Verbindung der Formel R-CO-HaI, worin R die angegebene Bedeutung hat und Hai für ein Halogenatom, z.B. ein Chloratom steht, in einem Ν,Ν-disubstituierten Formamid, z.B. einem N,N-Diniederalkylformamid, wie Dimethylformamid umsetzen. Dabei entsteht intermediär ein Ν,Ν-disubstituiertes Formamidiniumhalogenid, dessen N¹-Stickstoffatom dem Rest R angehört und das dann erfindungsgemäss mit dem 2-Amino-5-nitro-thiazol weiterreagiert.

Ferner kann man z.B. ein N-Formyl-N-[5-nitro-2-thiazolyl ]-sulfonamid mit einem Salz" eines Amins der Formel H-R, z.B. mit dem Salz einer Benzolsulfonsäure umsetzen. Dabei entsteht intermediär der Iminoester des N-Formyl^-amino-S-nitrothiazols, der dann erfindungsgemäss mit dem Thiornorpholiniumsalz zum gewünschten Endprodukt reagiert. Die Sulfonamide sind hierbei vorzugsweise aromatische Sulfonamide, z.B. Benzol- oder p-Toluolsulfonamide.

Die neuen Verbindungen können je nach Grad der Substitution im Thiomorpholinring als eis- und trans-Isomere oder gegebenenfalls als Racemate bzw. als optische Antipoden vorliegen. Die erhaltenen Racemate bzw. Isomerengemische können, falls erwünscht, in üblicher Weise aufgetrennt werden.

Isomeren- bzw. Racematgemische können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter tybise in die reinen Isomeren bzw. reinen Race-

•^;· 009828/1895 ORIGINAL INSPECTED

mate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte* Kri r-tallination»

Beine Racemate "1assen inch ebenfalls nach bekannten Methoden in die optischen Antipoden zerlegen, beispielsweise durch Umkristal .Tixation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen mit einer mit der raeemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese V/eise erhaltenen Salze, z.B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z.B. die D - und L-Formen von Camphersulfonsäure. Vorzugsweise isoliert man den Wirksameren der Bestandteile. -

Erfindungsgemäss kann man aber auch die Endprodukte in Form der eis- oder trans-Isomeren, Racemate bzw. optischen -Antipoden erhalten, indem man die den substituierten Thiomorpholinrlng enthaltenden Ausgangsstoffe in Form der eis- oder trans-Isomeren, Racemate bzw. optischen Antipoden einsetzt.

Für die erfindungsgemässen Reaktionen v/erden vornehmlich solche Ausgangsstoffe verwendet, die die oben erwähnten bevorzugten Verbindungen ergeben.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach ' an sich bekannten Methoden gewonnen werden.

Die neuen Verbindungen können als Heilmittel in

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Form von pharmazeutischen oder veterinärmedizinischen Präparaten verwendet werden, welche die neuen Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer Salze, besonders der therapeutisch verwendbaren Saureadditionssalze, zusammen mit pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale, z.B. orale, oder parenterale Anwendung geeignet sind, enthalten. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Ben-' zylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z.B. als Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien oder in flüssiger Form als Lösungen, (z.B. als Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die Präparate werden nach üblichen Methoden hergestellt.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

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Beispiel 1

Zu einer Lösung von 23,3 g 2*6-cis-Dimethyl-4- . formyl-thiomorpholin-diäthylacetal in 50 ml absolutem Dioxan wird eine Lösung von 14,5 g 2-Amino-5-nitro-thlazol in 300ml absolutem Dioxan gegeben. Man kocht anschllessend 3 Stunden unter Rückfluss und dampft dann die klare Lösung im Vakuum ein. Der Eindampfrückstand wird zuerst aus 150 ml Methanol und dann nochmals aus 70 ml Isopropanol umkristallisiert. Man erhält so das 2,6-cis-Dimethyl-ⁱJ-[N-(5-nitro-2-thiazolyl)-formimidoyl]-thiomorpholin der Formel

. vom P. 116-117°.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2,6-cis-Dimethyl-4-formyl-thiomorpholin-diäthylacetal kann wie folgt hergestellt v/erden:

131 g cis-2,6-Dimethyl-thiomorpholin und 200 g Dirnethylformamid-diäthyiacetal werden 3 Stunden bei einer Oelbadtemperatur von ungefähr I¹IO⁰ gerührt. Während der ersten Stunde destillieren ungefähr 50 ml tiefsiedende Anteile ab. Nach dreistündigem Rühren wird das Reaktionsgemisch einer fraktionierten Destillation unterworfen. Man erhält so das 2,6-cis-Dimethyl-A-formyl-thioraorpholin-diäthylacetal '

vom Kp, 112-117°/8'Torr. .

