DE19524515A1 - Saccharid-Konjugate - Google Patents

Saccharid-Konjugate

Info

Publication number
DE19524515A1
DE19524515A1 DE19524515A DE19524515A DE19524515A1 DE 19524515 A1 DE19524515 A1 DE 19524515A1 DE 19524515 A DE19524515 A DE 19524515A DE 19524515 A DE19524515 A DE 19524515A DE 19524515 A1 DE19524515 A1 DE 19524515A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
conjugate according
saccharide
amino
tumor
conjugate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
DE19524515A
Other languages
English (en)
Inventor
Manfred Prof Dipl Chem Wiesler
Konrad Prof Dipl Ch Beyreuther
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Deutsches Krebsforschungszentrum DKFZ
Original Assignee
Deutsches Krebsforschungszentrum DKFZ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Deutsches Krebsforschungszentrum DKFZ filed Critical Deutsches Krebsforschungszentrum DKFZ
Priority to DE19524515A priority Critical patent/DE19524515A1/de
Priority to US08/981,672 priority patent/US6489302B1/en
Priority to JP9504718A priority patent/JPH11508565A/ja
Priority to PCT/DE1996/001206 priority patent/WO1997002046A2/de
Priority to EP96921895A priority patent/EP0841949B1/de
Priority to ES96921895T priority patent/ES2264141T3/es
Priority to DK96921895T priority patent/DK0841949T3/da
Priority to AT96921895T priority patent/ATE324119T1/de
Priority to DE59611341T priority patent/DE59611341D1/de
Publication of DE19524515A1 publication Critical patent/DE19524515A1/de
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/0491—Sugars, nucleosides, nucleotides, oligonucleotides, nucleic acids, e.g. DNA, RNA, nucleic acid aptamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/549—Sugars, nucleosides, nucleotides or nucleic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H11/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by inorganic acids; Metal salts thereof
    • C07H11/04—Phosphates; Phosphites; Polyphosphates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/18—Acyclic radicals, substituted by carbocyclic rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Saccharid-Konjugate und ihre Verwendung.
Allgemein besteht bei vielen Wirkstoffen, insbesondere solchen für die Krebs­ therapie und solchen, die in bestimmte Organe und deren Zellen, z. B. Gehirn, Neurone, Glia-, Astroglia- und andere nicht-neuronale Zellen, gelangen sollen, das Problem, daß diese schlecht an ihren Wirkort transportiert werden und daher erhebliche Nebenwirkungen haben.
Der vorliegenden Erfindung liegt somit die Aufgabe zugrunde, ein Mittel bereitzu­ stellen, mit dem Wirkstoffe verschiedenster Art gezielt an ihren Wirkort trans­ portiert werden können, so daß ihre Nebenwirkungen reduziert werden können.
Erfindungsgemäß wird dies durch die Gegenstände in den Patentansprüchen erreicht.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit ein Konjugat, umfassend ein Saccharid und einen oder mehrere Wirkstoffe.
Die vorliegende Erfindung beruht auf der Erkenntnis des Anmelders, daß β-D-Glucose-Isophosphoramid gute anti-Tumor-Eigenschaften bei äußerst geringen Nebenwirkungen im Vergleich zu Cyclophosphoramid und Isophosphoramid hat. Ferner hat er erkannt, daß β-D-Glucose-Isophosphoramid durch einen gerichteten Transport in die Tumorzellen gelangt. Für diesen Transport hat sich ein Glucose­ transporter als wesentlich erwiesen.
Auf der Basis vorstehender Erkenntnisse wurden Konjugate entwickelt, in denen ein oder mehrere Wirkstoffe an ein Saccharid, insbesondere ein Monosaccharid, Disaccharid oder Oligosaccharid, gebunden sind. Als Monosaccharid sind ins­ besondere Glucose, ganz besonders D-Glucose, Galaktose, Mannose, Arabinose, Xylose, Fucose, Rhamnose, 2-Amino-2-deoxyglucose, 2-Fluor-2-deoxyglucose, N-Acetyl-2-amino-2-deoxyglucose, N-Acetyl-2-amino-2-deoxygalaktose, Digitoxose und 2-Amino-2-deoxygalactose zu nennen. Als Disaccharid eignen sich insbeson­ dere Maltose, Laktose oder Gentobiose, entweder 1,4- oder 1,6- verknüpft. Als Oligosaccharid ist insbesondere ein lineares und verzweigtes, z. B. di-, tri-, ins­ besondere N,N′-Di-2-chlorethyl-(3,6-di-O-(β-D-glucopyranosyl)-β-D-glucopyranosyl)­ phosphorsäureesterdiamid, und tetraantennäres Oligosaccharid zu erwähnen.
Als Wirkstoff kommen jegliche therapeutisch und/oder diagnostisch verwendbare Substanzen in Frage. Dies sind insbesondere:
