DE1937241C - 3,5 Dioxopyrazolidinderivate, Ver fahren zu ihrer Herstellung und diese Ver bindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents
3,5 Dioxopyrazolidinderivate, Ver fahren zu ihrer Herstellung und diese Ver bindungen enthaltende ArzneimittelInfo
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Description
Die Erfindung betrifft neue 3,5-Dioxopyrazolidinderivate
der allgemeinen Formel
R3-CH = CH-N
!=0
in der R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder
einen niederen Alkylrest, R2 einen Alkylrest mit 1 bis
6 Kohlenstoffatomen und R3 einen gegebenenfalls in
4-Stellung durch einen niederen Alkoxyrest oder in
2,3-Stellung durch eine Methylendioxygruppe substituierten Phenylrest bedeutet.
Das Halogenatom R1 umfaßt Fluor-, Chlor-, Brom-
und Jodatome. Die Alkylreste umfassen unverzweigte und verzweigte Alkylreste.
Beispiele für niedere Alkylreste sind die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl- und tert.-Butylgruppe.
Beispiele für niedere Alkoxyreste sind die
Methoxy-, Äthoxy-, n-Ftopoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-
und tert.-Butoxygruppe. Beispiele für Alkylreste R2 sind die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-,
η-Butyl-, kobutyl-, n-Amyl-, Isoamyl- und n-Hexylgruppe.
Besonders bevorzugt sind die n-Propyl-, η-Butyl- und n-Amylgnippc.
Die Erfindung betrifft ferner ein neues Verfahren zur
Herstellung der 3,5-Dioxopyrazc!k;inderivate der allgemeinen
Formel I, das. dadurch gekennzeichnet ist, daß man entweder
a) ein Phenylhydrazon der allgemeinen Formel R,-CH2-CH = N-NhV V R1 (II)
in der R, und R3 die obige Bedeutung haben, oder
b) ein N1,N2-Diacylpheny !hydrazin der allgemeinen
Formel
lat, Natriumäthylat, Kaltumäthylat, Kalium-ten,-butylat,
Natriumamid oder Kaliumamid bei Temperaturen von 80 bis 1500C kondensiert.
Als reaktionsfähige Derivate der Malonsäure der allgemeinen Formel IV kommen z. B. Alkylester,
Säurehalogenide oder gemischte Säureanhydride in Frage. Bevorzugte Kondensationsmittel sind Natriummethylat
und Natriumäthylat. Die Umsetzungen wer-
den in einem Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol oder Dioxan, durchgeführt. Vorzugsweise wird ein
Lösungsmittel mit höherem Siedepunkt verwendet, um die Umsetzung in kürzerer Zeit durchführen zu
können.
Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch in üblicher Weise aufgearbeitet, indem man
das Reaktionsgemisch mit wäßriger Mineralsäure ansäuert, danach mit einem Lösungsmittel extrahiert,
den Extrakt zur Trockene eindampft und das rohe 3,5-Dioxopyrazolidinderivat z. B. durch Umkristallisation
weiter reinigt.
Die verfahrensgemäß eingesetzten Phenylhydrazone der allgemeinen Formel II werden z. B. durch Umsetzung
einer entsprechenden Carbonylverbindung der allgemeinen Formel
R3 — CH2 — CH = O V
in der R3 die obige Bedeutung hat, mit dem entsprechenden
Phenylhydrazin der allgemeinen Formel
R3-CH=CH-N N<
>R, (III)
C=O C=O
i I
R4 R4
in der R1 und R3 die obige Bedeutung haben und
R4 einen Alkylrest mit I bis 3 C-Atomen bedeutet, mit einer Malonsäure der allgemeinen Formel
,COOH
R1-HC
(IV)
COOH
in der R2 die obige Bedeutung hat, oder einem
reaktionsfähigen Derivat einer solchen SSura in einem Lösungsmittel und in Oegenwart minde'
stens stöcniometrischer Mengen Natriummethy-H2N
— NH
(VI)
in der R1 die obige Bedeutung hat. oder dessen Salz
hergestellt.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten N,,N2-Diacylphenylhydrazine
der allgemeinen Formel III werden durch Umsetzung von Phenylhydrazonen der allgemeinen
Formel II mit einer aliphatischen Carbonsäure mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ihrem
reaktionsfähigen Derivat erhalten. Bei dieser Acylierung verschiebt sich die Hydrazon-Dopp« I bindung,
und man erhält ein Hydrazinderivat der allgemeinen Formel III. Beispiele für reaktionsfähige Derivate der
aliphatischen Carbonsäure sind Essigäurcanhydrid. Propionsäureanhydrid. Acetylchlorid und Acetylbromid.
Besonders bevorzugt ist Essigsäureanhydrid.
