Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Thiazolderivaten der Formel
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worin R ein S-oxydierter Thiomorpholinorest ist.
Unter S-oxydierten Thiomorpholinoresten sind S-monooxydierte und S,S-dioxydierte Thiomorpholinoreste zu verstehen. Die S-oxydierten Thiomorpholinoreste können an den Ringkohlenstoffatomen unsubstituiert oder ein-, zweioder mehrfach substituiert sein.
Als Substituenten sind beispielsweise gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste zu nennen. Aliphatische Kohlenwasserstoffreste sind insbesondere Alkylund Alkenylreste.
Alkylreste sind insbesondere niedere Alkylreste, wie Methyl-, Äthyl-, iso- oder n-Propylreste oder gerade oder verzweigte, in beliebiger Stellung verbundene Butyl-, Pentyl- oder Hexylreste. Alkenylreste sind vor allem niedere Alkenylreste, z. B. Allyl, Methallyl; Crotyl oder 3-Butenylreste.
Als Substituenten der genannten Kohlenwasserstoffreste seien vor allem Alkoxygruppen erwähnt.
Alkoxygruppen sind in erster Linie Niederalkoxygruppen, z. B. die, die sich von den genannten niederen Alkylgruppen ableiten.
Wenn die Niederalkoxygruppen Alkylgruppen substituieren, bilden sie mit diesen vorzugsweise Niederalkoxyniederalkylreste, wie Methoxymethyl-, Athoxymethyl-, n-Propoxymethyl- oder n-Butoxymethyl- oder -äthylreste.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So weisen sie neben einer trichomonadenhemmenden Wirkung insbesondere eine amoebicide Wirkung auf, wie sich im Tierversuch, z. B. bei oraler Gabe in Dosen von 100-200 mg/kg mit E. hystolytica infizierten Hamstern zeigt. Ferner weisen sie eine Wirkung gegenüber Schistosomen auf, insbesondere S. mansoni, wie sich in Versuchen an der mit Schistosomen infizierten Maus, beispielsweise bei oraler oder subcutaner Verabreichung von 100 mg/kg zeigt. Die neuen Verbindungen können daher als antiparasitäre Mittel, vor allem als Chemotherapeutika gegen Schistosomen und Amoeben Verwendung finden. Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, z. B. der in der schweiz.
Patentschrift NL. unserer Patentanmeldung G.Nr. 18 666/68 (case 6622) beschriebenen 4-[N-(5-Nitro-2thiazolyl)-formimidoyl]-thiomorpholine, die ebenfalls eine Wirkung gegen Amoeben und Schistosomen besitzen. Die Umwandlung geschieht durch selektive Reduktion der Sulfoxydgruppe, z. B. mittels Triphenylphosphin in Tetrachlorkohlenstoff oder mittels Thioglykolsäure.
Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen der Formel
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worin n für 1 oder 2 und Ro und Rx für niedere Alkylreste, vor allem Methylreste, oder niedere Alkoxyalkylreste, vor allem Methoxymethylreste, stehen und der Rest Rx auch Wasserstoff bedeuten kann, und vor allem die Verbindungen der Formel
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worin n 1 oder 2 und R' und R" niedere Alkylreste, z. B.
Methylreste bedeuten.
Speziell wertvoll sind das 4-[N-(5-nitro-2-thiazolyl)-form- imidoyl]-thiomorpholin-1,1-dioxyd der Formel
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das 3- (Methoxymethyl)-4-N- (5-ritro-24hiazolyl)-formimido- yl]-thiomorpholin-1 , 1-dioxyd der Formel
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und vor allem das cis-2,6-Dirnethyl-4-[N-(S-nitro-2-thiazolyl)- formimidoyl] -thiomorpholin-1, 1-dioxyd der Formel
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welches beispielsweise an der mit S. mansoni infizierten Maus eine deutliche schistosomizide Wirkung und an mit E. hystolytica infizierten Hamsetern eine deutliche Wirkung gegen den Amoeben-Leberabszess aufweist.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
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oder ein Salz davon oxydiert, wobei R' einen dem oben definierten Rest R entsprechenden, nicht oxydierten Thiomorpholinorest bedeutet.