Antioxidantien, z. B. Cystein, N-Acetylcystein, α-Tocopherol (Vitamin E), Probucol, α-Lipponsäure, Limonen (Perillasäure), Xanthine, Carotinoide und Nitrone, Antirheu­ matika, Antiallergika, Antianämika, Antibiotika, z. B. Sulfonamide, Antidiabetika, Antiemetika, Antihistaminika, Antiepileptika, β-Rezeptorblocker, Calciumantagoni­ sten, ACE-Hemmer, Broncholytika, Antiasthmatika, Cholinergika, Corticoide, Dermatika, Diuretika, Enzyminhibitoren, Gichtmittel, Grippemittel, Sedativa, Immuntherapeutika, Lebertherapeutika, Lipidsenker, Migränemittel, Muskelrela­ xantien, Narkosemittel, Neuropathiepräparate, Antihyperkinetika, Psychopharmaka, Schilddrüsentherapeutika, Sexualhormone und ihre Hemmstoffe, Spasmolytika, Vitamine, Wundbehandlungsmittel, Analgetika, z. B. Indometacin, Paracetamol, Ibu­ profen und Acetylsalicylsäure, Cimetidin, Tumortherapeutika, z. B. Cyclo­ phosphoramid, Isophosphoramid, cis-Platin-Komplexe, Antimetabolite, wie Metho­ trexat und 5-Fluoruracildesoxyribosid, und Topoisomeraseinhibitoren, wie Mitoxan­ thron, Tumordiagnostika, Radiosensitizer, z. B. Misonidazol, Inhibitoren der DNA-Reparatur, z. B. O⁶-Benzyldeoxyguanosin, α-Sympathomimetika, z. B. L-Dopa und Dopamin, Nukleinsäuren, z. B. Oligonukleotide, und Anti-AIDS-Mittel, wie Azidothy­ midin, Dideoxyinosit und Dideoxycytidin.
Die Bindung zwischen dem Saccharid und dem oder den Wirkstoffen kann in üblicher Weise vorliegen. Günstig ist es, wenn zumindest eine Bindung über die 1-Position des Saccharids vorliegt. Dies hat den Vorteil hat, daß am Wirkort, d. h. in der Zelle, der über die 1-Position des Saccharids gebundene Wirkstoff enzymatisch abgespalten und freigesetzt wird.
In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Konjugats ist das Saccharid zumindest mit einem Wirkstoff über einen üblichen Linker verbunden. Als Linker eignen sich besonders Diole, ganz besonders kurzkettige Diole von 1,2-Diol, z. B. Ethylenglykol, bis 1,6-Hexandiol.
Erfindungsgemäße Konjugate reichern sich in Zellen, Organen und Geweben an, die Glucosetransporter und/oder verwandte Transporter davon aufweisen. Die Kon­ jugate reichern sich insbesondere in Leber, Niere, Herz, Thymus, Schilddrüse, Darm und Gehirn sowie in allen Arten von Tumoren an.
Erfindungsgemäße Konjugate eignen sich daher besonders zur Behandlung neuro­ logischer Erkrankungen, wie Morbus Alzheimer, Schlaganfall, Morbus Parkinson und andere Demenzerkrankungen. Hierfür ist es günstig, wenn die Konjugate Antioxidantien als Wirkstoff enthalten. Diese Wirkstoffe verhindern, daß in aeroben Zellen eine unvollständige Reaktion des Sauerstoffs in der mitochondrialen Elek­ tronentransportkette stattfindet und es dadurch zur Freisetzung von Superoxidradi­ kalen, Hydroxylperoxiden oder Hydroxylradikalen ins Cytosol kommt, was zum Zelltod führen kann. Bei Schlaganfall und anderen artherosklerotischen Erkrankun­ gen wird durch die Gabe von Antioxidantien besonders die Oxidation von LDL-Partikeln zu Lipidperoxiden gehemmt, die ein kritisches Ereignis bei der Bildung artherosklerotischer Plaques darstellen. Bei der Behandlung von Morbus Parkinson hat sich außerdem die Verwendung von L-Dopa oder Dopamin als Wirkstoff bewährt.
Erfindungsgemäße Konjugate, die Antioxidantien als Wirkstoffe enthalten, eignen sich ferner zur Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen, Diabetes, Entzün­ dungen, insbesondere rheumatische Arthritis, entzündliche Darmerkrankungen und Pankreatitis, Bluthochdruck und Lungenerkrankungen, z. B. ideopathische pulmo­ näre Fibrosis und Cystische Fibrose, AIDS-verursachte Apoptose von CD4-T-Zellen, Artherosklerose, Osteoporose, Ischämie, Katarakt sowie Multiple Sklerose. Ferner eignen sich solche Konjugate auch im Sinne der Vorbeugung gegen vor­ stehend erwähnte Erkrankungen, insbesondere artherosklerotische Erkrankungen und Morbus Alzheimer.
Desweiteren können erfindungsgemäße Konjugate, wenn sie entsprechende Wirkstoffe enthalten, erfolgreich zur Therapie bzw. Diagnose von Tumoren ver­ wendet werden. Beispiele von therapeutisch verwendbaren Wirkstoffen sind Cyclo­ phosphoramid und Isophosphoramid. Weiter sind insbesondere Radiosensitizer, wie Misonidazol, zu nennen, die zu einer tumorspezifischen Verstärkung der einer Radio- und/oder photodynamischen Therapie führen. Desweiteren sind besonders Inhibitoren der DNA-Reparatur, wie O⁶-Benzyldeoxyguanosin, zu erwähnen. Diese Wirkstoffe tragen zur tumorspezifischen Verminderung der DNA-Reparaturkapazität und damit zur Verbesserung einer Therapie durch alkylierende Tumor-Chemo­ therapeutika bei. Zur Tumortherapie und Prävention von Tumorerkrankungen eignen sich auch Konjugate, die Antioxidantien enthalten. Durch diese Wirkstoffe wird, wie vorstehend angegeben, die Bildung freier Radikale unterbunden, welche bekanntermaßen zu einer Zellschädigung führen und eine Entartung von Zellen begünstigen. Konjugate mit Antioxidantien können daher auch zum Schutz gesun­ der Zellen bei Chemo- und Bestrahlungstherapien verwendet werden. Ferner weisen jüngste Ergebnisse des Anmelders darauf hin, daß erfindungsgemäße, Tumortherapeutika enthaltende Konjugate weit weniger einer Resistenz gegenüber den Tumortherapeutika unterliegen als diese alleine.
