DE1956911A1

DE1956911A1 - Gegen Coccidiose wirksame Zusammensetzungen

Info

Publication number: DE1956911A1
Application number: DE19691956911
Authority: DE
Inventors: Mcmanus Edward Clayton; Rogers Edward Franklin
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1968-11-13
Filing date: 1969-11-12
Publication date: 1970-06-18
Also published as: IL33271A0; BE741353A; GB1242777A; IL33271A; FR2024845A1; FR2024845B1; CA957283A

Description

Die Erfindung betrifft eine neue Zusammensetzung zur Behandlung der Geflügelkrankheit Coccidiose. Insbesondere betrifft sie neue gegen Coccidiose wirksame:. Zusammensetzungen, die als wirksames Mittel gegen Coccidiose bestimmte 2-niedrig-Alkyl-aminoäthanole enthalten, in denen die Alkylgruppe wenigstens 2 Kohlenstoffatome aufweist. Perner betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Bekämpfung von Coccidiose durch Verabreichung derartiger Zusammensetzungen an Geflügel.

Coccidiose ist eine häufige und weitverbreitete Geflügelkrankheit, die durch Species von Protozoonparasiten des Genus Eimeria verursacht wird. Die wichtigsten dieser Species sind E. maxima, E, acervulina, E. tenella, E. . necatrix und E. brunetti. Bei Truthähnen sind E. meleagridis und E. adenoides ebenfalls Coccidiose verursachende Organismen. Erfolgt keine Behandlung, so führt die Krankheit zu geringer Gewichtszunahme, verminderter Putterverwertung und hoher Sterblichkeit. Aus diesen Gründen ist die Bekämpfung der Coccidiose äusserst wichtig für die

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Geflügelindustrie. Obgleich E_e tenella und E. necatrix die meisten lethalen Formen der Krankheit verursachen, iat es bekannt, daß Infektionen aufgrund anderer Species und insbesondere der sogenannten Intestinalspecies, wie z.B. E. acervulina, E. brunetti und E. maxima, ebenfalls ein schwerwiegendes wirtschaftliches Problem darstellen.

Gemäß der Erfindung wurde nun gefunden, daß 2-niedrig-Alkylaminoäthanole, in denen die Alkylgruppe wenigstens 2 Kohlenstoffatome aufweist, ausgeprägte Wirksamkeit gegenüber der Geflügelkrankheit Cbccidiose entfalten. Diese Verbindungen weisen die zusätzliche erwünschte Eigenschaft auf, gewisse SuIfa-Arzne!mittel oder Sulfa-Arzneimittel in Kombination mit 2,4-Diamino-5-phenyl (oder benzyl)-6-niedrigalkyl-pyrimidin-Verbindungen toei derCoecidiosebekämpfung zu steigern.

Die 2-niedrig-Alkylaminoäthanole, in denen die Alkylgruppe wenigstens 2 Kohlenstoffatome aufweist, sind zur Verhinderung der Entwicklung von Coccidiose und zur Behandlung vorliegender Infektionen hochwirksam, wenn sie an die.infizierten Tiere in geringen Mengen verabreicht werden. Die orale Verabreichung an das Geflügel über das Putter oder des Trinkwassers der Vögel ist die normale und bevorzugte Form der Verabreichung.

Eine gegen Coccidiose wirksame Zusammensetzung gemäß der Erfindung besteht in einem Geflügelfutter mit einer geringen > jedoch wirksamen anticoccidiotischen Menge des 2-Alkylaminoäthanols. Es werden gegen Coccidiose wirksame Ergebnisse erhalten, wenn ein derartiges 2-Alkylaminoäthanol an Geflügel in einer Menge von etwa 0,005 bis etwa 0,05 Gew.-# der

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täglichen festen Putteraufnähme verabreicht wird. Mit 2-tert.-Butylaminoäthanol allein wird eine gute Bekämpfung der Krankheit mit Zufuhrkonzentrationen innerhalb des bevorzugten Bereichs von 0,01 bis 0,05 Gew.-# erreicht. Die optimale Dosierungshöhe variiert natürlich etwas in Abhängigkeit von der verwendeten spezifischen Verbindung und der Schwere der Coceidioseinfektion, Die fertiggestellten festen Futterstoffe, die ein coccidioxstatisches Mittel gemäß der Erfindung darin dispergiert oder verteilt enthalten, sind irgendwelche üblicherweise in der Geflügelaufzuchtindustrie verwendeten Futterstoffe und sind ernährungsmäßig adäquate Stoffe, die normalerweise eine Fett-, Protein-, Kohlehydrat-,· Mineralien-, Vitaminquelle- und andere ernährungsmäßige Faktoren enthalten. Das. das gewünschte Dosierungsausmaß an cocoidioxstatischem Mittel, d.h. einer Konzentration in Gew.-#, enthaltende Futter wird ad libitum dem Geflügel verfüttert. Wie sich dem Fachmann ergibt, wird die Dosierungsmenge an verabreichtem Medikament gewöhnlich als Konzentration im Futter der Vögel eher als duroh das Geflügelgewicht ausgedrückt.