Diese Oxydation kann in bekannter Weise durchgeführt werden, z. B. durch Umsetzung mit einem Oxydationsmittel, wie Wasserstoffsuperoxyd, Persäuren, wie besonders Peressigsäure, Perbenzoesäuren oder Phthalmonopersäuren, die auch substituiert sein können, z. B. durch Halogenatome, Chromsäure, Kaliumpermanganat oder Salpetersäure und dgl.
Bei dieser Umsetzung erhält man bei tieferen Temperaturen, d. h. bei guter Kühlung, oder bei Verwendung von nur einem Moläquivalent des Oxydationsmittels die Monoxyde, während bei Erwärmen und/oder Verwendung von mindestens 2 Moläquivalenten des Oxydationsmittels die Dioxyde erhalten werden.
Die Oxydation kann in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln und/oder katalytischen Mitteln bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur durchgeführt werden.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze. Die Salze der Endstoffe können in an sich bekannter Weise, z. B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern in die freien Basen übergeführt werden. Von den letzteren lassen sich durch Umsetzung mit starken organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind, Salze gewinnen. Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure; aliphatische oder aromatische Sulfonsäuren, wie Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon- oder Naphthalinsulfonsäuren.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen Basen dienen, indem man die Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht.
Infolge der engen Beziehungen zwischen den Basen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Basen sinn- und zweckgemäss, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen ein Ausgangsstoff in Form eines Isomeren- bzw. Racematgemisches bzw. ihrer Bestandteile verwendet wird.
Die neuen Verbindungen können je nach Grad der Substitution imThiomorpholinring als cis- und trans-Isomere oder gegebenenfalls als Racemate bzw. als optische Antipoden vorliegen. Die erhaltenen Racemate bzw. Isomerengemische können, falls erwünscht, in üblicher Weise aufgetrennt werden.
Isomeren- bzw. Racematgemische können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in -die reinen Isomeren bzw. reinen Racemate aufgetrenntwerden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.
Reine Racemate lassen sich ebenfalls nach bekannten Methoden in die optischen Antipoden zerlegen, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen mit einer mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-Toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorzugsweise isoliert man den wirksameren der Bestandteile.
Erfindungsgemäss kann man aber auch die Endprodukte in Form der cis- oder trans-Isomeren, Racemate bzw. optischen Antipoden erhalten, indem man die den substituierten Thiomorpholinring enthaltenden Ausgangsstoffe in Form der cis- oder trans-Isomeren, Racemate bzw. optischen Antipoden einsetzt.
Für die erfindungsgemässen Reaktionen werden vornehmlich solche Ausgangsstoffe verwendet, die die oben erwähnten bevorzugten Verbindungen ergeben.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden.
Die neuen Verbindungen können als Heilmittel in Form von pharmazeutischcn oder veterinärmedizinischen Präparaten verwendet werden, welche die neuen Verbindungen in -freier Form oder in Form ihrer Salze, besonders der therapeutisch verwendbaren Säureadditionssalze, zusammen mit pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale, z. B. orale, oder parenterale Anwendung geeignet sind, enthalten. In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Eine Lösung von 9,0 g 850/oiger m-Chlorperbenzoesäure in 250 ml Methylenchlorid wird während 30 Minuten unter Rühren bei 20-250 einer Lösung von 5,7 g cis-2,6-Dimethyl 4-[N-(5-nitro-2-thiazolyl)-formimidoyl]-thiomorpholin in 100 ml Methylenchlorid zugetropft. Man rührt anschliessend noch 3 Stunden bei Zimmertemperatur und schüttelt dann das klare Reaktionsgemisch zuerst mit 100 ml, das noch zweimal mit je 50 mi 0,5-n wässriger Natriumbicarbonatlösung und zuletzt noch zweimal mit je 50 ml Wasser aus. Die Methylenchlorid-Lösung wird mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der verbleibende feste Rückstand wird aus 75 ml 2-Äthoxyäthanol umkristallisiert.
