DE19519508A1 - Radiohalogenierte Benzamidderivate, verwendbar zur Diagnose und Behandlung von Tumoren, insbesondere Melanomen - Google Patents
Radiohalogenierte Benzamidderivate, verwendbar zur Diagnose und Behandlung von Tumoren, insbesondere MelanomenInfo
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Description
Die Erfindung betrifft radiohalogenierte Benzamidderivate und deren Verwendung zur
Diagnose und Behandlung von Tumoren, insbesondere von Melanomen.
Die frühzeitige Lokalisation von Metastasen spielt bei der Behandlung des aggressiv
wachsenden Melanoms eine wichtige klinische Rolle. Die nuklearmedizinische Forschung
hat in diesem Zusammenhang eine Reihe von gammastrahlenden Verbindungen
entwickelt, die sich nach intravenöser Injektion im Primärtumor und in abgesiedelten
Melanommetastasen anreichern sollten. Die bildliche Darstellung der Aktivitätsverteilung
und die möglichen Anreicherungen in den Tumoren wird dann mit einer Gamma-Kamera
vorgenommen, anatomisch zugeordnet, beurteilt und dokumentiert.
Der Melanoblast ist entwicklungsgeschichtlich neuroektodermalen Ursprungs und ist als
Melanozyt zur Pigmentbildung (Melanin) befähigt. Da diese Zelle dazu zunächst wie ein
sympathisches Neuron Tyrosin aufnimmt, es dann allerdings zu DOPA und schließlich zu
polymeren Produkten oxidiert, wurde zu Beginn der nuklearmedizinischen Forschung
eine Reihe von radioaktiv markierten Aminosäuren auf ihre Eignung als Nachweismittel
getestet. Die ersten Untersuchungen über die selektive Anreicherung von ³H- bzw. ¹⁴C-
markiertem D,L-DOPA in melanotischen Melanomen der Maus liegen deshalb schon
mehr als 20 Jahre zurück (K. Hempel, M. Deimel:. Naunyn-Schmiedeberg′s Arch. exp.
Path. u. Pharmak. 246, 203-214 (1963), M. S. Blois Jr., R. F. Kallman. Cancer Res. 24,
863-868 (1964)). Die Aktivitätsanreicherung in den Tumorzellen beruhte auf der
erhofften Beteiligung der markierten DOPA-Moleküle an der Melaninbiosynthese und
der damit verbundenen Fixierung der Radioisotope in den Zellen, allerdings war die
Anreicherung für diagnostische Zwecke zu gering.
Als ebenfalls nur gering melaninaffin erwiesen sich ¹³¹I-Chinolinderivate, mit denen
melanotische Melanome erstmals szintigraphisch dargestellt wurden (W. H. Beierwaltes
et al.: JAMA 206, 97-102 (1968)). Ein anderer Versuch der selektiven Radioaktivitäts
anreicherung in Melanomen beruhte auf dem Prinzip des Einbaus von sogenannten
"False Precursors" in Melanin, z. B. 3-[¹³¹I]Jod-α-methyltyrosin (B. Bubeck et al.:
Eur. J. Nucl. Med. 6, 227-233 (1981)) und ¹³¹I-Thiouracilderivate (A. van Langevelde
et al.: Eur. J. Nucl. Med. 8, 45-51 (1983)). Auch dieses Verfahren erwies sich aufgrund
der nur geringen Melanomanreicherung als klinisch nicht relevant. Wegen der hohen
Affinität zu anderen Tumoren neuroektodermalen Ursprungs wurde auch die
Anreicherung von ¹³¹I-MIBG in Melanomen untersucht (B. Kimmig, M. Eisenhut,
unveröffentlicht). Die Ergebnisse zeigten jedoch nur eine enttäuschend geringe Affinität
dieses Radiopharmakons zu melanotischem Gewebe.
