DE1949774A1 - Arzneimittel fuer die Behandlung von Depressionserkrankungen - Google Patents

Description

Dr. EMIL VORWERK soaGRÖBENZELL/MüNCHEN, ₃Q.September 1969

PATENTANWALT Mozartstr.9 · Telefon 08142/6359

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C 493/69 DrV/L

CAMBRIAN CHEMICALS LIMITED, 73 Cherry Orchard Road, Croydon, England

■ Arzneimittel für die Behandlung von Depressions-

erkrankungen

Die Erfindung betrifft eine neuartige Stoffzusammensetzung für die Behandlung von Depressionen.

Bei Depressionserkrankungen handelt es sich um Krankheitszustände unterschiedlicher Stärke, die körperliche und geistige Symptome zeigen. Zu den körperlichen Symptomen gehören Verringerung der Schaffenskraft, gesteigerte Ermüdbarkeit, Abnahme der Aktivität, Verlust der Libido, Verstopfung, Gewichtsabnahme und Appetitverlüst. Zu den geistigen Symptomen gehören ernsthafte und dauernde Niedergeschlagenheil:, Schuld- und Unwertgefühle, Retardation oder Stupor oder in anderen Fällen starke Unruhe oder Erschütterung. Selbstmordgedanken und -versuche sind üblich.

Elektroschockbehandlung-Antidepressiva, entweder der Monomininhibitorgruppe oder der tricyclischen Gruppe, sind bei der Behandlung von Depressionen mit unterschiedlichem Erfolg aber auch einhergehenden Gefahren und unerwünschten Nebenwirkungen angewendet worden.

Biochemische Untersuchungen bei Depressionserscheinungen haben gezeigt, daß einer der Gründe von Depressionen ein Man-

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gel an einem der Metabolite oder Stoffwechselprodükte der Aminosäure Tryptophan, z.B. möglicherweise 5-Hydröxyitryptamin, sein könnte. Eine ändere Untersuchung hat angedeutet, daß die Verabreichung großer Mengen Tryptophan im Verhältnis zur normalen Nahrungsaufnahme eine Linderung depressiver Erkrankungen unterstützen könnte; Versuche ließen diese Folgerung zu. Eine Anwendung in der racemischen Form wurde zuerst in Lancet 1963, 1967, beschrieben.

Wenngleich bei den anfänglichen Untersuchungen die racemische Form der Aminosäure verwendet wurde, ist es bekannt, daß nur die linksdrehende Form (laevo sleeve form) biologisch aktiv ist (vgl. The Alimentary Canal - Cohen und Huaug, Seite 1286). Wenn demgemäß die linksdrehende Form von Tryptophan verwendet \ wird, braucht proportional weniger gegenüber der racemischen Form gegeben zu werden.

Durch die Verringerung des vorerwähnten Mangels müßte es möglich sein, auch die sich ergebende Depression zu lindern. Der Erfindung liegt demgemäß die Aufgabe zugrunde, ein !-Tryptophan enthaltendes Arzneimittel zu schaffen, das eine möglichst günstige Aufnahme und stoffliche Veränderung der Aminosäure unter Bildung von Metaboliten oder Stoffwechselprodukten, z.B. 5-Hydroxytryptamin, im 'Gehirn und zentralen Nervensystem gewährleistet.

Nach einer Ausführungsform der Erfindung ist eine StoffZusammenstellung für die Behandlung von Depressionserkrankungen vorgesehen, die 1-Tryptophan und einen oder mehrere Stoffe aus der von Pyridoxin-Hydrochlorid und anderen Pyridoxalphosphatvorläufern, Ascorbinsäure und absorptionsförde-rnden Zuckern gebildeten Stoffgruppe umfaßt. Eine derartige StoffZusammenstellung kann als Suspension, als Tabletten oder als Granulat verabreicht werden. Vorzugsweise sind alle drei Komponenten der Gruppe anwesend, es ist aber auch möglich, einige von ihnen getrennt von den anderen zu verabreichen.