Man erhält so das cis-2,6-Dimethyl-4-[N-(5-nitro-2-thiazolyl)- formimidoyl] -thiomorpholin-1 , 1-dioxyd der Formel
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<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> N
<tb> <SEP> fi <SEP> II <SEP> u
<tb> <SEP> ll-N
<tb> O2N <SEP> S <SEP> ¹
<tb> <SEP> CH3
<tb> vom F. 228-2290.
Das als Ausgangsmaterial verwendete cis-2,6-Dimethyl-4 [N-(5-nitro-2-thiazolyl) -formimidoyl]-thiomorpholin kann wie folgt hergestellt werden:
131 g cis-2,6-Dimethyl-thiomorpholin und 200 g Dimethylformamid-diäthylacetal werden 3 Stunden bei einer öl- badtemperatur von ungefähr 1400 gerührt. Während der ersten Stunde destillieren ungefähr 50 ml tiefsiedende Anteile ab. Nach dreistündigem Rühren wird das Reaktionsgemisch einer fraktionierten Destillation unterworfen. Man erhält so das 2,6-cis-Dimethyt-4-formyl-thiomorpholin-diäthylacetal vom Kp. 112-1170J8 Torr.
Zu einer Lösung von 23,3 g 2,6-cis-Dimethyl-4-formylthiomorpholin-diäthylacetal in 50 ml absolutem Dioxan wird eine Lösung von 14,5 g 2-Amino-5-nitro-thiazol in 300 ml absolutem Dioxan gegeben. Man kocht anschliessend 3 Stunden unter Rückfluss und dampft dann die klare Lösung im Vakuum ein. Der Eindampfrückstand wird zuerst aus 150 ml Methanol und dann nochmals aus 70 ml Isopropanol umkristallisiert. Man erhält so das 2,6-cis-Dimethyl-4-[N-(5 nftru-2-thiazolyD-formimidoyl4hlomorpholin vom Fp. 116 bis 1170.
Beispiel 2
Eine Lösung von 10,0 g m-Chlor-perbenzoesäure in 300 ml Methylenchlorid wird während einer Stunde unter Rühren bei 20-250 einer Lösung von 12,9 g 4-iN-(5-Nftro-2-thl- azolyl)-formimidoyl]-thiomorpholin in 250 ml Methylenchlorid zugetropft. Man rührt anschliessend über Nacht bei Zimmertemperatur und schüttelt dann das Reaktionsgemisch mit 150 ml 1-n. wässriger Natriumbicarbonatlösung. Das in Suspension gebildete Festprodukt wird abgenutscht, gewaschen und getrocknet. Man erhält so das 4-[N-(5-Nitro-2-thiazol yl)-formimidoyl]-thiomorpholin-1-oxyd der Formel
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vom F. 2590 (Zers.).
Das als Ausgangsmaterial verwendete 4- [N- (5-Nitro-2- thiazolyl)-formimidoyl]-thiomorpholin kann in folgender Weise hergestellt werden: wo0,8 g Thiomorpholin und 150 g Dimethylformamiddimethylacetal werden 4 Stunden bei einer allmählich von 1200 bis auf 1500 steigenden ölbadtemperatur gerührt. Während der ersten Stunde destillieren 110 ml tiefsiedendeAnteile ab. Nach vierstündigem Rühren wird das Reaktionsgemisch fraktioniert. Man erhält so das 4-Formyl-thiomorpholin-dimethylacetal vom Kp. 111-1160/15 Torr.
Zu einer Lösung von 57,2 g 4-Formylthiomorpholin- dimethylacetal in 100 ml absoluten Dioxan wird eine Lösung von 47,0 g 2-Amino-5-nitro-thiazol in 1000 ml absolutem Dioxan gegeben. Man kocht anschliessend 3 Stunden unter Rückfluss und dampft dann die Lösung ein. Der Eindampfrückstand wird zuerst aus 350 ml Toluol und dann nochmals aus 250 ml 2-Athoxyäthanol umkristallisiert.