Alle vorgenannten Verbindungen zeigen sowohl in tierischen als auch in menschlichen
Melanomen eine zu geringe Anreicherung, um für die klinische Anwendung Bedeutung
erlangen zu können. Im Vergleich dazu sind die Anreicherungswerte, die man in letzter
Zeit mit markierten monoklonalen Antikörpern, die gegen melanomassoziierte zell
membranständige Antigene gerichtet sind, schon von größerer Bedeutung (JF Eary, et
al.: J. Nucl. Med. 30, 25-32 (1989)). Aber auch dieses Verfahren ist für die klinische
Praxis nicht geeignet. Das liegt insbesondere daran, daß die Melanom/Untergrund
verhältnisse der Gammastrahlung für eine gute szintigraphische Kontrastierung
vollkommen unzureichend sind.
Kürzlich wurde radiojodiertes N-(2-Diethylaminoethyl)-4-jodbenzamid als
melanomaffine Substanz propagiert (J.M. Michelot et al.:. J. Nucl. Med. 32: 17573-
1580 (1991) und US-5,190,741) und etwas später in einer Phase II Studie klinisch
getestet ((J.M. Michelot et al.:. J. Nucl. Med. 34: 1260-1266 (1993)). Die beschriebenen
Ergebnisse zeigen gegenüber den vorgenannten Verfahren verbesserte
Absolutaufnahmen und günstigere Melanon/Untergrundverhältnisse. Dennoch weist die
mit ¹²³I markierte Verbindung einige für die klinische Anwendung ungünstige
Eigenschaften auf, nämlich: 1. die immer noch hohe Untergrundaktivität und
infolgedessen kontrastarme Darstellung vor allem in den inneren Organen und 2. die
geringe bzw. fehlende Affinität zu amelanotischen Tumoren. Diese Eigenschaften sind
sehr nachteilig für die Diagnostik, da Metastasen von melanotischen Primärtumoren sich
sehr häufig amelanotisch präsentieren.
Es ist deshalb eine Aufgabe der vorliegender Erfindung, ein Radiopharmakon für die
Diagnose und Behandlung von Tumoren, insbesondere Melanomen, bereitzustellen,
dessen Affinität zum Tumorgewebe vom Melaningehalt unabhängig ist, und mit dem sich
infolgedessen neben melanotischen Melanomen auch davon abstammende, aber
amelanotische Metastasen einfach und sicher, ohne störende Untergrundsignale,
nachweisen lassen.
Diese Aufgabe wird durch die Bereitstellung einer Verbindung mit der allgemeinen
Formel
gelöst.
In dieser Struktur sind die Substituenten X₁, X₂, X₃ gleich oder verschieden voneinander
und stellen jeweils ein Halogen, R′O, R′S, R′R′′N, R′R′′P oder Wasserstoff dar. Die
Gruppen R′ und R′′ entsprechen jeweils einer Alkylgruppe mit einer Kohlenstoffzahl von
C₁-C₆, einer Arylgruppe, einer Aralkylgruppe mit C₁-C₆ oder Wasserstoff und können
gleich oder verschieden voneinander sein.
Y entspricht den Gruppen R′′′-CONH-, R′′′-O-, R′′′-S(O)m- (m = 0, 1, 2 oder 3),
R′′′-SO₂NH-, R′′′-NHCO-, wobei R′′′ eine Verbindung -CH₂- oder -CHPh- darstellt oder
vollkommen fehlt.
"n" ist eine Zahl 1, 2, 3 oder 4.
Z ist ein Stickstoff oder anderes Heteroatom wie O, S bzw. P, wobei R₁ und R₂ ein
Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit C₁ bis C₆, eine Arylgruppe oder eine Aralkylgruppe
darstellen und gleich oder verschieden voneinander sein können.
Das Halogen ist eines der nachgenannten Isotope, ¹²³I, ¹²⁵I, ¹³¹I, ⁷⁵Br, ⁷⁷Br, ¹¹C, ¹³C,
¹⁵F, oder ¹⁹F.