Die Acylierung erfolgt bei Temperaturen zwischen 50 und 140° C und vorzugsweise in Gegenwart einer
geringen Menge eines Katalysators, wie p-Toluolsulfonsäure
Satzsäure, Bortrifluorid. AluminiunKhlorid
oder Zinkchlorid. Besonders bevorzugt ist p-Toluolsulfonsäure.
Die Pheny!hydrazine der allgemeinen Formel III
lassen sich leicht isolieren, sie können jedoch auch unmittelbar mit der Malonsäure der allgemeinen Formel IV oder ihrem reaktionsfähigen Derivat zur Um*
setzung gebracht werden.
Die neuen 3,5'Dioxopyrazolidinderivate der allgemeinen Formel t haben nicht nur eine ausgezeichnete
antiphiogistische Wirkung, sondern auch eine verhält·
nismäßig niedrige Toxizitfit. Bei oraler Verabreichung
^5 an Ratten und Mäusen in Dosen von über 2:00 mg/kg
werfen keine toxischen Symptome und okkulten Blutungen beobachtet. Die antiphiogistische Aktivität
dieser Verbindungen ist wesentlich höher als die von
l,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-n-butyIpyrazolidin. Die therapeutischen
Quotienten der erfindungsgemäßen Verbindungen sind daher wesentlich größer als die bekannter
Arzneistoffe ähnlicher Witkungsrichtung.
Die Ergebnisse pharmakologischer Untersuchungen
an einigen erfindungsgemäßen Verbindungen und an l,2-Diphenyl-3,S-dioxo-4-n-butylpyrazolidin sind
der nachstehenden Tabelle angegeben.
der nachstehenden Tabelle angegeben.
| Hemmung des Carrageenin- | LD50, Ratte | LD50^D50 | |
| Verbindung | Odems an der Rattenpfote, | ||
| ED50, p.o., mg/lcg | p. o., mg/kg | etwa 1,9 | |
| i,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-n-butylpiyrazolidin | 320 | etwa 600 | >4,0 |
| l-Phenyl-2-styryl-4-n-butyl-3,5-dioxopyrazolidin | 125 | >500 | >6,7 |
| l-(p-Toly!)-2-styryl-4-n-butyl-3,5-dioxopyrazolidin ... | 75 | >500. | |
| l-(p-Tolyl)-2-(p-methoxystyryl)-4-ia-butyl-3,5-dioxo- | >7,7 | ||
| pyrazolidin | 65 | >500 | |
| l-(p-Chlorphenyl)-2-{p-methoxystyryl)-4-n-butyl- | >8,3 | ||
| 3,5-dioxopyrazolidin | 60 | >500 | |
| 1 -(p-Tolyl)-2-( 2',3' -methylen-dioxystyryl)-4-n-butyl- | >4,2 | ||
| 3,5-dioxopyrazolidin | 120 | >500 | |
Es wurde ferner festgestellt, daß diese Verbindungen
auch eine verhältnismäßig starke analgetische Wirkung, bestimmt nach der Methode von H a f f η e r,
und antipyretische Wirkung im Pyrogentest zeigen.
Die Beispiele er'äutern die Erfindung.
3 g Natriummetall werden in 100 ml wasserfreiem Äthanol gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit 15 g
Phenylacetaldehydphenylhydrazon sowie einer Lösung von 17 g n-Amylmalonsäurediäthylester in 150 ml
Xylol versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden auf 100° C
und 14 Stunden auf 1400C unter Rühren erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reakticmsgemisch unter Eiskühlung
in Wasser eingegossen und mit Salzsäure angesäuert. Die organische Lösung; wird abgetrennt und
die wäßrige Lösung mit Athylaicetat extrahiert. Der Athylacetatextrakt wird mit der organischen Lösung
vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Der ölige Rückstand kristallisiert beim Anreiben mit Äthanol. Man erhält das l-Phenyl-2-styryl-4-n-amyl-3,5-dioxopyrazolidin;F.
141 bis 142°C.Nach Umkristallisation aus Äthanol werden 13 g des Produktes
vom Schmelzpunkt 142 bis 143"C erhalten.
Auf ähnliche Weise werden aus den entsprechenden Phenylacetaldehyd-phenylhydraizonen folgende Verbindungen
hefgestellt: SS
l-Phenyl-2-styryl-4-n-butyl-3,5-dioxopyra7olidin,
F. 166°C;
pyyy
idiii, F. 138 bis 1390C;
Ctalhl2M
Eine Lösung vcn 2 g Natriummetall in 100 ml Äthanol wird mit einer Lösung von N,,N2-Diacetyl-N2-styrylphenylhydrazin
in Benzol, die wie unten angegeben hergestellt worden ist, sowie mit 14 g n-Butylmalonsäurediäthylester
versetzt Das Gemisch wird mit 100 ml Xylol versetzt und 10 Stunden auf 1400C
erhitzt. Hierbei werden Benzol und Methanol abdestilliert. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemiisch
in Wasser eingegossen und angesäuert. Die organische Lösung wird abgetrennt und die wäßrige Lösung
mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen werden mit Wasser gewaschen und
über Natriumsulfat getrocknet Der Rückstand krisitallisiert beim Anreiben mit Äthanol. Ausbeute 7,5 g
1 - Phenyl - 2 - styryl - 4 - η - butyl - 3,5 - dioxopyrazolidin;
