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Verfahren zur Herstellung von stabilen Suspensionsaerosolen Die vorliegende
Erfindung stellt ein Verfähren dar, das es erlaubt, Aerosolpackungen hersustellen,
die pulverförmige Bestandteile in homogener, mühelos zu applizierender Suspensinn
enthalten. So ist es z. B. möglich, danach Salbensprays mit pulverförmigen Bestandteilen
herzustellen, die sich normalerweise in Aerosolzubereitungen als Sediment setzen
würden, und dann nicht mehr homogen, oder nur mit Mühe so weit aufgeschüttelt werden
könnten, daß sie gleichmässig dosiert appliziert werden können. Auch bei Puderaerosolen
sind aknliche Probleme gegeben.
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Sprühpackungen enthalten meist die Wirkstoffe in gelöster Form, sei
es, daß diese in den verflüssigten Treibgasen löslich sind, oder aber, indem sie
mit Hilfe eines Lösungsvermittlers darin in Lösung gebracht werden können. Ist eine
solche Verarbeitung nicht möglich, können die Wirkstoffe mit dem Treibgas emulgiert
werden. Lassen die Eigenschaften
der Wirkstoffe jedoch eine Anfertigung
auf diese Weise nicht zu, dann bietet sich noch die Möglichkeit,-die Wirkstoffe
in verflüssigtem Treibgas zu suspendieren.
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Die Formulierung der letztgenannten Zubereitungsart bringt meistens
erhebliche Probleme mit sich, da diese Suspensionen schlecht zu stabilisieren sind.
Üblicher.reise tritt eine mehr oder weniger stärke Separation auf, die oft zur Bildung
schlecht wieder aufschüttelbarer Sedimente in den Dosen führt. Man hilft sich dann
meist, indem man auflockernde Pulver mitsuspendiert und den Behältern Kugeln aus
Glas oder Metall zusetzt, die in Verbindung mit kräftigem Schütteln das Sediment
wieder resuspendieren sollen. Bei Pudern und Farben ist dieses Verfahren gut bekannt.
Auch der Zusatz von Netzmitteln erleichtert das Resuspendieren sedimentierter Wirkstoffe
in vielen Bällen.
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Es wurde nun gefunden, daß man stabile Suspensionaerosole in flüssigen
Treibgasen herstellen kann, wenn man erfindungsgemäß den flüssigen Inhalt der Aerosolbehälter
durch Metallseifen soweit thixotrop verdickt , daß die suspendierten Teilchen in
stabiler Dispersion gehalten werden und eine Sedimentbildung nicht möglich ist.
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Besonders bei der Zubereitung von Suspensionssalben in Sprayform ergaben
sich technische Probleme.
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Salben, die sich völlig in verflüssigten Treibgasen lösen, kann man
theoretisch ohne weiteres in Äerosolform bringen und durch Versprühten applizieren.
Solche Produkte sind jedoch meist nicht zu einem gleichmässigen Film zu versprühen,
sondern es bilden sich nach Austritt aus dem Ventil üblicherweise voluminöse Massen,
die nicht schnell genug zerfallen; das ist darauf zurtlckzuführen, daß die konsistenzgebenden
festen Fette der Salbengrundlage beim Versprühen
durch die Verdsnpfungskälte
der Treibgase spontan erstarren.
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Bei Suspensionssalben konmt noch das oben schon beschriebene Problem
hinzu: beim Auflösen der Salbe in verflüssigtem Treibgas lösen sich die Fettbestandteile
aus der Salbe heraus und in der resultierenden, niedrig viskosen Flüssigkeit sedimentieren
die Pulverbestandteile sehr leicht.
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Überrachend ergab sich, daß man diese beiden Probleme zugleich lösen
kann, wenn man als Salbengrundlage statt des üblicherweise verrendeten Gels aus
flüssigen Lipiden und festen Fetten ein Gel aus überwiegend Ölen oder flüssigen
Lipoiden und gewissen Metallseifen verwendet. Solche Gele haben die Eigenschaft,
über einen weiten Temperaturbereich ihre Konsistenz wenig zu veründern. Deshalb
sind sie auch gegen die Vedunstungskälte nicht anfüllig und lassen sich gut versprühen.