Desweiteren eignen sich erfindungsgemäße Konjugate, die Nukleinsäuren, z. B. Oligonukleotide, als Wirkstoffe enthalten, zur Diagnose und/oder Therapie von Gen-Defekten, insbesondere solchen, die organspezifisch sind.
Darüberhinaus können erfindungsgemäße Konjugate auch zur Bekämpfung von Erregern jeglicher Art eingesetzt werden, die einen Glucosetransporter oder einen damit verwandten Transporter aufweisen. Solche Erreger sind insbesondere Viren, Bakterien und Einzeller. Somit eignen sich erfindungsgemäße Konjugate auch zur Behandlung von durch solche Erreger verursachten Erkrankungen, z. B. virale Infektionen, insbesondere AIDS.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert.
Beispiel 1 Herstellung eines erfindungsgemäßen Konjugats, β-D-Galactopyranosid- [4-(1-methylethenyl)-1-cyclohexen-1-yl]methyl
In einem ausgeheizten 500 ml Dreihalskolben wurden unter Lichtschutz 250 ml abs. Diethylether, 7.5 g Silbercarbonat, 25 g fein gepulvertes Molekularsieb (4 Å) und 2,3 ml (0,15 mol) des Antioxidanz S(-)Perillaalkohol 15 Min. gerührt. Dann wurden 6 g (0,15 mol) Tetraacetyl-α-bromgalactose in 100 ml abs. Diethylether in kleinen Portionen während einer Stunde hinzugefügt. Die Reaktion wurde dünn­ schichtchromatographisch (Kieselgel PE/Essigester 4 : 1 v/v) verfolgt. Nach 10 Std. wurde das Reaktionsgemisch filtriert und die festen Rückstände mit Aceton gewa­ schen. Danach wurde mit einer 5% NaHCO₃-Lösung und Wasser gewaschen, mit Na₂SO₄ getrocknet, im Vakuum eingeengt und säulenchromatographisch (Kieselgel PE/Essigsester 6 : 1 v/v) gereinigt. Es wurden 3,05 g des Anomerengemisches als farbloses Öl erhalten. Eine HPLC-Chromatographie zeigte ein Produktverhältnis von β : α = 2,92. Die Abspaltung der Acetylschutzgruppen erfolgte in nahezu quantitati­ ver Ausbeute durch Umsetzung mit Triethylamin 1 Std. bei Raumtemperatur.
Das erhaltene Produkt hat die Strukturformel:
Beispiel 2 Herstellung und Verwendung eines erfindungsgemäßen Konjugats, β-D-Glucosylisophosphoramid (β-D-Glc-IPM)
1,0 mM Glycosylimidat wurde in 20 ml Acetonitril gelöst. Nach Zugabe von 1,0 mM Isophosphoramid (Haloxan®) wurde 6 Stunden unter Rückfluß in der Dunkel­ heit erhitzt. Nach Filtration und Einrotation wurde gemäß üblicher Verfahren an Kieselgel chromatographiert. Das erhaltene β-D-Glc-IPM hat die folgende Strukturformel:
Dieses Konjugat wurde nach üblichen Verfahren mit ¹⁴C markiert und zur nachste­ henden Behandlung von Ratten verwendet.
Als Ratten wurden weibliche Sprague-Dawley-Ratten (SD-Ratten; erhältlich von Charles River Wiga, Sulzfeld, Deutschland) und männliche Kopenhagen-Ratten (erhältlich von Harlan Sprague Dawley, Indianapolis, USA) eingesetzt.
Den Kopenhagen-Ratten wurden frische Stücke (2×2 mm) von Dunning-Prostata- Tumorgewebe transplantiert. Die Tumoren ließ man ca. eine Woche wachsen bis diese gut tastbar, aber noch nicht nekrotisch waren.
Gruppen von 5 gesunden SD-Ratten erhielten i.v.-Injektionen von 315 mg/kg β-D-Glc-IPM, bzw. 56,2 mg/kg β-D-Glc IPM. 5 der tumor-tragenden Kopenhagen- Ratten erhielten 31 5 mg/kg β-D-Glc-IPM. Die radioaktive Dosis pro Injektion betrug etwa 20 µCi. Ein Tier jeder Gruppe wurde mit Co₂ 10 Minuten, 1 Std, 2 Std, 8 Std bzw. 24 Std. nach Verabreichung der Injektion getötet. Das Gewebe der Ratten wurde für eine übliche Mikrotom-Präparation vorbereitet und die Schnit­ te wurden wie von Ullberg, S., (1977), In: Alvefeldt, O. (ed.) Special issue on whole-body autoradiographie. Science Tools, Bromma, Sweden, p. 2). beschrieben, einer Autoradiographie unterworfen.
Es zeigte sich, daß sich das erfindungsgemäße Konjugat bereits nach 10 Minuten in Organen, insbesondere Leber, Nieren, Thymus und Schilddrüse, angereichert hatte. Zentrales Nervensystem, einschließlich Gehirn, wies das Konjugat nach 8 Stunden auf. Desweiteren fand sich auch eine starke Anreicherung des Konjugats im Tumorgewebe.