Die 2-Alkylaminoäthanolverbindungen der Erfindung können auch an das Geflügel über das Trinkwasser der Vögel verabreicht werden. Wenn dieser Weg zur Verhinderung der Coccidiose angewendet wird, liegen die Behandlungsmengen im Wasser gewöhnlich bei etwa der Hälfte des Wertes, der in einem festen Futter angewendet wird, da die Vögel etwa zwei mal so viel trinken, wie sie fressen. Dieses Behandlungsverfahren wird in der therapeutischen Anwendung der Verbindungen mit Vorteil verwendet, da Geflügel, das mit Cocpidiose infiziert ist, weniger feste Nahrung aufnimmt" ale normale gesunde Vögel. Die Verbindungen können direkt

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dem Trinkwasser zugefügt werden. Es können auch wasserlösliche Pulver hergestellt werden, in denen das Coccidiostatikum mit einem geeigneten Träger, wie Dextrose oder Saccharose, innige vermischt wird und diese Pulver falls notwendig dem Trinkwasser des Geflügels zugegeben werden. Derartige wasserlösliche Pulver können beliebige gewünschte Konzentrationen des coccidiostatischen Mittels enthalten. Zubereitungen, die etwa 0,1 bis 0 Gew.-# der wirksamen Verbindung enthalten, sind geeignet. Flüssige Zubereitungen, die zur Zugabe zum Trinkwasser bestimmt sind, können geringe Mengen oberflächenaktive Mittel, lös^ichmachende Mittel oder Suspensionsmittel, wie beispielsweise Dimethylpolysiloxan, Polyoxyäthylen-sorbitanmono-oleat-propylenglykol, enthalten»

Nach einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden neue gegen Coccidiose -wirksame Zusammensetzungen geschaffen, welche die 2-Alkylaminoäthanolverbindung innig dispergiert in einem inerten genießbaren Träger oder Verdünnungsmittel oder damit vermischt aufweisen. Derartige Träger sind gewöhnlich ein Bestandteil der Tierernährung, d.h. ein Träger, der ein Bestandteil des tierisehen Futters ist oder sein kann und der für das Tier einen gewissen nährwert darstellt. Diese festen Massen sind die sogenann-ten Futterzusätze oder Futtervorgemische, die große Mengen enthalten und die zur Zugabe zu dem Geflügelfutter entweder direkt oder nach einer Zwischenverdünnungs- oder Mischstufe bestimmt sind. Beispiele für nahrhafte Träger oder Verdünnungsmittel, die für derartige Zusammensetzungen geeignet sind, sind Tierfutterbestandteile, z.B. getrocknete Treber, Maismehl, Citrusmehl, Fermentationsrückstände, gemahlene Austerschalen, Weizenkleie, lösliche Melassebestandteile, Maiskolbenmehl, eßbare Pflanzenetoffβ₉

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geröstetes geschältes Soyamehl, Soyabohnenmahlfutter, antibiotisches Mycel, Sojagrieß, gebrochener Kalk, und dergl... Das coccidiostatische Mitteljwird in einem derartigen festen Träger durch Methoden, wie z.B. Mahlen, Rühren, Walzen oder Trommelbehandlung, innig dispergiert oder damit vermischt. Durch Auswahl geeigneter Verdünnungsmittel und durch Veränderung des Verhältnisses von Träger zu aktivem Bestandteil, können Zusammensetzungen jeder gewünschten Konzentration hergestellt werden. Ansätze, die etwa 5 bis etwa 40 Gew_#-$ und vorzugsweise etwa 10 bis 30 Gew.-fo des anticoccidischjwirkenden Mittels enthalten, sind zur Zugabe zu Geflügelfutterstoffen besonders geeignet. Die wirksame Verbindung wird gewöhnlich in dem Verdünnungsmittel gleichmäßig dispergiert oder damit vermischt, sie kann jedoch in einigen Fällen auf dem Träger sorbiert sein. Da es für die Futterhersteller einfach ist, etwa 0,45 kg (one pound) Futterzusatz je Tonne fertiges Futter zu verwenden, ist die bevorzugte Konzentration in dem Zusatz häufig eine Funktion der Höhe des in dem fertigen Futter gewünschten aktiven Bestandteils.

Beispiele derartiger Geflügelfutterzusätze sind folgende:

A.) 2-tert,-Butylaminoäthanol 2,3 kg (5,0 lbs)

. Weizen-Mittelgut " 43,1 kg (95,0 lbs)

B.) 2-tert.-Butylaminoäthanol 6,8 kg (15,0 lbs).

Weizenkeime 15,9 kg (35,0 lbs)

getrocknete Treber 22,7 kg (50,0 lbs)

C.) 2-tert.-Butylaminoäthanol 13,6 kg (30,0 lbs) Maiskeimmehl ' 9,1 kg (20,0 lbs)

Maistreber 22,7 kg (50,0 lbs)

- 5 « 00982 5/19A1

13320 6 '

Diese Zusätze werden durch mechanisches Vermählen oder Vermischen der Bestandteile hergestellt, um eine gleichmäßige Verteilung der wirksamen Verbindung sicherzustellen.