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Dabei wird das Mengenverhätn der Lipoidphase zu den Metallseifen so
gewählt, daß eine Paste der gewünschten salbenartigen Konsistenz entsteht. Löst
man diese Paste nun in einem der bekannten Treibgase oder Treibgasgemische, dann
löst sich zwar der Lipoidanteil in den verflüssigten Gasen, wohingegen sich die
Metallseife nicht auflöst, sondern suspendiert bleibt und leicht anquillt. Dadurch
entsteht ein stark thixotropes Dispersionsgel. Enthält das zu versprühende Salbengel
neben den Metallseifen noch andere, in Treibgasen nicht lösliche, pulverförmige
Bestandteile, so bleiben diese in den thixotropen Gel fixiert und können nicht separieren.
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Als Metallseife wird vorzugsweise Zinkstearat verwendet, doch zeigte
es sich, daß auch andere, höhere Fettsäuren statt Stearinsäure, wie Palmitinsäure,
Undecylensäure, Dodecylensäure, Ölsäure, Ricinolsäure, Arachinsäure, isäur-e-Myristinsäure,
Behensäure, Linolsäure, Laurinsäure Canrylsäure u.s.w.
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verwendbar sind. Die handelsübliche Stearinsäure ist selbst
schon
ein Gemisch von ca. 60 % Stearinsäure und 40 % Palmitinsäure. Auch die Metallkomponente
kann verschieden sein. Es ergaben auch Calcium- und Aluminiumseifen gute Resultate.
Diese sind auch geeigneter, wenn der therapeutische Effe]t des Zinns unerwünscht
ist.
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Die lipoide Phase kann aus fetten Ölen, Mineralölen oder anderen Stoffen
ähnlicher Konsistenz und Eigenschaften, wie höheren Alkoholen, Estern, z. B. Butanol
G (ölige Flüssigkeit bestehandvorwiegend aus Octyldodecanol), Isopropylmyristin-at
und dergleichen bestehen. Meist ist es zxreckmassig, lipophile Lösungsmittel oder
amphinhile Stoffe zuzusetzen. Diese können entweder Bestandteil der lipophilen Phase
sein oder auch in fester Form zugesetzt werden. Ein geringer Zusatz niedermolekularer
Alkohole ist zu empfehlen.
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Als vcrflüssigte Treibgase werden die benannten kohlenwasserstoffe
verwedet, ebenso wie Chlorkohlenwasserstoffe und Fluorchlorkohlenstoffe.
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Der Stabilisierungseffekt wurde oben am Beispiel von Salbensprays
erläutert. In gleicher Weise gilt er auch für Pulversprays. einer wird lediglich
auf die lipoide Phase ganz oder teilweise verzichtet, oder es werden andere Bindemittel
verwendet.
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Zur Herstellung dieser Suspensionsaerosole kann die feinstgepulverte
Metallseife mit den zu suspendierenden, ebenfalls feinst geulverten Bestandteilen
gemischt und gegebenenfalls mit der Lipoidphase angerieben werden. Diese Mischungen
füllt man in den Aerosolbehälter und fügt nach bekanntem Verfahren das Treibgas
zu, wobei man den Behälter mit einem Ventil verschliesst. Durch Schütteln des Behälters
homogenisiert an den Doseninkalt. Dabei löst sich die
Lipoidphase
im Treibgas; die nicht löslichen Bestandteile werden feinst dispergiert, wobei die
Metallseife soweit quillt, daß der Doseninhalt thixotrop verdickt wird.
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Man kann die Dispersion auch auf folgende Weise herstellen: Statt
der Metallseife ven,endet man das Metalloxid, zweckmässigerweise im Überschuss,
und vermischt es mit den zu suspendierenden Pulverbes-taJndt eilen. Die Mischung
wird mit der lipoiden Phase zu einer dünnen Suspension verarbeitet, die mit geeigneten
Mühlen feinst vermahlen werden kann.
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Separat wird die Fettsäure in einer bestimmten Menge höher, siedenden
Treibgases gelöst. Sowohl die Lösung, als auch die Suspension kann man leicht in
einen Aerosolbehälter dosieren, worauf nach dem Verschliessen des Behälters eine
bestimmte Menge niedrig siedenden Treibgases zugesetzt wird.
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Bei dieser Herstellmethode wird die Metallseife erst im Aerosolbehälter
gebildet, wobei sie in feinster Form anfällt. Während der Umsetzung wird der zunächst
noch dünnflüssige Doseninhalt zur thixotropen Dispersion eingedickt.