Der Zucker dient zur Unterstützung der Aufnahme des

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1-Tryptophan,, durch Schaffung einer Energiequelle für den Transport. Bei dem verwendeten Zucker kann es sich um einen Zucker selbst, z.B. Glucose, oder einen Zuckeralkohol , z.B. , d-Sorbit oder Mannit, handeln. Der Zuckeralkohol d-Sorbit wird vorzugsweise bei der Herstellung einer Suspension verwendet, da er die Handhabung und Verarbeitung und Suspendierung von 1-Tryptophan sehr erleichtert und das Gemisch süß macht; für die Herstellung von Tabletten werden jedoch Glucose oder Mannit bevorzugt. d-Sorbit erhöht die Absorption von Vitaminen und Aminosäuren, wird jedoch selbst schlecht absorbiert.

Vitamin B kommt in drei Formen vor, als Pyridoxin, | Pyridoxal und Pyridoxamin, und alle drei Formen werden in Menschen und Säugetieren zu Pyridoxal-5-phosphat umgewandelt. Letzteres ist ein Coenzym (zusammen mit 5-Hydroxytryptophan-Decarboxylase), das für eine Stufe bei der Umwandlung von 5-Hydroxytryptophan erforderlich ist. Es liegen Anzeichen vor, daß die Bildung von 5-Hydroxytryptamin bei Pyridoxinmangel merklich zurückgedrängt wird, und daß eine Verabreichung von Pyridoxin einen Einfluß auf den Tryptophanstoffwechsel während eines Depressionszustandshat (vgl. Progress in Medicinal Chemistry, Band IV, Seite 5, und Documenta, Geigy).

Ascorbinsäure (Vitamin C) ist für eine andere Stufe

bei der Bildung von 5-Hydroxytryptamin, d.h. der Hydroxylierung von Tryptophan, erforderlich.

Es -kann weiter angenommen werden, daß eine niedrige Konzentration an Blutfolaten mit depressiven Erscheinungen einhergeht, und es ist daher für eine weitere Erhöhung des Wertes der Arzneimittel gemäß der Erfindung vorteilhaft, Folsäure in die StoffZusammenstellung einzubringen. Es ist möglich, daß der Körper während eines Depressionszustands mehr Folat als üblich braucht. Vorzugsweise sollte nicht mehr als das 8-fache der normalen Folsäureaufnähme verabreicht werden, da größere Mengen be- kanntlich die Symptome von perniciöser Anämie mlkieren können.

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Bisher ist nicht eindeutig bekannt, nach welchem Mechanismus die StoffZusammenstellungen gemäß der Erfindung wirken, es kann jedoch angenommen werden, daß die nachstehenden Erläuterungen den Sachverhalt in etwa wiedergeben. Selbstverständlich ist die Erfindung nicht an irgendwelche theoretischen Erklärungen gebunden.

Im Falle von Glucose kann angenommen werden, daß diese zunächst zu Milchsäure und Adenosintriphosphat (ATP) umgewandelt wird, dessen Hydrolyse die Energie für den Transport des 1-Tryptophans durch den Darm (lumen of the gut) mittels der "Na- ^ triumpumpe" liefert. Weiterhin ist ATP (A+P) ein wichtiges Goenzym bei der biochemischen Decarboxylierung des Tryptophans. Ascorbinsäure hat eine Schlüsselrolle bei der Hydroxylierung von Tryptophan; weiterhin schützt Ascorbinsäure wahrscheinlich die reduzierte Form von Folaten (aus der Folsäure, sofern beigegeben) gegen Oxydation und Zerstörung. Diese sind als wichtig bei der Hydroxylierung des Tryptophans anzusehen. Andere Zucker wirken wahrscheinlich in ähnlicher Weise wie Glucose.

Es ist somit davon auszugehen, daß es zur Gewährleistung, daß das verabreichte 1-Tryptophan das Gehirn erreicht und dort schließlich in Form von 5-Hydroxytryptamin erscheint, letztlich nur notwendig ist, in den Körper Substanzen einzubringen, die eine Absorption und Hydroxylierung des Tryptophans und eine Decarboxylierung der dabei gebildeten Verbindungen ermöglichen. Nach einer weiteren Ausführungsform der Erfindung sind demgemäß allgemein StoffZusammenstellungen für die Behandlung von Depressionserkrankungen vorgesehen, die die Aminosäure !-Tryptophan und Hilfsstoffe zur Unterstützung ihrer Absorption, Hydroxylierung und Decarboxylierung umfassen.