Die Putterzusätze der erläuterten Art sind gewöhnlich weiter mit Putterbestandteilen verdünnt, wie beispielsweise Mais- ' mehl oder Sojabohnenmehl, bevor sie in das Tierfutter eingearbeitet werden. In dieser Zwischenverarbeitungsstufe wird das Ausmaß an coccidiostatischem Mittel herabgesetzt, ™ wodurch eine gleichmäßige Verteilung der Substanzen in dem fertigen Putter erleichtert wird, das .aus ernährungsmäßig adäquaten Substanzen besteht, die normalerweise eine Pett-, Protein-, Kohlehydrat-, Mineral-, Vitaminquelle- und andere Nährfaktoren enthält.

Es ist ferner dem Fachmann klar, daß spezielle Putterzusatzzubereitungen und fertige Tierfutter, die Vitamine, Antibiotica, wachstumbeschleunigende Mittel und andere Uährsubstanzen enthalten, die neuen gegen Coecidioae wirksamen Verbindungen der Erfindung enthalten können, Ein typisches Produkt dieser Art ist folgendes:

Bestandteil Menge in Gramm ' ,je 0,45 kg Zusatz

Riboflavin _ 0,64

DL-Calcium-pantothe'nat 2,10

Niacin 3,67

Cholinchlorid 50,00 _t

Vitamin B₁2 Konzentrat 1,30 mg

Procain-penicillin 0,84

Vitamin A (100 000 E/g 3,38

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13320 .

Vitamin D₃ (200 000 E/g) 0,68

Arsanilsäure 18,36

butylierteβ Hydroxytoluol .23,15

DL-Methionin 23,15

2-tert.-Butylaminoäthanol 23,00

Treber . · ergänzt auf 0,45 kg

( 1 pound)·

Spezifische Beispiele erfindungsgemäß vorgesehener 2-Alkylaminoäthanole sind 2-Äthylaminoäthanol, 2-Isopropylaminoäthanol und 2-tert.-Butylaminoäthanol'. Obgleich sämtliche dieser Verbindungen zur Bekämpfung von Coccidiose geeignet sind, ist 2-tert*-Butylaminoäthanol eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung, da es ein unerwartet hohes Ausmaß an anticoccidialer Wirksamkeit ausübt. Da das 2-tert.-Butylaminoäthanol die bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist,_βwird in der nachfolgenden Beschreibung diese Aueführungsform besondere betont.

Es wurde gefunden, daß 2-tert.-Butylaminoäthanol in Futterzusammensetzungen, oder in Trinkwasser zusammen mit den

werden kann Sulfadrogen in der normalen Nahrung der Vögel eingearbeitet^ Ein Verhältnis von 2:1 bis zu 1ϊ10 Gew.—^ der erfindungsgemäßen 2-Alkylaminoäthanolverbindung und des Sulfamedikaments ist zufriedenstellend. Ee wurde festgestellt, daß eine Menge an 2-tert.-Butylaminoäthanol von 0,0125 Gew.-^ der gesamten Nahrungsration als wirksames Mittel geeignet ist. Gegebenenfalls können größere Mengen angewendet werden.

Sulfadrogen, die sich in dieser Zusammensetzung als besonders geeignet erwiesen, sind Sulfachinoxalin und 3-substituierte-4-Sulfanilamidö-1,2,5-thiadiazolverbindungen der Formel:

~ 7 « 0098 2 5/19^1

13320 ·-

^R0

N N

In der R einen niederen Alkenylrest, wie z.B. Allyl-, φ Methallyl-, Crotylrest, niederen Alkinylrest, z.B. einen 2-Butinyl-, 3-Butinyl-, 2-Propinylrest oder einen niederen Alkylrest mit wenigstens 2 Kohlenstoffatomen, z.B. einen n-Propyl-, Isopropyl-, Äthyl-, Butylrest, R₁ Wasserstoff oder ein Alkalimetall und R₂ Wasserstoff oder einen Acylrest, z.B. einen Benzoyl- oder niederen Alkanoylrest, beispielsweise einen Acetyl-, Propinonyl- oder Butyrylrest bedeuten.

Wenn die vorstehend beschriebenen coccidiostatischen Mittel im Trinkwasser verwendet werden sollen, ist es häufig vorteilhaft, wasserlösliche Salze zu verwenden. Für diesen Zweck werden Alkalisalze, wie beispielsweise die Natrium- W oder Kaliumsalzej oder Erdalkalisalze, wie beispielsweise die Calcium- und Magnesiumsalze, bevorzugt.

Spezifische Beispiele erfindungsgemäß geeigneter 3-substituierter-4^Sulfanilamid<o-1,2,5-thiadiazole sind folgende: 3-Allyloxy-4-sulfanilamido-1,2,5-thiadiazol, das Kaliumsalz des 3-Allyloxy-4-sulfanilamido-1,2,5-thiadiazols, 3-Allyloxy-4-(2i* -ace tylsulf anilamido )-1,2,5-thiadiazol, 3-Crotyloxy-4-sulfanilamido-1,2,5-thiadiazol, 3-Methallyloxy-4-

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13320 -*'■ ■

(N ~benzoylsulfanilamido)-1,2,5-thiadiazol, 3-n-Propoxy-4-sulfanilamido-1,2,5-thiadiazol, das Natriumsalz des 3-n-Propoxy-4-(N -acetylsulfanilamido)-1,2,5-thiadiazols,.3-(2-Propinyloxy)-4-sulfanilamido-1,2,5-thiadiazol, 3-(2-Propinyloxy)-4-(N -acetylsulfanilamido-1,2,5-thiadiazol, 3-(2-Butinyloxy)-4-sulfanilamido-1,2,5-thiadiazol, das Kaliumsalz des 3-(2-Butinyloxy)-4-sulfanilamido-1,2,5-thiadiazols und 3-(2-Butinyloxy)-4-(N -acetylsulfanilamido)-1,2,5-thiadiazol.