Claims (15)

1. Konjugat, umfassend ein Saccharid und einen oder mehrere Wirkstoffe.
2. Konjugat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens ein Wirkstoff über die 1-Position des Saccharids gebunden ist.
3. Konjugat nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Sac­ charid ein Monosaccharid ist.
4. Konjugat nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Monosac­ charid ausgewählt ist aus Glucose, Galaktose, Mannose, Arabinose, Xylose, Fucose, Rhamnose, 2-Amino-2-deoxyglucose, 2-Fluor-2-deoxyglucose, N-Acetyl-2-amino-2-deoxyglucose, N-Acetyl-2-amino-2-deoxygalaktose, 2-Amino-2-deoxygalactose und Digitoxose.
5. Konjugat nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Sac­ charid ein Disaccharid ist.
6. Konjugat nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Disaccharid ausgewählt ist aus Maltose, Laktose und Gentobiose.
7. Konjugat nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Saccharid ein Oligosaccharid ist.
8. Konjugat nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Oligosac­ charid ein verzweigtes Oligosaccharid, insbesondere N,N′-Di-2-chlorethyl- (3,6-di-O-(β-D-glucopyranosyl)-β-D-glucopyranosyl)-phosphorsäureesterdia­ mid ist.
9. Konjugat nach einem der Ansprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff ausgewählt ist aus Antioxidantien, Analgetika, Cimetidin, Tumor­ therapeutika, Tumordiagnostika, Radiosensitizer, Inhibitoren der DNA-Repa­ ratur, α-Sympathomimetika und Nukleinsäuren.
10. Konjugat nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß das Antioxidanz ausgewählt ist aus Cystein, N-Acetylcystein, α-Tocopherol (Vitamin E), Probobocol, α-Lipponsäure, Limonen (Perillasäure), Xanthinen, Carotinoiden und Nitronen.
11. Konjugat nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß das Analgetikum ausgewählt ist aus Indometacin, Paracetamol, Ibuprofen und Acetylsalicyl­ säure.
12. Konjugat nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß das Tumorthera­ peutikum ausgewählt ist aus Cyclophosphoramid, Isophosphoramid, cis-Platin-Komplexen, Antimetaboliten und Topoisomeraseinhibitoren.
13. Konjugat nach einem der Ansprüche 1-12, dadurch gekennzeichnet, daß das Saccharid und mindestens ein Wirkstoff über einen Linker verbunden sind.
14. Konjugat nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß der Linker aus kurzkettigen Diolen von 1,2-Diol bis 1,6-Hexandiol ausgewählt ist.
15. Verwendung des Konjugats nach einem der Ansprüche 1-14 zur Diagnose und/oder Therapie.
DE19524515A 1995-07-05 1995-07-05 Saccharid-Konjugate Ceased DE19524515A1 (de)