Je nach Wunsch können dem Gemisch weitere Substanzen zugesetzt werden; für Suspensionen kommen z.B. Glyzerin, Gummi tragacantha, Glycerinmonooleat, Natriumbenzoat, Natriummetabisulfit, Liquor Tartrazin, Geschmacksstoffe und Wasser in Betracht.

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Diese Zusatzstoffe können entweder einzeln oder in irgendeiner Kombination zur Anwendung kommen.

Für Tabletten werden vorzugsweise Glucose oder Mannit verwendet, da beide den Zerfall der Tabletten im Mund unterstützen; Geschmacksstoffe und Natriummetabisulfat (zur weitmöglichsten Verringerung einer oxydativen Beeinträchtigung) können ebenfalls zugegeben werden.

Eine weitere Komponente, die in StoffZusammenstellungen gemäß der Erfindung eingebracht werden kann, ist Nicotinsäure oder ihr Amid. Hierbei handelt es sich um einen Vitamin B Anteil, der im Körper u.a. aus !-Tryptophan gebildet wird. Wenn | demgemäß die StoffZusammenstellungen gemäß der Erfindung per os einem Patienten verabreicht werden, der einen Mangel an Nicotinsäure aufweist, besteht die Neigung, daß das 1-Tryptophan zur

T\icht

Nicotinsäurebildung genommen wird und dann ^TQr die Bekämpfung der Depression zur Verfügung steht. Um dem vorzubeugen, wird vorzugsweise in Zusammenstellungen für orale Verabreichung ein gewisser Anteil an Nicotinsäure oder Nicotinsäuremid eingebracht. Eine geeignete Dosierung ist etwa 10 mg je g anwesendem 1-Tryptophan.

Erfindungsgemäße StoffZusammenstellungen der vorstehend beschriebenen Art können auch in einer für intravenöse Injektionen geeigneten Form bereitet werden. Bei der Behandlung von i depressiven Erkrankungen ist es auch möglich, einen Teil der StoffZusammenstellung intravenös und einen Teil oral zu verabreichen. Beispielsweise kann das 1-Tryptophan als solches .intravenös injiziert und Tabletten oder ein Granulat aus Ascorbinsäure, einem absorptionsfordernden Zucker und einem oder mehreren· Stoffen aus der von Pyridoxin-Hydrochlorid und anderen PyridoxalphosphatvorSufern gebildeten Gruppe verabreicht werden. Alternativ können die Injektionen !-Tryptophan und den Pyridoxalphosphat erzeugenden Stoff, und die Tabletten oder das Granulat die Vitamine umfassen.

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■ " Eine Arbeitsweise zur Herstellung einer sterilen, intravenös injizierbaren Lösung von 1-Tryptophan ist nachstehend angegeben:

Einbringen von 0,1 % Natriummetabisulfit und Ausschluß von Luft mit den folgenden Maßnahmen:_o
Ca) Kochen der Lösung;

(b) Auflösen des Tryptophans im noch warmen Zustand;

(c) Sofortige Filtration;

.Cd) Füllen von Ampullen - bei ruhigem Durchblasen - in Stickstoff;

(e) Ersatz der Luftreste in den Ampullen durch Stickstoff und Verschließen der Ampullen;

Cf) Autoclavenbehandlung; ,

(g) Test auf fiebererregende Stoffe Cpyrogens).

Die Herstellung der vorstehend erläuterten injizierbaren Lösung mit-Sorbit, Pyridoxin und Ascorbinsäure ist ähnlich.

Die Dosierung der Stoffzusammenstellungen gemäß der Erfindung kann natürlich breiten Änderungen unterworfen werden, je nach dem Depressionszustand des in Betracht kommenden Patienten; im allgemeinen sollte eine mittlere Dosis von 5- 6 g !-Tryptophan je Tag bei Beginn der Behandlung verabreicht werden. Nach fünf Tagen können normalerweise Anzeichen einer Verbesserung beobachtet werden, und die Behandlung kann dann bei dieser- hohen Dosierung über z.B. weitere 5 - 25 Tage fortgesetzt werden. Danach kann die Dosierung langsam auf eine Erhaltungsdosis von z.B. 1 - 3g 1-Tryptophan je Tag oder noch weniger verringert werden. Schließlich kann die Behandlung ganz beendet werden, wenn eine vollständige Heilung erreicht worden ist.