Sulfachinoxalin wird in einer Menge von 0,0125 bis 0,05$ in Kombination mit 2-tert.-Butylaminoäthanol in Konzentratipnen von 0,0125 bis 0,05 $ in der Gesamtfutterration verwendet,

-3-Allyloxy-4-sulfanilamido-1,2,5-thiadiazol wird in einer Menge von 0,0125 bis 0,05 $ in Kombination mit 2-tert,-Butylaminoäthanol in Konzentrationen von 0,0125 bis 0,05$ in der Gesamtfutterration verwendet.

Ausser der Verwendung der 2-Alkylaminoä.thanolverbindungen der Erfindung als Mittel gegen Coccidiose allein oder in Kombination mit den oben beschriebenen Sulfa-Arzneimittel umfasst die Erfindung auch die Verwendung dieser 2-Alkylaminoäthanolverbindungen zusammen mit 2,4-Diamino-5-phenyl (oder benzyl)-6-niedrig-alkyl-pyrimidinverbindungen oder Gemischen der letzteren Verbindungen mit Sulfa-Arzneimitteln. Der Ausdruck "niedrig Alkyl " soll Alkylgruppen mit' 1 bis 6 Kohlenstoffatomen umfassen. Die bevorzugte 2,4-Diamino-5-phenyl (oder benzyl)-6-niedrig-alkylpyrimidinverbindung

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ist 2,4-Diamino-5-(p-chlorphenyl)-6-äthylpyrimidin (Daraprini^ ). In ähnlicher Weise können 2,4-Diamino-5-(pchlorphenyl)-6-methylpyrimidin, 2,4-Diamino-5-(p-chlorphenyl)-6-n-propylpyrimidin, 2,4-Diamino-5~(p-chlorphenyl)-6-n-amylpyrimidin, 2,4-Diamino-5-(3,4-dimethoxy"benzyl)-6-hexylpyrimidin und 2,4-Diamino-5-(3-äthoxy-4-methoxybenzyl)-6-äthylpyrimidin ebenfalls verwendet werden. Diese Verbindungen können in Trinkwasser und im Geflügelfutter oder in Futterzusatzmassen verwendet werden. Diese Medikamente können in Kombination oder gleichzeitig verwendet werden,

Wirksame Ergebnisse werden mit einer Gesamtfutterration, die 0,0125 bis 0,025$ 2-tert.-Butylaminoäthanol in Kombination mit 0,006 bis 0,025$ 3-Allyloxy-4-sulfanilamido-1,2,5-thiadiazol und 0,0005 bis 0,001 $ 2,4-Diamino-5-(p-chlorphenyl)-6-äthylpyrimidin enthält, erhalten werden.

Die Kombination aus 0,0125 bis 0,025 $ 2-tert.-Butylaminoäthanol und einem Gemisch aus 0,0125 bis 0,0500$ SuIfanilamidochinoxalin und 0,0005 bis 0,001$ 2,4-Diamino-5-(pchlorphenyl)-6-äthylpyrimidin liefert in gleicher Weise eine wirksame Bekämpfung der Coccidiose bei Geflügel.

Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung, ohne sie zu beschränken.

Beispiel 1

Gerade ausgeschlüpfte weiße leghorn-Küken wurde in Gruppen von jeweils drei Küken gewogen und in Käfige mit Drahtböden gebracht. Sie wurden mit einer Standard-Laboratoriumsfutterration ad libitum gefüttert, in der abgestufte Konzentrationen der '^estverbindungen unmittelbar vor der Ver-

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Wendung zugemischt worden waren. Normale und infizierte Kontrollvögel wurden mit einer Grundfuttoration, die keine Testverbindung enthielt, gefüttert. Am zweiten Versuchstag wurden die KüVken oral mit 50 000 Oocystensporen von Eimeria tenella geimpft. Papiere unter den Käfigen wurden am fünften, sechsten und siebten Tag hinsichtlich der Anwesenheit oder Abwesenheit blutiger Tropfen geprüft. Eine Punktwertung 0 wurde gegeben, wenn keine blutige Flecken beobachtet wurden. Bewertungen von 1, 2 oder 4 wurden für 1 bis 3, 4 bis 6 bzw. über 6 blutige Stellen erteilt. Am siebten Tag des Versuchs wurden die überlebenden Vögel gewogen, getötet und hinsichtlich caecaler Coccidiose Schädigungen grob untersucht. Normaler Blinddarm (ceca ) wurde mit 0 bewertet und Blinddarm mit wahrnehmbaren, mäßigen oder maximalen Schädigungen wurde mit 1,2 bzw. 4 bewertet. Wenn ein Vogel/starb und caecale Schädigungen vorlagen, wurde eine Bewertung von 5 registriert. Wenn der Gesamtwert der beiden Bewertungen 0 bis 3, 4 bis 7, β bis 10 oder >10 war, wurde eine Beurteilung wirksam, mäßig wirksam, gering wirksam oder inaktiv gegeben.