Priority Applications (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19524515A DE19524515A1 (de) 1995-07-05 1995-07-05 Saccharid-Konjugate
US08/981,672 US6489302B1 (en) 1995-07-05 1996-07-05 Saccharide conjugates
JP9504718A JPH11508565A (ja) 1995-07-05 1996-07-05 サッカリドコンジュゲート
PCT/DE1996/001206 WO1997002046A2 (de) 1995-07-05 1996-07-05 Saccharid-konjugate
EP96921895A EP0841949B1 (de) 1995-07-05 1996-07-05 Verwendung von saccharid-konjugaten
ES96921895T ES2264141T3 (es) 1995-07-05 1996-07-05 Conjugados de sacaridos.
DK96921895T DK0841949T3 (da) 1995-07-05 1996-07-05 Anvendelse af saccharid-konjugater
AT96921895T ATE324119T1 (de) 1995-07-05 1996-07-05 Verwendung von saccharid-konjugaten
DE59611341T DE59611341D1 (de) 1995-07-05 1996-07-05 Verwendung von saccharid-konjugaten

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19524515A DE19524515A1 (de) 1995-07-05 1995-07-05 Saccharid-Konjugate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE19524515A1 true DE19524515A1 (de) 1997-01-09

Family

ID=7766090

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19524515A Ceased DE19524515A1 (de) 1995-07-05 1995-07-05 Saccharid-Konjugate
DE59611341T Expired - Fee Related DE59611341D1 (de) 1995-07-05 1996-07-05 Verwendung von saccharid-konjugaten

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE59611341T Expired - Fee Related DE59611341D1 (de) 1995-07-05 1996-07-05 Verwendung von saccharid-konjugaten

Country Status (8)

Country Link
US (1) US6489302B1 (de)
EP (1) EP0841949B1 (de)
JP (1) JPH11508565A (de)
AT (1) ATE324119T1 (de)
DE (2) DE19524515A1 (de)
DK (1) DK0841949T3 (de)
ES (1) ES2264141T3 (de)
WO (1) WO1997002046A2 (de)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002026262A2 (en) * 2000-09-25 2002-04-04 Pro-Pharmaceuticals, Inc. Compositions for reducing side effects in chemotherapeutic treatments
US6506739B1 (en) 2001-05-01 2003-01-14 Telik, Inc. Bis-(N,N'-bis-(2-haloethyl)amino)phosphoramidates as antitumor agents
US7893252B2 (en) 2003-09-08 2011-02-22 Pro-Pharmaceuticals, Inc. Selectively depolymerized galactomannan polysaccharide