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Beispiel 2

1^j<j!3 S 2-Amino-5-nitro-thlazol, 28,2 g cis-2,6-Diniethyl-thioinorpholin-^-carbonsäurechlorid und IGO ml absolutes Dimethylformamid werden 1 Stunde unter Rückfluss gekocht. Das Ueaktionsgemisch wird anschliessend im Vakuum (zuletzt bei ca. 0,1 Torr) zur Trockene eingedampft, Der Eindarnpfrückstand wird zuerst mit 60 ml Methanol zerrieben und das so erhaltene Festprciukt dann an der 35-faohen

Menge Silicagel chromatographiert. Man eluiert mit einem Toluol-Chloroform-Gemisch (10:1). Die Einheitlichkeit der anfallenden Fraktionen wird mittels Dünnschichtchromatographie kontrolliert. Die Fraktionen mit einem R_f-Wert von ungefähr 0,6 (System: Chloroform-Aceton ^Jl:l) werden vereinigt und aus 35 ml Isopropanol umkristallisiert.

Mann erhält so das 2,6-cis-Dimethyl-¹l-iN-(5-nitro-2-thiazolyl)«formimidoyl]-thioniorpholin vom F. II6-II7 , welches mit dem in Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch ist".

Das als Ausgangsmaterial verwendete cis-2,6-Dimethylthiomorpholin-^l-carbonsäurechlorid kann aus cis-2,6-Dimethyl-thiomorpholin und Phosgen hergestellt werden. Es stellt ein wasserhelles OeI vom Kp. 9O-93°/O»35 Torr dar.

Beispiel 3

Eine Lösung von 1,0 g N,N-Dimethyl-N^T-(5-nitro-2-thiazolyl)-formamidin und 1,3 g eis-2,6-Dimethyl-thiomorpholin in 30 ml Dimethylformamid wird eine Stunde unter Rückfluss gekocht.

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Das Reaktionsgemisch wird anschliessend im Vakuum (zuletzt ca. 0,1 Torr) zur Trockene eingedampft und der Eindampfrückstand an der 50-fachen Menge Silicagel chromatographiert. Man eluiert mit einem Toluol-Chloroform-Gemisch (10:1). Die Einheitlichkeit der anfallenden Fraktionen wird mittels Dünnschichtchromatographie kontrolliert. Die Fraktionen mit einem R„-Wert von
ungefähr 0,6 (System: Chloroform-Aceton 4:1) werden vereinigt und aus Iaopropanol umkristallisiert. Man erhält so das 2_J6-cis-Dimethyl-^Jl-[N-(5-nitro-2-thiazolyl)-formimidoyl]-thiomorpholin vom F. 116-117° (nach zweimaliger Umkristalllsa.tion aus Isopropanol), welches mit den in den Beispielen 1 und 2
erhaltenen Produkten identisch ist.

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Beispiel 4

Eine Lösung von 9,0 g 85#iger m-Chlorperbenzoesäure in 250 ml Methylenchlorid wird während 30 Minuten unter Rühren bei 20-25° einer Lösung von 5,7 g eis-2,6-Dimethyl-4-[N-(5- · nitro-2-thiazolyl)-formimidoyl)-thiömorpholin in 100 ml Methylenchlorid zugetropft. Man rührt anschließend noch 3 Stunden bei Zimmertemperatur und schüttelt dann das klare Reaktionsge- ■ misch zuerst mit 100 ml, dann noch zweimal mit je 50 ml Q, 5-H-wässriger"Natriumbicarbonatlösung und zuletzt noch zweimal mit je 50 ml Wasser aus. Die Methylenchlorid-Lösung wird mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der verbleibende feste Rückstand wird aus 75 ml 2-Aethoxyäthanol umkristallisiert. Man erhält so das cis-2,6-Dimethyl-4-[N-(5-nitro-2-thiazolyl)-formimidoyl]-thiomorpholin-l^l-dioxyd der Formel

-N

-N=CH-N

vom P. 228-229°.