Unter Anwendung des obigen Verfahrens ergaben 2-Äthylaminoäthanol, 2-Isopropylaminoäthanol und 2-tert.-Butylaminoäthanol eine Bewertung " wirksam" bei den folgenden Dosierungen:

Verbindung

2-Äthylaminoäthano1
2-l8opropylaminoäthanol 2-tert·-Butylaminoäthanol

Dosierungshöhe Gew.-?S

im Putter

0,05 bis 0,10 0,025 £
0,05 1»

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13320 J£

Beispiel 2

Die coccidiostatische Wirksamkeit von 2-tert.-Butylaminoäthanol wurde durch folgende Methode bestimmt:

Gruppen von 10 Wochen alten Küken wurde ein Mengfutter gefüttert, das unterschiedliche Mengen von 2-tert.-Butylaminoäthanol enthielt. Die Verbindung wurde gleichmäßig in dem Putter dispergiert. Nachdem sich die Küken 24 Stunden bei dieser Futterration befanden, wurde jedes Küken mit ™ 50 000 Oocystensporen von Simeria tenella geimpft. Anderen Gruppen von 10 Küken wurde jeweils ein gleiches Mengfutter gefüttert, das kein Coccidiostatikum enthielt. Diese wurden auch in der gleichen V/eise nach 24 Stunden infiziert und dienten als positive oder infizierte Kontrollen, Als positive Kontrollen wurden 2 bis 4 Gruppen aus jeweils 10 Küken verwendet. Weiteren Gruppen aus jeweils 10 Küken wurde das coccidiostatikumfreie Mengfutter gefüttert, und sie wurden nicht mit Coccidiose infiziert. Diese dienten ale normaler Vergleich,

Die Nahrung wurde den Küken während 8 Tagen im Anschluß an fc . das Datum der Infektion verabreicht. Nach Beendigung dieses Zeitraums wurden die infizierten Vögel getötet. Die Oocystenzählung wurde durch mikroskopische Prüfung der Caecal- und lntestinalhomogenate ermittelt. j

Die Ergebnisse unter Anwendung der angegebenen Mengen an coccidiostatischer Verbindung, ausgedrückt als Hauptwerte, · sind in der folgenden Tabelle wiedergegeben.

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0 0 9 8 25, / 1 9 U 1

Ver bindung	io Ver bindung im Putter	io Ge wichts zunahme	Sterb lich- ■ keit io Über lebende	Zahl der Oocysten χ 10 in den über lebenden Vögeln
Infizierte Kontrollen	-	74	46 ■	9,8
Normale Kontrollen	-	125	100	<0,1
BAE	0,010	95	70	6,5
BAE	0,020- ■	. 87	100	10,9
BAE	0,024	75	90 ·	8,1
BAE '.	0,035	132	100	4,4
BAE	0,042	105	100	3,1
BAE	0,050	119	100	0,1

BAE = 2-tert.-Butylaminoäthanol

Beispiel 3

Die durch 2-tert.-Butylaminoäthanol hervorgerufene Steigerung der Wirkung von SuIfa-Arzneimitteln bei der Bekämpfung von Coccidiose von mit Eimeria tenella infizierten Vögeln, wurde experimentell mit dem SuIfa-Arzneimittel 3-Allyloxy-4-sulfanilamido-1,2,5-thiadiazol unter Anwendung der Versuchsmethode nach Beispiel 2 dargelegt.

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Ver bindung	fo Ver bindung im Putter	% Ge wichts zunahme	Sterblich keit fo Über lebende	Anzahl der Oocysten χ 10*"⁶ in den
				überlebenden Vögeln
Infizierte Kontrollen	-	68	62	. 13,5
Normale Kontrollen	-	131	100	<0,1
BAE	0,0125	76	80	11,1
BAE	0,0250	• '103	90	6,6
BAE	0,05	118	100	2,0
ST	0,0125	75	50	8,9
ST-	0,025-	74	70	16,6
ST	0,0500	89	100	0,3
ST	0,1	108	100	<0,1
BAE +■ ST	0,0125 + 0,0125-	94	100	4,9
BAE + ST	0,0125 + 0,0250	119	100	0,6
BAE + St	0,0125 + 0,0500	114	100	1,9'
BAE +ST	0,0250 + 0,0125	124	100	3,0
BAE + ST	0,0250 + 0,0250	135	100	<0,1

BAE = 2-tert.-Butylaminoäthanol

ST = 3-Allyloxy-4-sulfanilamido-1,2,5-thiadiazol

Aus den vorstehenden Ergebnissen ist ersichtlich, daß bei Anwendung einer Kombination von 0,025$ jedes Arzneimittels die prozentuale Gewichtszunahme 130 beträgt und die Zahl der Oocysten cO,1 beträgt, verglichen mit den Werten einer

-H-

009825/ 1 9k 1

118#igen Gewichtszunahme und einer Oocystenzahl von 2,0 bei einer Dosierung von 0,05/° 2-tert.-Butylaminoäthanol und Werten von 89^iger Gewichtszunahme und einer Oocystenzahl von 0,3 bei einer Dosierung von 0,05$ 3-Allyloxy-4-sulfanilamido-1,2,5-thiadiazol.