Man erhält so das 4-N- (5-Nitro-2-thiazolyl)-formimidoylj-thlomorpholin der Formel
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vom F. 168-1700
Beispiel 3
Eine Lösung von 12,9 g 4- [N-(5-Nitro-2-thiazolyl) -form- imidoyl]-thiomorpholin in 250 ml Methylenchlorid wird während 10 Minuten bei 17-320 einer Lösung von 25 g m Chlorperbenzoesäure in 500 ml Methylenchlorid zugetropft.
Man rührt anschliessend noch 3 Stunden bei Zimmertemperatur, zerstört nachfolgend die überschüssige Persäure durch Zutropfen einer 100/0eigen wässrigen Lösung von Natriummetabisulfit, schüttelt dann das Reaktionsgemisch mit 300 ml l-n. wässriger Natriumbicarbonatlösung aus, nutscht ab, wäscht und trocknet. Das erhaltene Rohprodukt wird zuerst aus 75 ml, dann nochmals aus 40 ml Dimethylformamid umkristallisiert. Man erhält so das 4-[N-(5-Nitro-2-thiazolyl)- formimidoyl]-thiomorpholin-1,1-dioxyd der Formel
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vom F. 2670 (Zers.).
Beispiel 4
Eine Lösung von 15,0 g 850/oiger m-Chlor-perbenzoesäure in 400 ml Methylenchlorid wird während 30 Minuten unter Rühren bei 20-250 einer Lösung von 21,2 g cis-2,6-Dime thyl-4-[N-(5-nitro-2-thiazolyl) -formimidoyl] -thiomorpholin in 400 ml Methylenchlorid zugetropft. Man rührt anschliessend noch 3 Stunden bei Zimmertemperatur und schüttelt dann das Reaktionsgemisch zuerst zweimal mit je 300 ml 0,5-n.
wässriger Natriumbicarbonatlösung und zuletzt noch zweimal mit je 200 ml Wasser aus. Die Methylenchloridlösung wird mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der verbleibende Rückstand wird aus 100 ml 2 Äthoxyäthanol umkristallisiert. Man erhält so das cis-2,6-Di methyl-4- [N-(5-nitro-2-thiazolyl)-formimidoylj-thiomorpho- lin-1-oxyd der Formel
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vom F. 193-1950.
Beispiel 5
In analoger Weise wie in den Beispielen 1 und 3 beschrieben, kann auch das 3-Methoxymethyl-4-[N-(5-nitro-2- thiazolyl)-formimidoyl]-thiomorpholin-1,1-dioxyd, F. 227 bis 2280, und das trans-2,6-Dimethyl-4-[N-(5-nitro-2-thiazolyl)- formnnidoylj-thiomorpholln-1, 1-dioxyd hergestellt werden.
Beispiel 6
Tabletten, enthaltend 500 mg 2,6-cis-Dimethyl-4-[N-(5nitro-2-thiazolyl)-formimidoyl]-thiomorpholin-1,1-dioxyd können in folgenderZusammensetzung hergestellt werden: pro Tablette 2,6-cis-Dimethyl-4-[N-(5-nitro-2-thiazolyl)- formimidoyli -thiomorpholin-1 1 -dioxyd 500,0 mg Weizenstärke 70,0 mg Kolloidale Kieselsäure mit hydrolysierter Stärke 30,0 mg Magnesiumstearat 6,0 mg Talk 19,0 mg
625,0 mg
Herstellung
Die Hälfte der Weizenstärke wird auf dem Wasserbad mit der 4fachen Menge Wasser verkleistert. Der Wirkstoff wird mit diesem Kleister geknetet, bis eine plastische Masse entstanden ist. Dann wird die kolloidale Kieselsäure mit hydrolysierter Stärke portionenweise eingearbeitet.
Die plastische Masse wird durch ein Sieb von 4-5 mm Maschenweite getrieben und bei 450 C getrocknet. Das getrocknete Granulat wird durch ein Sieb von 0,8-1,4 mm Maschenweite geschlagen und die restlichen Spreng-, Gleit- und Schmiermittel zugesetzt. Nach erneuter Homogenisation werden auf übliche Weise Tabletten mit 11,5 mm Durchmesser und einem Gewicht von 625 mg gepresst.