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Beispiel 5

Eine Lösung von 10,0 g m-Chlor-perbenzoesäure in 300 ml Methylenchlorid wird während einer Stunde unter Rühren bei 20 - 25° einer Lösung von 12,9 g 4-[N-(5-Nitro-2-thiazolyl)· formimidoyl]-thiomorpholin in 250 ml Methylenchlorid zugetropft, Man rührt anschliessend über Naoht bei Zimmertemperatur und schüttelt dann das Reaktionsgemisch mit 150 ml 1-n. wässriger Natriumbicarbonätlösung. Das in Suspension gebildete Festprodukt wird abgenutscht, gewaschen und getrocknet. Man erhält so das 4 -[N-(5-Nitro-2-thiazolyl)-formimidoyl]-thiomorpholin-1-oxyd der Formel

—N

so

S
vom F. 259° (Zers.).

Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-[N-(5-Nitro-2-thiazolyl)-formimidoyl]-thiomorpholin kann in folgender V/eise hergestellt werden:

100,8 g Thiomorpholin und I50 g Dimethylformamiddimethylacefcal werden 4 Stunden bei einer allmählich von 120 bis auf 150 steigenden Oelbadtemperatur gerührt. Während der / ersten Stunde destillieren 110 ml tiefsiedende Anteile ab. Nach vierstündigem Rühren wird das Reaktionsgemisch fraktioniert. Man erhält so das ^-Formyl-thiomorpholin-dimethylacetal vom Kp. 111 - 116°/15 Torr.

0098-28/1895 : ' -

Zu einer Lösung von 57*2 g ty-Forrnylthiomorpholindimethylacetal in 100 ml absoluten Dioxan wird eine Lösung von 47*0 g 2-Amino-5-nitro-thiazol in 1000 ml absolutem Dioxan gegeben. Man kocht anschllessend 5 Stunden unter Rückfluss und dampft dann die Lösung ein. Der Elndampfrückstand wird zuerst aus 550 ml Toluol und dann nochmals aus 250 ml 2-Aethoxyäthanol umkrlfetallisiert, Man erhält so das 4-fN-(5-Nitro-2-thiazolyl)-formimidoylJ-thiomorpholin der Formel

N=CH-N

vom P. 168 - 170°.

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Beispiel 6

Eine Lösung von 12,9 g ²I-[N-(5-Nitro-2-thiazolyl)-formimidoyl]-thiomorpholin in 250 ml Methylenchlorid wird^während 10 Minuten bei I7· - J>2 einer Lösung von 25 g m-Chlorperbenzoesäure in 500 ml Methylenchlorid zugetropft. Man rührt anschliessend noch 3 Stunden bei Zimmertemperatur, zerstört nachfolgend die überschüssige Persäure durch Zutropfen einer lO^igen wässrigen Lösung von Natriummet abisulfi-t, schüttelt dann das Reaktionsgemisch mit 3OO ml 1-n. wässriger Natriumbicarbonatlösung aus, nutscht ab, wäscht und trocknet. Das * erhalteneHohprodukt wird zuerst aus 75 ml, dann nochmals aus 4o ml Dimethylformamid umkristallisiert. Man erhält so das 4-[N-(5-Nitro-2-thiazolyl)-formimidoyl]-thiomorpholin-1,1-dioxyd der Formel

N=CH-N

S
vom P. 2β7° (Zers.).

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Beispiel 7

14,5 g 2-Amino-5-nitro-thiazol und 75 ml Orthoameisensäuretriäthylester werden im Oelbad bei einer Aussentemperatur von 120 2 Stunden gerührt. Den entstehenden Alkohol lässt man gleichzeitig über einen Bogen abdestillieren. Nachdem das Reaktionsgemisch sich etwas abgekühlt hat/ versetzt man mit 13*1 g cis^jo-Dlmethyl-thiomorpholin und rührt anschliessend noch 2
Stunden bei 100°. Das Reaktionsgemisch wird danach auf dem
Rotationsverdampfer zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit Methanol zerrieben und dann aus 110 ml Isopropanol umkristallisiert. Man erhält so reines cis-2,6-Dimethyl-(4-[N-(5-nitro-2-thiazolyl)~formimidoyl]-thiomorpholin vom P. 116 - 117 » welches mit dem im Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch ist. '