Bei Dosierungswerten von O,O25^c/£ für jedes der Arzneimittel sind die relative Gewichtszunahme, Überlebenden und Oocystenzahl etwa die gleichen, wie die Werte für die normalen Kontrollen.

Beispiel 4

Die die Wirkung von Sulfadrogen steigernde Wirkung des 2-tert.-Butylaminoäthanols wurde für Sulfanilamidochinoxalin bei der Bekämpfung der Coccidiose von mit Eimeria tenella infizierten Vögeln im Trinkwasser oder Putter gemäß dem Testverfahren nach Beispiel 2 nachgewiesen.

Ver bindung	$> Ver bindung im Putter	0,-0100	<fo Ge wichts zunahme	Sterb lichkeit yo Über lebende	90	Anzahl der Oocysten χ 10" in den über lebenden Vögel
A. Wassermedikation	0,0200	(prophylaktisch)	100
BAE	0,0125	98	90	4,8
BAE	0,0250	106	1'0O	4,3
SQ	0,0500	98	100	6,8
SQ	0,0050 + 0,0060	95	80	<0,1
SQ	0,0050 + 0,0125	85	100	<0,1
BAE + SQ	112	5,9
BAE + SQ	120	0,5

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009825/

BADORiGINAL

13320

Tabelle (Portsetzung)

Verbindung

io Verbindung

im Putter

io Ge- Sterb- Anzahl der ^ wichts- lichkeit Oocysten χ 10" zunähme ^c/o Über- in den überlebenden lebende Vögel .

A. Wassermedikation (prophylaktisch) BAE + SQ 0,0050 + 115 100

BAE + SQ ' O,'OO75 + 126 100 0,0060

B.. Futtermedikation' (prophylaktisch)

BAE = 2-tert.-Butylaminoäthanol SQ = Sulfanilacidochinoxalin

- 16 -009 825/194 1

0,1

BAE	0,0100	83	80	5,9
BAE	-0,0200	103	70	9,5
SQ	0,0250	95	80	4,9
SQ	0,0500	110	100	0,6
BAE' -	0,0100 + 0,0125	110	100	5,5
BAE -	0,0100 + 0,0500	118	100	<0,1
BAE.-	0,0150 + 0,0125	98	100	. 4,6
BAE η	0,0150 + 0,0250	100	100	3,3
BAE H	0,1500 + 0,0500	108	100	0,2
BAE H	0,0200 + 0,0125	114	100	0,5
BAE H	0,0200 + 0,0250	124	100	<0,1
BAS H	0,0200 + 0,0500	114	100	«0,1
	-	69	67	12,7
	-	120	100	0,1


h SQ
ι- SQ
h SQ
h SQ
h SQ
l· SQ ..
ι-. SQ
h SQ
Infizierte Kontrollen
Normale Kontrollen

19569 Π

Die folgenden Durchschnittswerte der prozentualen Gewichtszunahme, grobe Schädigungen, Oocystenzahl und des Prozentgehalts der Überlebenden erwiesen sich als statistisch erheblich unterschieden für die kombinierten Arzneimittel bei Konzentrationen von 0,04$ für SuIfanilamidochinoxalin und 0,0125$ für 2-tert.-Butylaminoäthanol im Vergleich mit 0,08$ für Sulfanilamidochinoxalin und 0,025$ für tert.-Butylaminoäthanol getrennt.

Ver- $ Ver- $ Ge- Grobe . Oocysten $ Überbindung bindung wichts- Schädi- je Vogel lebende im Putter zunähme gungen 10

BAE	+ SQ	0,025	93	,4	2,	7	3	,16	96	,5
SQ		0,08	88	,7	2,	52	<0	,1	97	,4
BAE	0,0125 +	104	,7	ο,	56	<0	,1	100
	0,04

BAE = 2-tert.-Butylaminoäthanol SQ a Sulfanilamidochinoxalin

Beispiel 5

Die Wirksamkeit von 2-tert.-Butylaminoäthanol in Kombination mit 2,4-Diamino-5-(p-chlorphenyl)-6-äthylpyrimidin oder in Kombination mit einem Gemisch des Sulfa-Medikaments 3-Allyloxy-4-sulfanilamido-1,2,5-thiadiazol und 2,4-Diamino-5-(p-chlorphenyl)-6-äthylpyrimidin hinsichtlich der Bekämpfung von Coccidiose bei mit Eimeria tenella infizierten Vögeln wurde experimentell unter Anwendung des Testverfahrens nach Beispiel 2 ermittelt.