In eigenen Tierexperimenten und klinischen Anwendungen zur Diagnose und
Behandlung von Tumoren, insbesondere Melanomen, wurde überraschenderweise
gefunden, daß diese Verbindung, die sich von der aus der US-5,190,741 bekannten
Verbindung im wesentlichen durch die Einfügung der Substituenten X₂ und X₃ am
Phenylrest und durch den Substituenten Z (N oder P oder O oder S) unterscheidet, ganz
überwiegend im Tumorgewebe angereichert wird, und zwar sowohl in melanotischem als
auch in amelanotischem. Mit der erfindungsgemäßen Verbindung ist es somit möglich,
wesentlich kontrastreichere szintigraphische Darstellungen zu gewährleisten und darüber
hinaus erstmals neben melanotischem Tumorgewebe auch amelanotische Metastasen
sichtbar zu machen.
Die Erfindung betrifft daher auch die Verwendung der Verbindung mit der allgemeinen
Formel (I) zur Herstellung eines radiopharmazeutischen Mittels zur Diagnostik und
Behandlung von Melanomen und anderen Tumoren sowie die pharmazeutischen Mittel,
die eine Verbindung gemäß Anspruch 1 enthalten.
Die Erfindung betrifft insbesondere die Verbindungen, die mit den Radioisotopen ¹²³I
oder ¹³¹I markiert sind.
Eine besonders bevorzugte Verbindung ist durch die Formel (I) mit X₁ für 4-HO, X₂ für
3-*I, X₃ für H, Y für CONH, n für 2, Z für N, und R₁ und R₂ für -C₂H₅
charakterisiert. Diese Verbindung hat den Vorteil, daß sie schnell aus dem
Untergrundgewebe verschwindet und dadurch einen guten Kontrast zwischen diesem
und dem Tumor ergibt.
Eine ebenfalls besonders bevorzugte Verbindung ist durch die Formel (I) mit X₁ für
4-MeO, X₂ für 3-*I, X₃ für H, Y für CONH, n für 2, Z für N, und R₁ und R₂ für
-C₂H₅ charakterisiert. Mit dieser Verbindung können Melanome insbesondere auch in
solchen Geweben dargestellt werden, in denen dies mit der bekannten Substanz R
mangels ausreichender Kontrastierung nicht möglich ist.
Weitere vorteilhafte Verbindungen sind in den Unteransprüchen angegeben.
Die Synthese der mit Formel (I) charakterisierten Verbindungen kann beispielsweise
dadurch bewerkstelligt werden, daß eine entsprechend substituierte Benzoesäure zum
Säurechlorid oder zum N-Hydroxysuccinimidester aktiviert wird, nachfolgend mit einem
entsprechend substituierten Diamin zur Reaktion gebracht wird und das Reaktionsprodukt
anschließend radiojodiert wird.
1 g 4-Methoxybenzoesäurechlorid (5,87 mmol) werden in 50 ml Diethylether gelöst und
langsam unter Kühlung mit einer 2-Diethylaminoethylaminlösung (0,68 g in 20 ml Et₂O,
5,87 mmol) versetzt. Das sich als Hydrochlorid abscheidende kristalline N,N-
Diethylaminoethyl-4-methoxybenzamid wird zweimal aus Etylacetat umkristallisiert und
anschließend einer Schmelzpunkt-, NMR-, MS- und Elementaranalyse unterworfen.
20 µl einer 0,01 M N-(2-Diethylaminoethyl)-4-methoxybenzamid-Lösung (in
Trifluoressigsäure) werden mit 10 µl einer 0,01 M Thallium(III)-tris(trifluoracetat)-
Lösung versetzt und für einige Minuten bei Raumtemperatur stehen gelassen.
Anschließend wird mit 600 MBq [¹²³I]Iodid (zu Markierungszwecken) versetzt und
unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Die Reaktionsmischung wird dann in 50 µl
Methanol gelöst und über die HPLC getrennt. Die radiochemische Ausbeute beträgt 70%
isoliertes Produkt. Das N-(2-Diethylaminoethyl)-3-[¹²³I]iod-4-methoxybenzamid fällt in
trägerfreier Form an und kann nach Evaporation des Methanols in steriler
physiologischer Kochsalzlösung aufgenommen und steril filtriert werden. Diese Lösung
steht danach zur intravenösen Injektion bereit.