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Beispiel 8

l4/5 g 2-Amino-5-nitrothiazol und 75 ml Orthoameisensäuretriäthylester werden 2 Stunden bei einer Oelbadtemperatur von ungefähr 120° gerührt. Gleichzeitig destilliert man über einen Bogen das entstehende Aethanol ab. Man lässt das Reaktionsgemisch etwas abkühlen und gibt dann eine Lösung von 17*9 g 3-Methoxy-methyl-thiomorpholin-l,l-dioxyd in 25 ml Orthoameisensäuretriäthylester zu. Anschllessend rührt man 5 bis 10 Minuten bei einer Oelbadtemperatur von 100°, wobei das Produkt auskristallisiert. Es wird abgenutscht und zuerst aus 500 ml., dann nochmals aus 420 ml 2-Aethoxy-äthanol umkristallisiert. Man erhält so das 3- (Methoxymethyl) -4- [N- (5-rnitro-2-thiazolyl) -f ormimidoyl ] thiomorpholin-l.l-dioxyd der Formel

-N

GH₂OCH₃

vom P. 227-228°.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-(Methoxymethyl) thiomorpholin-lji-dioxyd kann beispielsweise durch Kondensation von 3-(Methoxymethyl)-thioxan-l,l-dioxyd mit Ammoniak gewonnen werden.

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33

Beispiel 9

Tabletten enthaltend 500 mg 2,6-cis-Dimethyl· i\- [N- (5-nitro-2-thiazolyl) -f orraimidoyl ] -thiomorpholin können in folgender Zusammensetzung hergestellt werden:

2,6-cis-Dimethyl-4-[N-(5-nitro 2-thiazolyl)-formimidoylJ-thiomorpholin

Weizenstärke "

Kolloidale Kieselsäure mit hydrolysierter Stärke

Magnesiumstearat

Talk ■

pro Tablette	mg
500,0	mg
70, Ö	mg
50,0	mg
6,0	mg
19,0	mg
625,0

Herstellung

Die Hälfte der Weizenstärke wird auf dem Wasserbad mit der 4-fachen Menge Wasser verkleistert. Der Wirkstoff wird mit diesem Kleister geknetet, bis eine plastische Masse entstanden ist. Dann wird die kolloidale Kieselsäure mit hydrolysierter Stärke portionenweise eingearbeitet. Die plastische Masse wird durch ein Sieb von 4 - 5 nun Maschenweite getrieben und bei 45 C getrocknet. Das getrocknete Granulat wird durch ein Sieb von 0,8 - 1,4 rom Maschenweite geschlagen und die restlichen Spreng-, Gleit- und Schmiermittel zugesetzt. Nach erneuter Homogenisation werden auf übliche Weise Tabletten mit 11,5 nun Durchmesser und einem Gewicht von 625 mg gepresst.

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Claims

1.
Formel

Patentansprüche

Verfahren zur Herstellung von Thiazolderivaten der

-IT

O₉N /V

-N=CH-R"

(D,

worin R ein Thiomorpholinorest ist, der an mindestens einem Kohlenstoffatom substituiert und/oder am Schwefelatom oxydiert isfc, ur.durch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel

(II),.

in der Y ein in den Rest der Formel, -N=CH-R (Hl) überführbarer Rest ist und R die angegebene Bedeutung hat, Y in diesen Rest überführt und, wenn erwünscht erhaltene nicht oxydierte Verbindungen in die S-Monoxyde oder S,S-Dioxyde oder erhaltene S-Monoxyde in S,S-Dioxyde überführt oder erhaltene an mindestens einem der Kohlenstoffatome des Thimorpholinrings substituierte S-Monoxyde zu den nicht oxydierten Verbindungen reduziert und/ oder erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze oder erhaltene Salze in die freien Verbindungen oder andere Salze umwandelt und/"" oder erhaltene Iscmerengemische in die reinen 'Isomeren bzw. Raeemate und/oder erhaltene Racemate in die optischen Antipoden . auftrennt. _' 009828/1895

2. , Verfahren nach Anspruch 1, dadUrcn gekennzeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, in denen Y eine Gruppierung der Formel -N=CiI-X darstellt, worin X ein gegen den In Anspruch 1 definierten Rest R austauschbarer Rest' ist. .

3· Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, in denen X eine verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppe oder eine freie Mercaptogruppe is.t.

h.' Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, in denen X eine Amino- oder Ammoniumgruppe ist.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, in denen X · ■ eine veresterte Hydroxygruppe ist. '

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 2.und.5* dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, in denen X. eine Arylsulfonyloxygruppe oder ein Halogenatom ist.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 ,bis 6, dadurch · " gekennzeichnet, dass der Austausch von X gegen R durch Umsetzung mit einem Amin der Formel R-H erfolgt, wobei R die in Anspruch angegebene Bedeutung hat.

8. Verfahren nach Anspruch 7> dadurch gekennzeichnet, dass der Austausch von X,gegen R in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels erfolgt. . .

9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, in denen Y eine freie Amino-

0Ö9828/1895

gruppe ist, und mit einem reaktionsfähigen Derivat eines Formamids der Formel HCOR umsetzt, worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat.

10. Verfahren nach Anspruch 9* dadurch gekennzeichnet, dass, das reaktionsfähige Derivat des Formamids der Formel HCOR ein Thioamid, Thiöiminoäther, Enoläther, Enolester, Araidin, Amidiniumsalz, Acetal oder ein Additionsprodukt mit einer Lewissäure

ist. - V .

j··

11. ·. Verfahren nach einem der Ansprüche 9 und 10, dadurch

gekennzeichnet, dass das Acetal des Formamids der Formel HCOR ein niederes Älkanol oder Alkandiol als Alkoholkomponente enthält.

12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Rest Y der Thiornorpholinomethylenaminorest ist, der durch Oxydation in einen an den Kohlenstoffatomen unsubstituierten, S-oxydierten Thiomorpholinorne.thylenaminorest überführt werden kann. - " ·■·...

I?. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 12, dadurch gekennzeichnet, dass man die Oxydation zum 1-Oxyd oder 1,1-Dioxyd durch Umsetzung mit einem Oxydationsmittel vornimmt. Ik. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 12^ünd 13, ' dadurch gekennzeichnet, dass man als Oxydationsmittel Wasser-

σ ' ■

ο stoffperoxyd, Persäuren, Chromsäure, Kaliumpermanganat oder

co ·

Salpetersäure verwendet!
N>

15« Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis I²I, dadurch ao ■ .

co gekennzeichnet, dass man von einer auf irgendeiner Stufe des on

Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht

ao co on

und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt, oder die Ausgangsstoffe unter den Reaktionsbedingungen bildet oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze und/oder in Form ihrer Isomeren, Racemate oder optischen Antipoden einsetzt.

16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass man das 2-Amino-5-nitro-thiazol mit einem N-Forniyl-thiomorpholin der Formel HCOR in Gegenwart eines Säurehalogenids oder einer Lewis-Säure umsetzt, wobei R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat.

17. Verfahren nach Anspruch 15.» dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Amino-5-nitro-thiazol in Dimethylformamid mit einer · Verbindung der Formel R-CO-HaI umsetzt/ worin Hai ein Halogenatom bedeutet und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat. '

18. " Verfahren nach Anspruch 15* dadurch gekennzeichnet, dass man ein Il-Formyl-N-[ 5-nitro-2-thiazolyl ]-sulfonamid mit einem Salz eines Thiomorpholine der Formel HR umsetzt, wobei R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,

19. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass man S-Amino-5-nitro-thiazol mit Orthoameisensäurctriäthyl-

SF

ester umsetzt und den intermediär gebildeten N-(5-Nitro-2-thiazolyl) ameisensäure-iminoäther mit "einem Amin der Formel H-JR, worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, weiterreagieren lässt.

20. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion der erhaltenen, an mindestens einem der Kohlenstoff ato.'no des Thioraorpholinrings substituierten S-Monoxydo mit

Tr i phenyl phosphin in Tetrachlorkohlenstoff oder mit Thioglykqli:Uure durchfuhrt. 0 0982 8/189 5 ' BAD OBKMW.