- 17 -

009825/19 41

13320

Verbindung

% Verbindung
im Putter

<fo Ge- Sterbwichts- lichzunahme keit

fo Überlebende

Anzahl der Oocysten

χ 1O~⁶ in den überlebenden Vögeln

Infizierte
Kontrollen

Kormale
Kontrollen

BAE

DAR

ST

BAE + DAR

BAE + DAR
+ ST

BAE +DAR
+ ST

0,0125

0,0250 '

0,0005

0,0010 ■

0,0125

0,0250

0,0500

0,0250' +
0,0010

0,0125 +
0,0010 +
0,0060

0,0125 +
0,00050 + 0,0125

0,0125 +
0,0010 +
0,0125

71 138

66

92

80

33

94

102

112

126 129 118 68 100

100

20 80 70

100

80 100 100

16,6

10,5

4,0

18,0

20,1

6,8

4,3 0,2

3,3

8,2

BAE = 2-tert.-Butylaminoäthanol

ST = 3-Allyloxy-4-sulfanilamido-1,2,5-thiadiazol DAR = 2,4-Diamino-5-(p-chlorphenyl)-6-äthylpyrimidin (Daraprim^ )

- 18 -

009825/

13320

Die obigen Daten zeigen, daß wirksame therapeutische Mittel gegen Coccidiose aus einer Kombination von 2-tert.-Butylaminoathanol mit einem Gemisch eines SuIfa-Arzne!mittels und DarapriEF* entwickelt werden können, wobei die Arzneimittelgemische eine anticoccidiale Wirksamkeit für empfindliche Species von Parasiten aufweisen. Durch die wirksamere Verwendung der Kombinationen dieser Arzneimittel können wirtschaftliche Einsparungen gemacht werden,

Beispiel 6

Die Wirksamkeit von 2-tert.-Butylaminoathanol in Kombination mit dem SuIfa-Arzneimittel Sulfanilamidochinoxalin oder 3-Allyloxy-4-sulfanilamido-1,2,5-thiadiazol oder in. Kombination mit einem Gemisch des letzteren Sulfa-Arzneimittels und 2,4-Diamino-5-(p-chlorphenyl)-6-äthylpyrimidin bei der Bekämpfung von Coccidiose von Vögeln, die mit einer gemischten Sjjecies von Eimeria tenella und Eimeria necatrix infiziert waren, wurde gemäß der Testmethode nach Beispiel 2 experimentell nachgewiesen.

Verbindung

fo Verbindung
im Futter

i> Ge- ' wichtszunahme

Sterblichkeit io Überlebende

N-6

Anzahl der Oocysten χ 10" in den überlebenden Vögeln

Infizierte Kontrollen	-	63	56
Normale Kontrollen	0,0125	97	100
BAE	0,0250	89	100
BAE	0,0500	■ 95	80
BAE	0,0125	103	100
ST	0,0250	70	80
ST	71	60

23,9 0,2

16,4 H,2

0,4 20,2

7,8

- 19 -

5/194'.

13320

Tabelle (Fortsetzung)

Ver- </o Ver- <fo Gebindung bindung wichtsim Futter zunähme

Sterb- Anzahl der r

lichkeit Oocysten χ 10"

io Über- in den überlebenden

lebende Vögeln

ST	ST	0,0500	84	- 20	100	—	UI	,6
ST	ST	0,1000	86	9825/ 1 9U	100	i	0	,2
SQ	ST	0,0125	68	100	26	,2
SQ	SQ	0,0250	67	70	39	,7
SQ	SQ	0,0500·	. 96	90	11	Λ
SQ	SQ	0,1	79	100 ·	5	,9
DAR	ST	0,0005	80	40	11	,0
DAR	ST	0,0010	68	60	7	,8
BAE +	ST	0,0125 + 0,0060	95	100	10	A
BAE' +	SQ	0,0125 + 0,0125	104	90	10	,6
BAE +	SQ	0,0125 + 0,0250	115	100	3	,5
BAE +		0,0125 + 0,0125	75	90	9	,7
BAE +		0,0125 + 0,0250	96	90	11	,2
DAE +	0,0125 + 0,0500	91	90		,1
BAE + + DAR	0,0125 + * 0,0060 + 0,005	105	90	3	,2
BAE + + DAR	0,0125 + 0,0125 + 0,005	121	100	0	,8
BAE + + DAR	0,0125 + 0,0250 + 0,0005 '	85	100	1	,1
BAE + + DAR	0,0125 + 0,0125 + 0,0005	94	100	1	,8
BAE + + DAR	0,0125 + 0,0250 + 0,0005	105	100	to	,1

	0 0

13320

Tabelle (Portsetzung)

495591!

Ver	io Ver	io Ge	Sterb	Anzahl der g
bindung	bindung	wichts	lichkeit	Oocysten χ 10""
	im Putter	zunahme	io Über	in den überlebenden
			lebende	Vögeln

BAE + SQ
+ DAR

0,0125 + 0,0500 + 0,0005

130

100

0,1

BAE = 2-tert.-Biit'ylaminoäthanol

ST = 3-Allyloxy-4--sulfanilamido-1,2,5-thiadiazol SQ = Sulfanilamidochinoxalin

DAR = 2,4rDiamino-5-(p-chlorphenyl)-6-äthylpyrimidin

Die obigen Werte zeigen, daß wirksame chemotherapeutische Mittel gegen Coccidiose aus einer Kombination von 2-tert,-Butylaminoäthanol mit einem Gemisch eines Sulfa-Arzneimittels und Daraprinr^ entwickelt werden können, wobei die Arzneimittelgemische eine anticoccidiale Wirksamkeit für empfindliche Arten von Parasiten aufweisen. Durch die wirksamere Anwendung von Kombinationen der Arzneimittel können wirtschaftliche Einsparungen gemacht werden.