0.5 g (2 mmol) des in Beispiel 1 synthetisierten N-(2-Diethylaminoethyl)-4-
methoxybenzamid wird in Acetonitril gelöst und mit einer equimolaren Menge an
Thionylchlorid versetzt. Nach 3stündiger Reaktion bei 60°C wird das Lösungsmittel
mit den flüchtigen Reaktionskomponenten im Vakuum abgezogen und das kristalline
Reaktionsprodukt N-(2-Diethylaminoethyl)-4-hydroxybenzamid 2× aus Ethylacetat
umkristallisiert. Anschließend erfolgt eine Schmelzpunkt- NMR-, MS- und
Elementaranalyse.
20 µl einer 0,01 M N-(2-Diethylaminoethyl)-4-hydroxybenzamid-Lösung (in 1 N HCl)
werden mit 2,5 µl 0,05 M KIO₃ (H₂O) und 600 MBq ¹²³I⁻-Aktivität (¹²³I⁻ zu
Markierungszwecken) versetzt. Mit einer 1 ml Tuberkulinspritze werden dann 0,1 ml
PBS (pH 7.4) und 20 µl 1 N NaOH aufgezogen und zu der obigen Lösung gespritzt.
Nach 1 Minute wird die Lösung über die HPLC getrennt. Die radiochemische Ausbeute
beträgt 89% isoliertes Produkt. Das N-(2-Diethylaminoethyl)-3-[¹²³I]iod-4-
hydroxybenzamid fällt in trägerfreier Form an und kann nach Evaporation des Methanols
in steriler physiologischer Kochsalzlösung aufgenommen und steril filtriert werden. Diese
Lösung steht danach zur intravenösen Injektion bereit.
Die in Tabelle 1 aufgelisteten ¹³¹I-markierten Benzamidderivate wurden C 57 Bl 6
Mäusen mit subkutan transplantiertem B16 Melanom intravenös in eine Schwanzvene
injiziert und nach 60 bzw. 360 Minuten seziert. Die Radioaktivitätsmessungen der
Organproben erfolgten nach Organentnahme und Wiegen des Gewebes. Die Aufnahme
der in den Organen akkumulierten Radioaktivität wurde dann auf die gespritzte
Aktivitätsmenge bezogen und auf ein Gramm normiert. Dies ergab den sogenannten
"relativen Organaktivitätswert". In der Tabelle 2 sind die Ergebnisse für das Melanom als
Prozentwert injizierte Dosis pro Gramm Melanomgewebe (% ID/g) ausgewiesen. Für die
übrigen Organe sind die Verhältniswerte relative Melanomaktivität zu relativer
Organaktivität dargestellt. Diese Art der Darstellung gestattet einerseits einen besseren
Vergleich der Daten untereinander und mit der Literatur, andererseits eine bessere
Beurteilung der szintigraphischen Kontrastgebung. Die angegebenen Werte sind
gemittelte Werte (Mediane) von je drei Tieren für jeden Zeitpunkt. Aus Gründen der
Übersicht wurden die Abweichungen (Ranges) weggelassen.
Nahezu alle erfindungsgemäßen Benzamidderivate zeigen hinsichtlich der
Organverteilungsdaten am gleichen Tier- und Tumormodell wesentlich höhere
Melanom/Organverhältniswerte als die aus der US-5,190,741 bekannte Verbindung R.
Insbesondere die Verbindung 1 zeigt gegenüber der Referenzverbindung R vergleichbare
absoluten Melanommeßwerte (letzte Spalte) und deutlich höhere Melanom/Organ-
Verhältniswerte. Nach 360 Minuten Einwirkungszeit sind diese Werte für Blut 6fach
höher, für Muskel bis zu 10fach höher und für Lunge bis zu 26fach höher als die
entsprechenden Werte bei Verwendung der bekannten Verbindung R. Selbst der für die
Beurteilung der Leber relativ ungünstige Quotient liegt bei der erfindungsgemäßen
Verbindung 1 um mehr als das 3fache höher als bei der bekannten Verbindung R.