Verfahren nach einem der Ansprüphe 1-11, 15 - 18 und

20, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen herstellt,

worin R ein nicht oxydierter, C-alkylierter und/oder C-oxaalkylierter

Thiomorpholinorest ist. '.·'..

22. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 - 18, dadurch
gekennzeichnet, dass man Verbindungen herstellt, worin R ein am Schwefelatom oxydierter Thiomorpholinorest ist.

23. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis.l8, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel .. ·

-N=CH-

aei,

.*■ ' - ^Κχ

herstellt, in denen η für 1 oder 2 und R_q und R_x für niedere' , Alkylreste oder niedere Alkoxyalkylreste stehen und der Rest R_x auch Wasserstoff bedeuten kann. . .;

2h. Verfahren nach einem der Ansprüche .1 bis l8, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel

worin η 1 oder 2 und R' und R" niedere Alkylreste bedeuten,
herstellt.

0-9828/1895

25. , Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 18, dadurch

gekennzeichnet, dass man das 4-[N-(5-i .doyl]-thimorpholin-l,l-dioxyd der Formel

-M

N=CH-N

herstellt.

26.· Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11 und 18, dadurch gekennzeichnet, dass man das cis-2,6-Dimethyl-4-[N-(5-nitro-2-thiazolyl)-formimidoyl]-thimorpholin-l,l-dioxyd der Formel . · " ;

CH,

-N=CH-N-

herstellt. , . ·

27. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass man das 4-fN-(5-Nitro-2-thiazolyl)-formimidoyl] -thiomorpholin-1-oxyd der Formel

-N

herstellt.

-N=CH-N "

0Q-982B/1-89S

3α

28. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bts 11, 15 bis 18 und 20, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel -

N=CH-N

herstellt, worin R und R für niedere Alkylreste oder niedere Alkoxyalkylreste stehen und der Rest R auch Wasserstoff bedeuten

Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, 15 bis

18 und 20, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der

Formel .

IL-M=

F=CH-N

worin R¹ und R" niedere Alkylreste bedeuten, herstellt.

Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, 15 bis

l8 und 20, dadurch gekennzeichnet, dass man das cis-2,6-Dimethyl-4_[N-(5-nitro-2-thiazolyi)-formimidoylJ-thlomorpholin der Formel

iac» ι

herstellt.

-.-.■■■■·■ ■ ■ - ^-

51. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 50, dadurch

gekennzeichnet, dass man die neuen Verbindungen in freier Form herstellt.

52. Verfahren nach einem der Ansprüche 22 - 26, dadurch

gekennzeichnet, dass man die neuen Verbindungen in freier Form

herstellt.

55. Verfahren nach einem der Ansprüche 21 und 28-50,

dadurch gekennzeichnet, dass man die neuen Verbindungen in freier

* ■

Form herstellt.

Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 50, dadurch gekennzeichnet, dass man die neuen Verbindungen in Form ihrer Salze herstellt.

55· Verfahren nach einem der Ansprüche 22 - 26, dadurch gekennzeichnet, dass man die neuen Verbindungen in Form ihrer Salze herstellt. ·· ' -

56. Verfahren nach einem der Ansprüche 21 und 28-50, dadurch gekennzeichnet, dass man die neuen Verbindungen in Form ihrer Salze herstellt.·

57· Die nach einem der Ansprüche 1 bis 56 hergestellten Verbindungen.

58. Thiazolderivate der Formel

009828/1895

1—N==CH—]

worin R ein Thiomorpholinorest ist, der an mindestens einem Kohlenstoffatom substituiert und/oder am Schwefelatom oxydiert ist. * · · ·

Verbindungen der Formel

⁰2^H/XS .

worin R ein S-oxydierter Thiomorpholinorest ist.

40, Verbindungen der Formel ·

BL

SO

worin η für 1 oder 2 und R und R für niedere Alkylreste oder niedere Alkoxyalkylreste stehen und der Rest fl auch Wasserstoff bedeuten kann. ' ' ·

Verbindungen der Formel

0 Q;9 8 2 8/1895

-M

R¹

N=CH-N

worin η 1 oder 2 und R¹ und R" niedere Alkylreste bedeuten.

42. 4-[N-(5-nitro-2-thiazolyl)-formimidoylj-thiomorpholin-1,1-dioxyd. ' ...

