DE1930675A1 - Verfahren zur Herstellung der 1-Methyl-2,3,5,6-tetrahydro-5-semicarbazido-6-oxyindol-3-sulfonsaeure und deren Alkalisalze - Google Patents

Description

1930675 Andre je wski & Honlce Patentanwälte

Diplom-Physiker

Dr. Walter Andrefewski

Diplom-Ingenieur Anwaltsakte: 32 925/Vs. Dr.-Ing. Manfred Honke

Essen, den 13. Juni 1969 K«Hwig«r StraS· 36

Patentanmeldung

des Herrn Giorgio GIOMMONl,

Via Massena 2/A* Milano/ltalien

"Verfahren zur Herstellung der l-Methyl-2,2,5,6-tetrahydro-S-semicarbazido-o-oxyindol-^-sulfonsäure und deren Alkalisalze"

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der l-Methyl^^^^S^ö-tetrahydro^-seraicarbazido-e-oxyindol-^- sulfonsäure und deren Alkalisalze.

Die genannte Säure sowie deren Salze sind bereits bekannt; diese Säuren und ihre Salze haben eine kräftige blutstillende Wirkung.

Zur Herstellung der genannten Säure und ihr'er Alkalisalze sind bereits mehrere Verfahren bekannt, Vielehe jedoch Nachteile aufweisen, die hauptsächlich darin liegen, daß sie zu ihrer Durch-

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Patentanwaife Dr, W. Andrefewski, Dr. M. Honke, 43 Essen, Kettwäger Straße

führung eine überaus lange Zeit erfordern, ferner da~» sie ziemlich kostspielig sind und zu Verbindungen führen, welche nur schwer in reinem Zustand abscheidbar sind.

Diese Nachteile v/erden durch die vorliegende .Erfindung beseitigt, Vielehe dadurch gekennzeichnet ist, daß Adrenalin als solches oder Adrenalonhydrochlorid nach Hydrierung mit einer wässerigen Alkalisulfit- oder -bisulfitlösung behandelt und die erhaltene l-(j5,4-Dihydroxyphenyl)-2-methylaminoathanol· sulfonsäure in wässriger, annähernd neutral eingestellter Lösung bei einer Temperatur zwischen O und 4O⁰J mit einem schachen Oxydationsmittel behandelt und mit Semicarbazid umgesetzt wird, wonach das erhaltene Alkalisalz der l-Methyl-2,3*5*6-tetrahydro-5-semiearbazido-6oxyindol~jj-sulfonsäure abgetrennte und gegebenenfalls durch Zugabe von Saure zu der wässerigen Lösung des Salzes die gewünschte l-Meohyl-2,^,5*6-tetrahydro-5-semicarbazido-6-oxyindol-^-sulfonsäure freigesetzt wird.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist insbesondere wegen seiner Kürze vorteilhaft;, da es in einem Zeitraum zwischen 4 und 6 Stunden durchführbar ist. Das Verfahren erweist sich auch dadurch als vorteilhaft, daß es ein Sulfonat-Derivat des Adrenalins ergibt, welches eine weit höhere Stabiltat als das Adrenalin selbst aufweist. .

Nach einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das Adrenalin seinerseits gleichzeitig hergestellt, ohne isoliert zu werden, durch Hydrierung einer wässerigen Lösung von Adrenalonhydrochlorid. Diese Ausführungsform des Verfahrens ist wirtschaftlich besonders vorteilhaft, weil die Schwierigkeiten der Isolierung und der Aufbewahrung

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des Adrenalins selbst entfallen. :

Als Oxydationsmittel wird vorzugsweise Kaliumeiaen (Ill)-cyänid
verwendet. Das Oxydationsmittel und das Semicarbazid können
der neutralisierten Lösung nacheinander oder auch gleichzeitig '
zugegeben werden.

Die wässerige Lösung der l-(2,4-Dihydroxyphenyl)-2-methylaminöäthanolsulfonsäure wird- vorzugsweise durch Behandlung mit
einem Alkalicarbonat oder Alkalib'icarbonat auf annähernd neu- ä tralen pH-Viert gebracht* . - . ; ,

Zum besseren Verständnis des erfindungsgemäßeri Verfahrens

werden im folgenden lediglich beispielsweise und daher in nicht ; einschränkender Weise zwei Ausführungsformen beschrieben:

Beispeil 1: i

Kine Lösung von 20g Adrenalonhydrochlorid in Wasser wird mit
2g 5 ^iger Palladiumkohle behandelt und die Aufschlämmung ; wird energisch gerührt und mit Viasserstoff hydriert, bis kein j Wasserstoff mehr absorbiert wird. Dabei wird eine Lösung von \ Adrenalinhydrid erhalten» welche zwecks Abtrennung des Kataly- " I sators filtriert und hernach mit Alkalicarbonat bis auf pH = 7 ! neutralisiert wird. Dann wird bei einer Temperatur von 25° 0 - ) die Reaktionslösung mit einer gesättigten Lösung von Natrium- -·; bisulflit behandelt, welche durch Sättigung einer Lösung von
5,8 g Natriumcarbonat in Wasser·mit SOp bereitet wird. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde lang unter Rückfluss erhitzt ; und dann in Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 10 .$iger
Essigsäure kristallisiert und man erhält 24 g1(2,k-Dihydroxy-

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phenyl)-2-niethylaminoäthanolsulfonsäure mit einem Schmelzpunkt von 260 - 261⁰G*

,iine Lösung aus 10g -1 (3,4'-D!hydroxyphenyl) -2-methylaminoäthanolsulfonsäure, 17g NaHCO- und 110 ml Wasser wird unter energischer.! Rühren mit 53 E Kaliumeisen (Ill)-cyanid bei einer