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6756361B1 (en) * 1997-10-14 2004-06-29 Nabi Enterococcus antigens and vaccines
US6670330B1 (en) * 2000-05-01 2003-12-30 Theodore J. Lampidis Cancer chemotherapy with 2-deoxy-D-glucose
JP4358521B2 (ja) * 2001-05-18 2009-11-04 サーナ・セラピューティクス・インコーポレイテッド 細胞デリバリーのためのコンジュゲートおよび組成物
WO2003059149A2 (en) * 2001-12-21 2003-07-24 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Methods for cancer imaging
AU2003225763A1 (en) * 2002-03-11 2003-09-29 Visen Medical, Inc. Optical imaging probes
AU2003230750A1 (en) * 2002-03-29 2003-10-13 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating cancer
US20050215487A1 (en) * 2002-06-27 2005-09-29 Holick Michael F Conjugates comprising an nsaid and a sugar and uses thereof
BRPI0406667A (pt) * 2003-01-10 2005-12-20 Threshold Pharmaceuticals Inc Método para o tratamento de câncer, e, formulação terapeuticamente aceitável de 2-dg
CN1771334A (zh) * 2003-03-07 2006-05-10 施瑞修德制药公司 用于确定肿瘤对抗肿瘤药剂的治疗的敏感性的方法
WO2004110255A2 (en) * 2003-06-09 2004-12-23 Gang Zheng Antineoplastic agents targeted via glut transporters
US7452680B2 (en) * 2004-01-30 2008-11-18 Xenoport, Inc. MCT1 transporters expressed in blood brain barrier cells
US20050170391A1 (en) * 2004-01-30 2005-08-04 Xenoport, Inc. TAUT1 transporters expressed in blood brain barrier cells
US20050170393A1 (en) * 2004-01-30 2005-08-04 Xenoport, Inc. OATPB transporters expressed in blood brain barrier cells
US7462459B2 (en) 2004-01-30 2008-12-09 Xenoport, Inc. LAT1 transporters expressed in blood brain barrier cells
WO2005077424A2 (en) * 2004-02-05 2005-08-25 David Rubin Conjugate for destroying cancer cells
JP5235304B2 (ja) * 2004-02-06 2013-07-10 スレショルド ファーマシューティカルズ インコーポレイティッド 抗癌療法
US20070015771A1 (en) * 2004-07-29 2007-01-18 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Lonidamine analogs
US20070043057A1 (en) * 2005-02-09 2007-02-22 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Lonidamine analogs
US20060146812A1 (en) * 2004-12-30 2006-07-06 Lexmark International, Inc. Methods and systems for routing data using a destination server
WO2007016144A2 (en) * 2005-07-29 2007-02-08 Xenoport, Inc. Octn2 transporters expressed in blood brain barrier cells
US7691584B2 (en) * 2005-07-29 2010-04-06 Xenoport, Inc. Screening of compounds for OCT3 transporter activity
US7670782B2 (en) * 2005-07-29 2010-03-02 Xenoport, Inc. Screening of compounds for CAT1 transporter activity
US7700300B2 (en) * 2005-07-29 2010-04-20 Xenoport, Inc. Screening of compounds for GAT2 transporter activity
US7704695B2 (en) * 2005-07-29 2010-04-27 Xenoport, Inc. Screening of compounds for BGT1 transporter activity
US7625718B2 (en) * 2005-07-29 2009-12-01 Xenoport, Inc. SVCT2 transporters expressed in blood brain barrier cells
WO2007052308A2 (en) * 2005-11-03 2007-05-10 Brain N' Beyond Biotech Pvt. Ltd. Glyco-phosphorylated biologically active agents
US8765690B2 (en) * 2007-04-05 2014-07-01 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cancer with glufosfamide in patients not receiving insulin therapy
AU2009242453B2 (en) 2008-05-02 2014-12-04 Seagen Inc. Methods and compositions for making antibodies and antibody derivatives with reduced core fucosylation
WO2010019396A1 (en) * 2008-08-13 2010-02-18 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Administration of glufosfamide for the treatment of cancer
SE533540C2 (sv) * 2008-12-19 2010-10-19 Neoinvent Medical Engineering Ab Administrerinssystem för administrering av en substans i munhålan
CN102811746A (zh) * 2010-01-18 2012-12-05 得克萨斯系统大学评议会 用于纳米颗粒介导的癌细胞靶向递送的方法和组合物
SI2608796T1 (sl) 2010-08-05 2019-03-29 Seattle Genetics, Inc. Inhibicija proteinske fukozilacije in vivo z uporabo fukoznih analogov
MX363385B (es) 2012-08-23 2019-03-20 Seattle Genetics Inc Métodos para el tratamiento de enfermedad de células falciformes y otras condiciones inflamatorias.
CN110922437B (zh) * 2018-09-20 2023-11-03 凯惠科技发展(上海)有限公司 一种葡萄糖类化合物、药物组合物及其应用

Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD123457A1 (de) * 1975-12-18 1976-12-20
US4457918A (en) * 1982-05-12 1984-07-03 The General Hospital Corporation Glycosides of vitamins A, E and K
WO1985001050A1 (en) * 1983-08-30 1985-03-14 Dropic Societe Civile De Gestion De Droits De Prop Nitrosourea derivatives, process for their preparation and medicaments containing them
EP0320942A2 (de) * 1987-12-18 1989-06-21 American Cyanamid Company Polysaccharide und makromolekulare Verbindungen davon
DE3829899A1 (de) * 1988-09-02 1990-03-08 Reutter Werner Verwendung von phospholipidderivaten zur bekaempfung von hauterkrankungen und einige neue phospholipidderivate
DE3835772A1 (de) * 1988-10-20 1990-04-26 Deutsches Krebsforsch Tumorhemmende saccharid-konjugate
EP0411624A2 (de) * 1989-08-02 1991-02-06 Kureha Chemical Industry Co., Ltd. Saccharidderivate von Protocatechualdehyd
WO1994005681A1 (de) * 1992-09-08 1994-03-17 Bayer Ag Neue acetale von ketophosphamid und alkylglycosiden
DE4236237A1 (de) * 1992-10-27 1994-04-28 Behringwerke Ag Prodrugs, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
WO1995014705A1 (fr) * 1993-11-23 1995-06-01 Bioeurope UTILISATION DE α-D-ALKYLGLUCOPYRANOSIDES ET ESTERS DE CEUX-CI POUR LA PREPARATION DE PRODROGUES CAPABLES DE TRAVERSER LA BARRIERE HEMATO-ENCEPHALIQUE, PRODROGUES ET PRECURSEURS DE CELLES-CI

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD122386A1 (de) 1975-06-24 1976-10-05
US4337760A (en) * 1978-10-13 1982-07-06 Adolf Schwimmer Method for the treatment of tumors with β-glucuronidase activity dependent pharmaceuticals
JPS63152393A (ja) * 1986-07-03 1988-06-24 Takeda Chem Ind Ltd グリコシル誘導体
JP3072025B2 (ja) * 1989-11-06 2000-07-31 明治乳業株式会社 抗癌剤
JPH0784481B1 (de) 1991-02-21 1995-09-13
JP3006902B2 (ja) * 1991-03-29 2000-02-07 日本テルペン化学株式会社 モノテルペン配糖体
US5639737A (en) * 1991-11-04 1997-06-17 Co Enzyme Technology Ltd. Method and compositions for treating malignant tumors and inhibiting growth and metastases of malignant tumors
JP3253366B2 (ja) 1992-09-21 2002-02-04 日本テルペン化学株式会社 血糖上昇抑制剤
JPH0748264A (ja) 1993-08-06 1995-02-21 Nippon Terupen Kagaku Kk アルドース還元酵素阻害剤

Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD123457A1 (de) * 1975-12-18 1976-12-20
US4457918A (en) * 1982-05-12 1984-07-03 The General Hospital Corporation Glycosides of vitamins A, E and K
WO1985001050A1 (en) * 1983-08-30 1985-03-14 Dropic Societe Civile De Gestion De Droits De Prop Nitrosourea derivatives, process for their preparation and medicaments containing them
EP0320942A2 (de) * 1987-12-18 1989-06-21 American Cyanamid Company Polysaccharide und makromolekulare Verbindungen davon
DE3829899A1 (de) * 1988-09-02 1990-03-08 Reutter Werner Verwendung von phospholipidderivaten zur bekaempfung von hauterkrankungen und einige neue phospholipidderivate
DE3835772A1 (de) * 1988-10-20 1990-04-26 Deutsches Krebsforsch Tumorhemmende saccharid-konjugate
EP0411624A2 (de) * 1989-08-02 1991-02-06 Kureha Chemical Industry Co., Ltd. Saccharidderivate von Protocatechualdehyd
WO1994005681A1 (de) * 1992-09-08 1994-03-17 Bayer Ag Neue acetale von ketophosphamid und alkylglycosiden
DE4236237A1 (de) * 1992-10-27 1994-04-28 Behringwerke Ag Prodrugs, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
WO1995014705A1 (fr) * 1993-11-23 1995-06-01 Bioeurope UTILISATION DE α-D-ALKYLGLUCOPYRANOSIDES ET ESTERS DE CEUX-CI POUR LA PREPARATION DE PRODROGUES CAPABLES DE TRAVERSER LA BARRIERE HEMATO-ENCEPHALIQUE, PRODROGUES ET PRECURSEURS DE CELLES-CI