4?. J- (Methoxymethyl) -4-[N- (5-nitro-2-thiazolyl)-formimldoylj-thiomorpholin-1,1-dioxyd.

44. 2,6-Dimethyl-4-f N-(5-nitro-2-thiazolyl)-f ormimidoy lj - ·

thiomorpholin-1,1-dioxyd.' . . "

45. cis-2,6-Dimethyl-4-iN-(5-nitro-2-thiazolyl)-formimidoy ljthiomorpholin-1,1-dioxyd« ' .. ·. ·■ ' .' '"

46. trans-2,6-Dimethyl-4-fN-(5-nitro-2-thiazolyl)- f " -' formimidoyl] -thiomorpholin-1,1-dioxyd.

47. 4-[*N-(5-Nitro-2-thiazolyl)-f ormimidoy lj-thiomorpholin-1-oxyd. . ;

Verbindungen der Formel
H

-N=CH-R

worin R ein C-alkylierter und/oder C-oxa-alkylierter ThIomorpholinorest ist..

Verbindungen der Formel

0 09828/189S

•τ=»-

-N=CH

worin R und R für niedere Alkylreste oder niedere Alkoxyalkylreste stehen und der Rest R auch Wasserstoff bedeuten kann.

Verbindungen der Formel

n— ^l -N=CH- -M N • R¹
-/ ^s S
• -<_R«

worin R¹ und R" niedere Alkylreste bedeuten.

51. 2,6-Dimethyl-^-[N-(5-nitro-2-thiazolyl)-formimidoyI]-thiomorpholin.

52. cis-2,6-Dimethyl-^-[N-(5-nitro-2-thiazolyl)-formimidoy 1] thiomorpholin. .. * '

55. trans-2,6-Dimethyl-4-fN-(5-nitro-2-thiazolyl)-formimidoylj -thiomorpholin.

54. Die in den Ansprüchen 59 bis h^ beschriebenen Verbindungen mit mindestens 2 Substituenten im Thiomorpholinring in Form ihrer reinen Isomeren.

55. Die in den Ansprüchen 48-5I beschriebenen Verbindungen mit mindestens 2 Substituenten im Thiomorpholinring in Form ihrer reinen Isomeren.

009828/1895

56. Die in den Ansprüchen 29 bis 46 beschriebenen optisch aktiven Verbindungen in Form ihrer optischen Antipoden.

57. Die in den Ansprüchen 48 bis 53 beschriebenen optisch aktiven Verbindungen in Form ihrer optischen Antipoden.

58. Die in den Beispielen beschriebenen Verbindungen.

59· Die in den Ansprüchen 38 und 47 beschriebenen Verbindungen in freier Form. . . '

60. Die in den Ansprüchen 39 - 46, 54 und 56 beschriebenen Verbindungen in freier Form. * '

61. Die in den Ansprüchen 48-53* 55 und 57 beschriebenen' Verbindungen in freier Form.

62. Die in den Ansprüchen 38 und 47 beschriebenen Verbindungen in Form ihrer Salze.

63« Die in den Ansprüchen 39 - 46, 54 und 56 beschriebenen Verbindungen in Form ihrer Salze.

64. Die in den Ansprüchen 48 - 53, 55 und 57 beschriebenen Verbindungen in Form ihrer Salze.

65· Die in den Ansprüchen 38 und 47 beschriebenen Verbindungen in Form ihrer therapeutisch verwendbaren Salze.

66. Die in den Ansprüchen 39 - 46, 54 und 56 beschriebenen Verbindungen in Form ihrer therapeutisch verwendbaren Salze.

67. Die in den Ansprüchen 48 -55, 55 und 57 beschriebenen" Verbindungen in Form ihrer therapeutisch verwendbaren Salze.

68. Pharmazeutische Präparate enthaltend Verbindungen der in den Ansprüchen 38, 47» 59 und 65 gezeigten Art zusammen

mit einem Trägermaterial. . , . I '

69. Pharmazeutische Präparate enthaltend Verbindungen der in den Ansprüchen j59 - 4-6» 54, $6, 60 und 66 gezeigten Art zusammen mit einem Trägermaterial. . ·

70. Pharmazeutische Präparate enthaltend Verbindungen der in den Ansprüchen 48 - 53* 55> 57» 6l und 67 gezeigten Art zusammen mit einem Trägermaterial.

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