Bei Blut, Lunge, Muskel und Leber handelt es sich um die wichtigen Untergrundorgane,
von denen sich eine abgesiedelte Metastase szintigraphisch abheben sollte. Mit den
erfindungsgemäßen Verbindungen ist dieses Erfordernis erstmals in befriedigendem
Umfang erfüllt.
Die 6-Stunden-Melanom/Organ-Verhältniswerte sind noch günstiger, wenn die 4-MeO-
Gruppe der Verbindung 1 durch eine 4-HO-Gruppe ersetzt ist und als Verbindung 13
vorliegt. Mit dieser Verbindung 13 erhält man im Vergleich zu der bekannten
Verbindung R bis zu 11fach höhere Wert für das Blut, bis zu 64fach höhere Werte für
die Lunge und bis zu 58fach höhere Werte für Muskelgewebe.
Einer Patientin wurde die erfindungsgemäße Verbindung 1 injiziert und anschließend die
Verteilung der Radioaktivität szintigraphisch dokumentiert. Bis zu dieser Untersuchung
waren nur Lymphknotenmetastasen in der rechten Leiste bekannt. Das Szintigramm
(Fig. 1) zeigt dagegen zusätzliche Lymphknoten- und Weichteilmetastasen im rechten
Bein. Diese diagnostische Erkenntnis ist für das weitere therapeutische Vorgehen
entscheidend.
Die histologische Aufarbeitung des Operationsresektats erbringt den Befund, daß es sich
bei diesen jüngst entdeckten Metastasen erstaunlicherweise um überwiegend
amelanotische Metastasen eines malignen Melanoms handelte.
Das in Fig. 2 dargestellte Szintigramm zeigt eine ubiquitäre Metastasierung eines
Melanoms in einer Vielzahl von inneren Organen und in der Körperperipherie. Bis zu
dieser Untersuchung unter Einsatz der erfindungsgemäßen Verbindung waren nur
vereinzelte der subkutanen Absiedlungen in den Extremitäten, die weder sichtbar noch
tastbar waren, mit Hilfe verschiedener herkömmlicher diagnostischer Verfahren entdeckt
worden.
Claims (29)
1. Radiohalogenierte Benzamidderivate der allgemeinen Formel
in der
- - X₁, X₂ und X₃ gleich oder verschieden voneinander sein können und jeweils ein Halogen, R′O, R′S, R′R′′N, R′R′′P oder Wasserstoff darstellen, wobei das Halogen eines der nachgenannten Isotope, ¹²³I, ¹²⁵I, ¹³¹I, ⁷⁵Br, ⁷⁷Br, ¹¹C, ¹³C, ¹⁸F ¹⁹F ist, und wobei R′ und R′′ gleich oder verschieden voneinander sein können und jeweils eine Alkylgruppe mit einer Kohlenstoffzahl von C₁-C₆, eine Arylgruppe, eine Aralkylgruppe mit einer Kohlenstoffzahl von C₁-C₆ oder Wasserstoff bedeuten;
- - Y für eine der Gruppen R′′′-CONH-, R′′′-O-, R′′′-S(O)m (m = 0, 1, 2 oder 3), R′′′ SO₂NH- oder R′′′-NHCO- steht, wobei R′′′ eine Verbindung -CH₂- oder -CHPh- darstellt oder vollkommen fehlt;
- - n für eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 steht; und
- - Z für ein Stickstoff oder anderes Heteroatom wie O, S bzw. P steht, wobei R₁ und R₂ jeweils einem Wasserstoff- einer Alkylgruppe mit C₁ bis C₆, einer Arylgruppe oder einer Aralkylgruppe entsprechen und gleich oder verschieden voneinander sein können.
2. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Diagnostik und Behandlung von
Tumoren, insbesondere von Melanomen.
3. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 und/oder deren durch Säurezugabe
entstandene Salze (Additionssalze) zur Herstellung eines radiopharmazeutischen
Mittels.