- 21 009825/1941

Claims

13320 ' 12. November 1969

Patentansprüche

ί 1 i Gegen Goccidiose wirksame Zusammensetzung, gekennzeichnet durch einen Gehalt eines nicht-toxischen oraleinnehmbaren Träger, der als aktiven gegen Coccidiose wirksamen Bestandteil ein 2-niedrig-Alkylaininoäthano 1 enthält, in dem die Alkylgruppe wenigstens 2 Kohlenstoffatome aufweist.

2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß- die Alkylgruppe des 2-Alkylaminoäthanols eine tert,-Butylgruppe ist, wobei die Verbindung mit 2-tert.-Butylaminoäthanöl bezeichnet wird«

3. Zusammensetzung nach Anspruch 1,' dadurch gekennzeichnet,, daß die niedere Alkylgruppe eine Isopropylgruppe ist, wobei die Verbindung mit 2-Isopropylaminoäthanol bezeichnet wird.

4. Zusammensetzung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie etwa 0,005 bis 0,050 Gew.-^ 2-tert.-Butylaraino-

|| äthanol enthält.

5. Zusammensetzung nach Anspruch !,dadurch gekennzeichnet, daß der nicht-toxische einnehmbare Träger ein Geflügelfutter darstellt.

6. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Träger ein wasserlöslicher Träger ist.

7. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als zusätzlicher gegen Coccidiose wirksamer Bestandteil ein Sulfa-Medikament vorliegt.

- 22 00982 5/194 1

13320 13

θ. Zusammensetzung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß als Sulfa-Medikament Sulfachinoxalin vorliegt,

9. Zusammensetzung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Sulfa-Medikament eine Verbindung der folgenden Formel, ist:

Il
Ν ^H1 _. SO. • H z^/ Γ
N 2 >- N-^R2 \

in der R einen niederen Alkenyl-, niederen Alkinyl- oder niederen Alkoxyrest mit wenigstens 2 Kohlenstoffatomen, R^ Wasserstoff oder ein Alkalimetall und Rp Wasserstoff, einen niederen Alkanoyl- oder Benzoylrest darstellen/

10. Zusammensetzung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß das Sulfa-Medikament 3-Allyloxy-4--sulfanilamido-1,2,5-thiadiazol ist.

11. Zusammensetzung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß der gegen Coccidiose wirksame Bestandteil eine Kombination aus etwa 0,025 bis 0,055» Sulfachinoxalin und etwa 0,005 bis 0,01 fo 2-tert.-Butylaminoäthanol in der Gesamtfutteration ist,

12. Zusammensetzung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß der gegen Coccidiose wirksame Bestandteil eine Kombination aus 0,0125 bis 0,05$ 3-Allyloxy-4-sulfanilamido-1,2,5-thiadiazol und etwa 0,0125 bis 0,05$

- 23 -

13320 ~ 3Jf

2r$ert.-Butylaminoäthanol in der Gesamtfutteration ist.

13. Zusammensetzung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß als zusätzlicher gegen Coccidiose wirksamer Be~ standteil ferner eine 2,4-Diamino-5-phenyl (oder benzyl)-e-niedrig-^alkyl-pyrimidinverbindung vorliegt.

H. Zusammensetzung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Pyrimidinverbindung 2,4-Diamino-5-(p-chlorphenyl)-6-äthylpyrimidin ist.

15. Zusammensetzung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß der gegen Coccidiose wirksame Bestandteil aus einem Gemisch aus etwa 0,0125 bis 0,025$ 2-tert.-Butylaminoäthanol, 0,0125 bis 0,05$ Sulfanilamidochinoxalin und 0,0005 bis 0?001$ 2,4-Diamino-5-(p-chlorphenyl)-6-äthylpyrimidin besteht.

16. Zusammensetzung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß der gegen Coccidiose wirksame Bestandteil aus einem Gemisch aus etwa 0,0125 bis 0,025$ 2-tert.-Butylaminoäthanol, 0,006 bis 0,025$ 3-Allyloxy-4-sulfanilamido-1,2,5-thiadiazol und 0,0005 bis 0,001$ 2,4-Diamino-5-(pchlorphenyl)-6-äthylpyrimidin besteht.

17. Verfahren zur Bekämpfung von Geflügelcoccidiose, dadurch gekennzeichnet, daß eine gegen Coccidiose wirksame Menge der Zusammensetzung nach.Anspruch 1 an Geflügel oral verabreicht wird.

18. Gegen Coccidiose wirksame Zusammensetzung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem nicht-toxischen

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0 0 9 8 2 5 / 1 S 4

oral einnehmbaren Träger, der als aktiven gegen Coccidiose wirksamen Bestandteil eine Verbindung nach Anspruch 1 enthält.

19· Gegen Coccidiose wirksame Zusammensetzung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß der gegen Coccidiose wirksame Bestandteil 2-tert.-Butylaminoäthanol ist*

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009825/1941