0
Temperatur von 25 G versetzt und sofort darauf wird eine Lösung aus 5*S g Semicarbazidhydrochlarid, 7*2 g Naöriumacetat und 15 ml V/asser zugesetzt, worauf nach einständigem Rühren bei 25°C und anschließendem Abkühlen auf 0⁰C das Nattumsalz der

sulfonsäure ausfällt.
Beispiel 2g

l8>3 S Adrenalin werden einer wässerigen Lösung von Hatriumbisulfit zugesetzt, welche diroh Einleiten eines Stromes von S0„" in eine Lösung von 6,4 g Natriumbiearbonat in 100 ml Wasser bis zur Sättigung erhalten wurde. Die AtifscJilMminung wird unter Rückfluß eine Stunde und j50 Min, lang erhitzt, die erhaltene W Lösung wird in Vakuum eingedarapf.t und der Rückstand wird dann

in 100 ral 10 feiger Essigsäure aufgenommen» Bs wird ein on« ' lösliches Produict erhalten* welches durch Filtrieren abgetrennt wird. Man erhMlt 22 g 1 -(3,4«-Iäi5rdraxyphenyl)«2rae^;thyiaminoäthanol· sulfonsäure.

10g l-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-methylarainoäth.aiioXau.lfonsäure werden in 90 ml w'asser aufgelöst «nd er pH™¥ert der Lösung wird durch Ilatriumhydrat bei einer Temperatur von 10⁰C auf 8 gebracht« Der Lösung werden unter kräftigem Rühren gleichzeitig 53g Kaliumeisen (Ill)-cyanid und eine wässerige ,Lösung^ erhalten durch 2insprudeln von 5^,8 g Semieabazidhydrochlorid und 7,2 g Essigsäure In 15 ml Wasser zugesetzt«,

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Die erhaltene Lösung von dunkelroter Farbewird eine Stunde und 30 Min» lang bei Raumtemperatur kräftig gerührt und dann auf 0⁰C abgekühlt.

2s wird daduroh eine Niederschlag aus Natriumsais der 1-Methyls'* 5*6- te trahydro-5^ra3emicarbazido-6™o:xyindol--3--sulf ons äure erhalten, der einen Schmelzpunkt von 227-22o° G aufweist.

Das gesamte beschriebene Verfahren wird ein weniger als 6 Stunden durchgeführt,

Aus den _c^emäß den im vorstehenden beschriebenen Verfahren erhaltene:! Balzen kann die entsprechende freie Säure erhalten werden, indem die Salze in wässeriger Lösung mit starken Mineralsäuren behandelt werden und der erhaltene Niederschlag filtriert wird«, Diese Säure schmilzt unter Zersetzung bei 190 = I95°C.

Paten fcansprüche s

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Claims (1)

1. Patentanwälte Dr. W. Andre(ewski, Dr. M. Honke, 43 Essen, Kettwiger Straße 36

   6 -

   Patentansprüche:

   1. Verfahren'zur Herstellung der 1 -Me ,hyl-2,;5,5,o-i;e;;rahydro-S-semicarbazido-ö-oxyindol-J-sulfonaä'U'e und deren Alkalisalze, dadurch gekennzeichnet, daß Adrenalin als solches oder Adrenalonhyürochlorid nach Hydrierung ralz einer wässerigen alkalisulfit- oder -bisulfitlösung behandelt; und die .;rhultene -1(^,4-Dihydroxyphcnyl)-S-methylaminoäthanoIsuifansäure in wässeriger, annähernd neutral eingestellter Lösung bei einer Temperatur zwischen O und ho C mit einem seh'./aohon Oxydationsmi^cel tshandol'ö und mit Semicarbasid umgeset^r. wird, wonach das erhaltene Alkalisalz der 1 -Methyl-2, J-,5*6-t;e ;rah: dro-5-semicarbazido-toxyindol-3-sulforisäure abgetrenne und gegebenenfalls durch Zugabe von Säure zu der wässerigen LbVu.ng dez Jailer; die gewünschte i"-Methyl~2,3i5*ö-tetrahydro-5-sernicarbazido-C-oxindol-JHsulfonsäure freigesetzt wird»

   2_a Verfahre nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet* daß als Oxydationsmittel Kaliuineisen (Ill)-cyanid ein^xzseczc v/ird.

   ^. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2. dadurch gekennzeichnet, daß die wässerige, annähernd neutral eingestellte-Reak^ionslösung auf einer Temperatur zv/ischen 20 und .30⁰C gehalten wird.

   4,1 Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis ;5, dadurch gekenn zeichnet, daß die wässerige Reaktionslösung durch Zugabe von Alkalicarbonat oder-bikarbonat annähernd neutral eingestellt wird.

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   Patentanwälte Dr. W. ħidr@f@w$ki, Pr, M. H©nk@_f 43 Essen, Ketfcvigsr StraSe

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   5e Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dais die neutralisierte Lösung der I-(j?.* 4-Dihydro oxyphenyl)-2-methi^rlaminoäi;hanolsulfonsäure zuerst "mit dem schwachen Oxydationsmittel und hernach mit; dem Semicarbazld veroetzt wird.

   6. Verfahren nach einem der Ansprüche I bis k_s dadurch gekennzeichnet, daß die neutralisierte Lösung der X-(^a4-Dihydroxyⁱphenyl) -2-meUiyla,Minoät;hanoloUlfonsaure gleichzeitig mic dem achwachen O::; ia^ionsmittel und dem Seraicarbasid vex^setzt wird.

   7« Verfahren nr.oh dem Anspruch X_ß dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrierung des Adrenalonhydrocüalorids mit -iacserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators durchgeführt

   PAe Dr.Andre^eviskia Dr.Honke

   9 0 3881/171 5 \ _BA0