4. Pharmazeutische Mittel, enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der
- - X₁, X₂,und X₃ gleich oder verschieden voneinander sein können und jeweils ein Halogen, R′O, R′S, R′R′′N, R′R′′P oder Wasserstoff darstellen, wobei das Halogen eines der nachgenannten Isotope, ¹²³I, ¹²⁵I, ¹³¹I, ⁷⁵Br, ⁷⁷Br, ¹¹C, ¹³C, ¹⁸F ¹⁹F ist, und wobei R′ und R′′ gleich oder verschieden voneinander sein können und jeweils eine Alkylgruppe mit einer Kohlenstoffzahl von C₁-C₆, eine Arylgruppe, eine Aralkylgruppe mit einer Kohlenstoffzahl von C₁-C₆ oder Wasserstoff bedeuten;
- - Y für eine der Gruppen R′′′-CONH-, R′′′-O-, R′′′-S(O)m (m = 0, 1, 2 oder 3), R′′′ SO₂NH- oder R′′′-NHCO- steht, wobei R′′′ eine Verbindung -CH₂- oder -CHPh- darstellt oder vollkommen fehlt;
- - n für eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 steht; und
- - Z für ein Stickstoff oder anderes Heteroatom wie O, S bzw. P steht, wobei R₁ und R₂ jeweils einem Wasserstoff, einer Alkylgruppe mit C₁ bis C₆, einer Arylgruppe oder einer Aralkylgruppe entsprechen und gleich oder verschieden voneinander sein können.
5. Verwendung eines pharmazeutischen Mittels nach Anspruch 4 zur Diagnostik und
Behandlung von Tumoren, insbesondere von Melanomen.
6. Pharmazeutisches Mittel nach einem der Ansprüche 4 oder 5, dadurch
gekennzeichnet, daß es die Verbindung 3-*I-4-MeO-Ph-CO-NH-(CH₂)₂-N(C₂H₅)₂
enthält.
7. Pharmazeutisches Mittel nach einem der Ansprüche 4 oder 5, dadurch
gekennzeichnet, daß es die Verbindung 3-*I-4-MeO-Ph-CO-NH-(CH₂)₃-N(C₂H₅)₂
enthält.
8. Pharmazeutisches Mittel nach einem der Ansprüche 4 oder 5, dadurch
gekennzeichnet, daß es die Verbindung 3-*I-4-MeO-Ph-CO-NH-(CH₂)₂-N(CH₃)₂
enthält.
9. Pharmazeutisches Mittel nach einem der Ansprüche 4 oder 5, dadurch
gekennzeichnet, daß es die Verbindung 3-*I-4-MeO-Ph-CO-NH-(CH₂)₃-NMe₂
enthält.
10. Pharmazeutisches Mittel nach einem der Ansprüche 4 oder 5, dadurch
gekennzeichnet, daß es die Verbindung 3-*I-4-MeO-Ph-CO-NH-(CH₂)₂-NH₂
enthält.
11. Pharmazeutisches Mittel nach einem der Ansprüche 4 oder 5, dadurch
gekennzeichnet, daß es die Verbindung 3-*I-4-MeO-Ph-CO-NH-(CH₂)₃-NH₂
enthält.
12. Pharmazeutisches Mittel nach einem der Ansprüche 4 oder 5, dadurch
gekennzeichnet, daß es die Verbindung 3-*I-4-MeO-Ph-CO-NH-(CH₂)₂-N(CH₂)₄-
1-Pyrrolidinyl enthält.
13. Pharmazeutisches Mittel nach einem der Ansprüche 4 oder 5, dadurch
gekennzeichnet, daß es die Verbindung 3-*I-4-MeO-Ph-CO-NH-(CH₂)₂-1-
Piperidinyl enthält.
14. Pharmazeutisches Mittel nach einem der Ansprüche 4 oder 5, dadurch
gekennzeichnet, daß es die Verbindung 3-*I-4-MeO-Ph-CO-NH-(CH₂)₂-4-
Morpholinyl enthält.