Die Tabletten oder Granulate können .eine gewisse Schläfrigkeit erzeugen .und demgemäß wird es in vielen Fällen bevorzugt, eine große Dosis Cz.B. 3g) vor dem Schlafen und den Rest der täglichen Dosis in kleineren Anteilen über den Tag verteilt zu verabreichen. Die verabreichte mittlere Dosis wird im

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allgemeinen 0,1 - 3 g !-Tryptophan, vorzugsweise 0,5 - 2 g , enthalten.

Die StoffZusammenstellungen können, sofern gewünscht, als Medizin oder aber eingebracht in ein Nahrungsmittel, z.B. als Teil eines Trockenmilchgetränkes oder ähnlichen zusammengesetzten Nahrungsmittels, verabreicht werden.

Nachstehend sind Ausführung-sbeispiele von Zusammenstellungen gemäß der Erfindung für die Herstellung von Tabletten oder Suspensionen aufgeführt:

Beispiel 1

Suspension ·	Beispiel 2a	Tabletten oder Granulat	80,0 g
1-Tryptophan	1-Tryptophan	3,0 g
Vitamin C	Pyridoxin	1,6 g
Pyridoxin	Ascorbinsäure	120 ml
Glycerin	Folsäure	8 mg
Folsäure
d-Sorbit	120 ml
B.P.C.	6 ,0 g
GIyce ri nmonooleat	10 ml
Spt. Lemonis	1 ml
Liq. Tartrazin	2,0 g
Natriumbenzoat	1200 ml
Wasser auf
500 mg
10 mg
20 mg
0.05m

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Dextrose Lemon-Geschmacksstoff Süßungsmittel 1000 mg .

nach Wunsch (q.s.) nach Wunsch (q.s.)

Wahlweise kann Mannit (zur Unterstützung des Zerfalls) in teilweisem Ersatz für die Quelle der Dextrose zugegeben werden.

Beispiel 2b

Tabletten oder Granulat

1-Tryptophan Pyridoxin Ascorbinsäure Folsäure d-Sorbit Lemon-Geschmacksstoff Süßungsmittel Dextrose 1000 mg 20 mg 40 mg

0,10 mg 500 mg nach Wunsch (q.s.) nach Wuns ch (q.s.) 2000 mg

Beispiel 3 Inj ektionspräparate

(a) 1-Tryptophan 1

isotonisch gemacht mit Salzlösung

(b) 1-Tryptophan d-Sorbit

(c) 1-Tryptophan 'd-Sorbit Ascorbinsäure Pyridoxin Folsäure 10 %

	1	%
	10	%
0	,2	%
0	,1	%
ο,	02	%

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Claims (7)

Patentansprüche

1. Arzneimittel für die Behandlung von Depressionserkrarikungen, das !-Tryptophan enthält, dadurch gekennzeichnet, daß es außerdem einen oder mehrere Stoffe aus der von Pyridoxin-Hydrochlorid und anderen Pyrxdoxalphosphatvorläufern, Ascorbinsäure und absorptionsfördernden Zuckern gebildeten Gruppe umfaßt.

2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form von Tabletten mit einem Gehalt von je 0,1 g bis 3 g !-Tryptophan ausgebildet ist.

3. Arzneimittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es Pyridoxin oder einen anderen Pyridoxalphosphatvorläufer und Ascorbinsäure und einen absorptionsfördernden Zucker, wie Dextrose, Mannit oder d-Sorbit, enthält.

4. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 - 3 , dadurch gekennzeichnet, daß es weiterhin eine geringere Menge an Folsäure enthält.

5. Arzneimittel für die Behandlung von Depressionserkrankungen, das 1-Tryptophan enthält, dadurch gekennzeichnet, daß es außerdem Hilfsstoffe zur Unterstützung der Absorption, ä Hydroxylierung und Decarboxylierung des Tryptophans umfaßt.

6. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form einer wässrigen Suspension ausgebildet ist, die einen, oder mehrere Stoffe aus der von Glycerin, Gummi tragacantha, Glycerinmonooleat, Natriumbenzoat, Natriumeirabisulf it, Liquor Tartrazin und Geschmacks stoffen gebildeten Gruppe enthält.

7. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form von Tabletten ausgebildet ist, die Mannit und einen oder mehrere Stoffe aus der von Geschmacksstoffen und Natriummetabiärsulfit gebildeten Gruppe enthalten.'

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