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Eine weitere Herstellmethode kann in vielen Fällen angebracht sein,
bei der in die lipoide Phase ausser dem Metalloxid und den weiteren Festanteilen
auch noch die Fettsäure eingetragen wird, ohne daß zunächst eine Umsetzung stattfinden
soll. Diese noch dünnflüssige Suspension, die unter Umständen auch noch niedrig
siedendes Treibgas enthält, wird in den Aerosolbehälter dosiert und nach dem Treibgaszusatz
wird die Metallseifenbildung in Gang gebracht.
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Beispiel 1: Brandsalbenspray
| Cetylpyridiniumchlorid 0,10 ml |
| |p-Aminobenzoesäure 0,50 |
| A Calciumpantothenat 0,35 " |
| Zinkoxid 8,30 " |
| Aerosil 972 |
| (hydrophobe kolloidale Kieselsäure) 0,35 " |
| Benzylalkohol 2,00 " |
| Miglyol 812 |
| (Triglyceridgemisch auf der Basis |
| B < von gesättigter Pflanzenfettsäure |
| Kettenlänge C8 - C12) 25,00 " |
| Isopropylmyristat 11,50 " |
| Isopropanol 2,00 " |
| Stearinsäure 8,00 " |
| C 50,00 " |
| Monofluordichlormethan 52,00 " |
| Difluordichlormethan 40,00 " |
Bei der Herstellung wird die Pulvermischung A in der Lipoidphase B mit Hilfe eines
Propellerrührers dispergiert und die Suspension mit einer Kolloidmühle vermahlen.
C wird unter gelinden Erwärmungen hergestellt. A, B und C füllt man in eine Aluminiummonoblocdose
(Aerosoldose, hergestellt aus einem massiven Aluminiumstück), verschließt die Dose
mit einem speziellen Ventil für Suspensionsaerosole und fügt unter Druck D zu.
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Beispiel 2: Zinksalbenspray
| Aerosil 972 0,35 ml |
| A |
| Zinkoxid 8,00 " |
| Miglyol 812 12,00 " |
| Isopropanol 3,00 " |
| B |
| Isopropylmyristat 21,65 " |
| Sorbitanmonooleat 3,00 " |
| Stearinsäure 3,00 " |
| C |
| Monofluordichlormethan 52,00 " |
D Difluordichlormethan 40,00 Die herstellung erfolgt wie bei Beispiel 1. Die Dosen
werden unter Schütteln solange auf 55°C erwärmt, bis die Thioxotropie des Doseninhaltes
voll ausgebildet ist.
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Beispiel 3: Fußpilzspray (Puder)
| Aeorosil 972 0,18 ml |
| A Zinkoxid 3,00 |
| Talkum 5,00 |
| 3) Benzylalkohol 2,00 |
| Isopropanol 3,00 |
C Undecylensäure 7,00 " D Monofluordichlormethan 33,00 " E Difluordichlormethan
45,00 "
Bei der Herstellung wird die Pulvermischung A mit der Lipoidphase
B, sowie D bei Temperaturen von vorzugsweise unter 9100C mit einem dispergiergerät
zu einer Suspension verarbeitet, die zusammen mit C in einen Aerosolbehälter abgefüllt
wird. Darauf wird mit E versetzt.
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Beispiel 4: Wundpastenspray
| Aeorosil 972 0,25 ml |
| # Zinkoxid 4,00 " |
| A# Stearinsäure 4,00 " |
| # Talkum 8,00 " |
| # Cetylpyridiniumchlorid 0,05 " |
| # Isopropanol 1,50 " |
| # Miglyol 812 5,00 " |
| B# |
| # Vitamin ADF Konzentrat 0,01 " |
| # Isopropylmyristat 2,50 " |
C Monofluordichlormethan 38,00 " D Difluordichlormethan 40,00 't zur Herstellung
wird die Pulvermischung A mit der Lipoidphase B, sowie C bei Temperaturen von vorsugsweise
unter +10°C mit einem Dispergiergerät zu einer Suspension verarbeitet. Diese wird
in einen Aerosolbehälter dosiert und mit D versetzt.
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Beispiel 5: Salbenbasisspray
| Zinkoxid 0,65 ml |
| A# Cetylpyridiniumhlorid 0,05 " |
| # Palmitinsäure 4,00 " |
B Isopropylmyristat 22,00 C Frigen 11/12 5050 (Gemisch gleicher Gewichtsteile Mono-
und lifluordichlormethan) 40,00 " Die Herstellung erfolgt, indem A in B suspendiert
und feinst vermahlt. Die Suspension wird in Aerosolbehälter dosiert und mit der
Treibgasmischun versetzt. Die Behälter werden 30 Min. bei 400C gelagert und kurz
geschüttelt.