15. Pharmazeutisches Mittel nach einem der Ansprüche 4 oder 5, dadurch
gekennzeichnet, daß es die Verbindung 3-*I-4-EtO-Ph-CO-NH-(CH₂)₂-N(C₂H₅)₂
enthält.
16. Pharmazeutisches Mittel nach einem der Ansprüche 4 oder 5,
dadurch gekennzeichnet, daß es die Verbindung
3,4-(MeO)-5-*I-Ph-CO-NH-(CH₂)₂-N(C₂H₅)₂ enthält.
17. Pharmazeutisches Mittel nach einem der Ansprüche 4 oder 5, dadurch
gekennzeichnet, daß es die Verbindung 3-*I-4-NH₂-Ph-CO-NH-(CH₂)₂-N(C₂H₅)₂
enthält.
18. Pharmazeutisches Mittel nach einem der Ansprüche 4 oder 5, dadurch
gekennzeichnet, daß es die Verbindung 3-*I-4-OH-Ph-CO-NH-(CH₂)₂-N(C₂H₅)₂
enthält.
19. Pharmazeutisches Mittel nach einem der Ansprüche 4 oder 5, dadurch
gekennzeichnet, daß es die Verbindung 3-*I-4-HO-Ph-CO-NH-(CH₂)₃-N(C₂H₅)₂
enthält.
20. Pharmazeutisches Mittel nach einem der Ansprüche 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet,
daß es die Verbindung 3-*I-4-HO-Ph-CO-NH-(CH₂)₂-N(CH₃)₂ enthält.
21. Pharmazeutisches Mittel nach einem der Ansprüche 4 oder 5, dadurch
gekennzeichnet, daß es die Verbindung 3-*I-4-HO-Ph-CO-NH-(CH₂)₃-N(CH₃)₂
enthält.
22. Pharmazeutisches Mittel nach einem der Ansprüche 4 oder 5, dadurch
gekennzeichnet, daß es die Verbindung 3-*I-4-HO-Ph-CO-NH-(CH₂)₂-NH₂ enthält.
23. Pharmazeutisches Mittel nach einem der Ansprüche 4 oder 5, dadurch
gekennzeichnet, daß es die Verbindung 3-*I-4-OH-Ph-CO-NH-(CH₂)₃-NH₂ enthält.
24. Pharmazeutisches Mittel nach einem der Ansprüche 4 oder 5, dadurch
gekennzeichnet, daß es die Verbindung 3-*I-4-HO-Ph-CO-NH-(CH₂)₂-Piperidinyl
enthält.
25. Pharmazeutisches Mittel nach einem der Ansprüche 4 oder 5, dadurch
gekennzeichnet, daß es die Verbindung 3-*I-4-MeO-Ph-CO-N(C₂H₅)-(CH₂)₂-
N(C₂H₅)₂ enthält.
26. Pharmazeutisches Mittel nach einem der Ansprüche 4 oder 5, dadurch
gekennzeichnet, daß es die Verbindung 3-MeO-4-HO-5-*I-Ph-CO-NH-(CH₂)₂-
N(C₂H₅)₂ enthält.
27. Pharmazeutisches Mittel nach einem der Ansprüche 4 oder 5, dadurch
gekennzeichnet, daß es die Verbindung 2-HO-3-*I-4-MeO-Ph-CO-NH-(CH₂)₂-
N(C₂H₅)₂ enthält.
28. Pharmazeutisches Mittel nach einem der Ansprüche 4 oder 5, dadurch
gekennzeichnet, daß es die Verbindung 3-NH₂-4-MeO-5-*I-Ph-CO-NH-(CH₂)₂-
N(C₂H₅)₂ enthält.
29. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß man eine entsprechend substituierte Benzoesäure zum
Säurechlorid oder N-Hydroxysuccinimidester aktiviert, nachfolgend mit einem
entsprechend substituierten Diamin zur Reaktion bringt und das sich abscheidende
kristalline Produkt nach wenigstens einmaliger Reinigung, vorzugsweise
Umkristallisierung mit einem Isotop markiert.
Priority Applications (1)
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---|---|---|---|
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