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002026262A2 (en) * 2000-09-25 2002-04-04 Pro-Pharmaceuticals, Inc. Compositions for reducing side effects in chemotherapeutic treatments
WO2002026262A3 (en) * 2000-09-25 2003-07-10 Pro Pharmaceuticals Inc Compositions for reducing side effects in chemotherapeutic treatments
US6506739B1 (en) 2001-05-01 2003-01-14 Telik, Inc. Bis-(N,N'-bis-(2-haloethyl)amino)phosphoramidates as antitumor agents
US7893252B2 (en) 2003-09-08 2011-02-22 Pro-Pharmaceuticals, Inc. Selectively depolymerized galactomannan polysaccharide

Also Published As

Publication number Publication date
WO1997002046A2 (de) 1997-01-23
JPH11508565A (ja) 1999-07-27
DE59611341D1 (de) 2006-06-01
EP0841949B1 (de) 2006-04-26
DK0841949T3 (da) 2006-08-21
EP0841949A2 (de) 1998-05-20
ATE324119T1 (de) 2006-05-15
WO1997002046A3 (de) 1997-07-03
US6489302B1 (en) 2002-12-03
ES2264141T3 (es) 2006-12-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE19524515A1 (de) Saccharid-Konjugate
DE69302767T2 (de) Glycolipid-Derivate
WO2002002582A1 (de) Curcumin-derivate mit gegenüber curcumin verbesserter wasserlöslichkeit und diese enthaltende arzneimittel
DE3541945A1 (de) Immunstimulierend wirkende polysaccharide aus zellkulturen von echinacea purpurea (l.) moench und echinacea angustifolia, d.c. verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen
JPH01157995A (ja) 鎮痛−抗炎症活性を有するガングリオシドの内部エステル
DE69614867T2 (de) Therapeutische verbindungen
EP1524273B1 (de) Verfahren zur Herstellung von trans- oder cis-Diammoniumdichlorodihydroxoplatin (IV)-Salzen und -Derivaten und ihre Verwendung zur Herstellung von pharmazeutischen Wirkstoffen
CH630929A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen disaccaridderivaten von anthracyclinen.
EP1466614B1 (de) Polypeptid, dessen konjugat doxorubicin enthält, und auf diesem basierende pharmazeutische zusammensetzung
DE69617951T2 (de) Verabreichung von valienaminverwandten disaccharidverindungen zur verminderung von entzündungen bei säugern, die durch kontakt mit einem antigen sensibilisiert sind
DE2953223C2 (de)
DE2202690A1 (de) Verfahren zur Herstellung der Antibiotika 20798 RP und 27706 RP,sowie das Antibiotikum 27706 RP und Zusammensetzungen,die es enthalten
EP1732611A1 (de) Herstellung und verwendung des konjugats methotrexat-albumin als mittel zur immunsuppression bei gvhd
DE19600301C2 (de) Durch Cyclooligomerisierung des einfachen Kohlensuboxids C¶3¶O¶2¶ aufgebaute makrocyclische Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und Gewinnung sowie deren Verwendung
DE3515178A1 (de) Verfahren zur herstellung von neuen anthracyclinkonjugaten anionischer polymerer
DE69119199T2 (de) Methode zur Hemmung von Tumorwachstum unter Verwendung von Xanthocillin-X-dimethylether
DE69601908T2 (de) Fluorenthaltende Anthracyclinderivate mit Mono- oder Di-0-aminoalkanoylaten Hydroxylgruppen in dem Zuckerrest
EP1045863A1 (de) Entgiftung von pharmazeutischen wirkstoffen durch cyclodextrin-oligomere
DE1793694C3 (de) Helveticosidderivate
EP0443198B1 (de) Diterpene mit immunmodulatorischer Wirkung
EP0061711B1 (de) 10B-carboxy-aminoborane, Verfahren zur Herstellung derselben sowie ihre Verwendung als Arzneimittel zur Neutroneneinfangtherapie
EP0580624B1 (de) Neue cytarabin-derivate, ihre herstellung und verwendung
DE2560038C2 (de) H2-Chloräthyl)-1 nitroso-3-(hydroxycyclohexyl)harnstoffe, dieselben enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung der ersteren
DE2318902A1 (de) 2,2'-anhydro-1-beta-d-arabinofuranosyl5-fluorocytosin und verfahren zu seiner herstellung
WO2008086783A2 (de) Platinkomplex

Legal Events

Date Code Title Description
OP8 Request for examination as to paragraph 44 patent law
8131 Rejection