F. 166° C.
Die als Ausgangsmaterial benötigte Lösung von N„N2-Diacetyl-N2-styryl-phenylhydrazin wird auf folg;ende
Weise hergestellt:
Ein Gemisch aus 15 g Phenylacetaldehyd-phenylhydrazon und 0,6 gp-Toluolsulfonsäurein 100 g Essigsäureanhydrid
wird 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit
0,3 g Natrium- ctat versetzt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird in
100 ml Benzol gelöst, die Lösung wird mit Wasser gewaschen
und über Natriumsulfat getrocknet. Diese Benzollösung von Ni.N^Diacetyl-Nj-styrylphenylhydrazin
wird zur Kondensation eingesetzt.
Auf ähnliche Weise wie im Beispiel 2 werden aus den entsprechenden N,,N2-Diacetyl-p-phenylhydrazonen
folgende Verbindungen erhalten:
l-Phenyl-2-styfyl-4-n-butyl-3,5-dioxor razolidin,
F. 166"Ci
pyyy
pyrazolidin, F. 147 bis 1480C;
Phenyl-2'(p^ffleÜioxystyi1yl)-4-n-butyl-3,5-dioxopyrazolidin, F, ISO bis 151'C;
Tll2^htl>4bl
y^pyyy>y
3,5'dloxopyrazoiidio, F. 133 bis 134°C;
'P-Chlorphenyl-24p-inet]ioxYStyryiH-n'b
3,5-dioxopyrazolklin, F. 127 bis 1280C.
pyyy
idin, F. 138 bis I39°C;
l^Chlomhenyl^-styfyl-^
pyrazolidin, F. 147 bis 148" C;
l*Phenyl-2^m«thoxystyfyl)-44i-bMyI-
3>dioxopyrazol!din, F. 150 bis ISl0C;
!•p«ToIyl«2*(p.fflethoxystyrylH-n'butyl·
l-p-Chlorphenyl-i-lp-metlioxystyrylM-n-butyl-3,5-dioxopyrazolidin,
F. 127 bis 128° C.
Patentansprüche:
1. 3,5-Dioxopyrazolidinderivaie der allgemeinen
Formel
R3 — CH = CH — N _
(D
20
in der R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder
einen niederen Alkylrest, R2 einen Alkyltest mit
1 bis 6 Kohlenstoffatomen und R3 einen gegebenenfalls
in 4-Stellung durch einen niederen Alkoxyrest oder in 2,3-Stellung durch eine Methylendioxygruppe
substituierten Phenylrest bedeutet.
2. l-Phenyi-'-siyryl-^n-butyl-S.S-dioxopyrazolidin.
3. 1 -(p-Tolyl)-2-styryl-4-n-butyl-3,5-dioxopyrazolidin.
4. l-(p-ToIyl)-2-(p-methoxystyryl)-4-n-butyl-3,5-dioxopyrazolidin.
5. 1 -(p-Chlorphenyl)-2-(p-methoxysty 1 yl)-4-n-butyl-3,5-dioxopyrazolidin.
6. l-(p-Tolyl)-2-(2',3'-methylendioxystyryl)-4-n-butyl-3,5-dioxopyrazolidin.
7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man entweuer
a) ein Phenylhydrazon der allgemeinen Formel
i (Hl
in der R, und R3 die im Anspruch 1 angegebene
Bedeutung haben, oder
b) ein NLR-DiacylphenylhydrazinderallgemeiT
nen Formel
R3-CH=CH-N
-N
R,
C=O C=O
I I
R4 R4
(III)
in der R1 und R3 die im Anspruch 1 angegebene
Bedeutung haben und R4 einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffauoien bedeutet, mit
einer Malonsäure der allgemeinen Formel
,COOH
(IV)
COOH
in der R2 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung
hat, oder einem reaktionsfähigen Derivat einer solchen Säure in einem Lösungsmittel
und in Gegenwart mindestens stöchiometrischer Mengen Natriummethylat, Natriumäthylat,
Kaliumäthylat, Kalium-tert.-bu- «ylat, Natriumamid oder Kaliumamid bei
Temperaturen von 80 bis 1500C kondensiert. 8. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung
nach Anspruch 1 und übliche pharmakologisch verträgliche Trägerstoffe.
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