DE1927698A1 - Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem Lysin - Google Patents

Description

Kennzeichen 2086

Dr. F. Zumstein - Dr. E. Assmann

Dr. R. Kcen-gjberger
Dipl. Fhys. R. Holzhauer

Patentanwälte

Mönchen 2, Bräuhausstralje

STAMICARBON N.V., HEERLEN (die Niederlande)

Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem Lysin

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem Lysin durch optische Spaltung eines Gemisches aus L- und D-Lysin. Unter einem Gemisch von L- und D-Lysin ist hier zugleich das Racemat von Lysin und- Gemische des Racemats mit dem L- und/oder D-Isomeren zu verstehen.

Ein solches Verfahren lässt sich auf bekannte Weise (siehe z.B. die britische Patentschrift 1.075.079) durch Salzbildung des optisch zu spaltenden Lysins mit einem der optischen Antipoden von a-PhenoxypropionsMure durchführen.

Bei der praktischen Durchführung dieses bekannten Verfahrens werden bei Salzbildung mit D - a-Phenoxypropionsäure eine am Salz von D-Lysin mit D-Cf-Phenoxypropionsäure (DD-SaIz) reiche Lösung und eine am Salz von L-Lysin mit D-C\-Phenoxypropionsäure (LD-SaIz) reiche, feste Phase erhalten. Bei Salzbildung mit L-Ct-Phenoxypropionsäure werden eine am Salz von L-Lysin mit L-a-Phenoxypropionsäure (LL-SaIz) reiche Lösung und eine am Salz von D-Lysin mit L-a-Phenoxypropionsäure (DL-SaIz) reiche, feste Phase erhalten.

Es Wurde nun überraschenderweise gefunden, dass bei Salzbildung des optisch zu spaltenden Lysins mit optisch unreiner fi-Phenoxypropionsäure. eine feste Phase erhalten wird, aus der optisch aktives Lysin gewonnen werden kann, das eine höhere optische Reinheit besitzt als die für die Salzbildung angewandte Cjf-Phenoxypropionsäure, und dass dabei die Ausbeute in der gleichen Grössenordnung liegt als bei Salzbildung mit .optisch reiner L- oder D-cc-PhenoxypropionsSure. Es

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stellt sich heraus, dass z.B. bei Salzbildung mit a-Phenoxypropionsäure, die zu 80 % aus D-Antipode und zu 20 % aus L-Antipode besteht, eine feste Phase erhalten wird, aus der L-Lysin mit einer optischen Reinheit von 98 % gewonnen

werden kann, während man eine optisch Reinheit von maximal 80 % erwarten würde.

Ferner hat sich ergeben, dass zur Erhaltung einer optischen Reinheit des gewünschten Endproduktes, welche höher ist als die der für die Salzbildung angewandten, optisch unreinen α-Phenoxypropionsäure die optische Reinheit dieser a-PhenoxypropionsMure über 70 % liegen soll.

Die Erfindung sieht somit ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktiyem Lysin durch optische Spaltung eines Gemisches aus L- und D-Lysin unter Salzbildung mit optisch aktiver OC-Phenoxypropionsäure vor, das hierdurch gekennzeichnet ist, dass man die Salzbildung mit optisch unreiner a-Phenoxypropionsäure mit einer optischen Reinheit von über 70 % durchführt und man festes Salz abscheidet, dessen Lysinanteil eine höhere optische Reinheit besitzt als die für die Salzbildung angewandte a-Phenoxypropionsäure. Es stellt sich heraus, dass die optische Reinheit der o:-Phenoxypropionsäure, welche aus dem erfindungsgeraäss abgeschiedenen, festen Salz zurückgewonnen werden kann, gleichfalls höher ist als die der verwendeten a-Phenoxypropionsäure. Es erweist sich sogar als möglich, festes Salz abzuscheiden, aus dem nahezu völlig optisch reine OC-Phenoxypropionsäure zurückgewonnen werden kann.

Mit dem erfindungsgemässen Verfahren ist der grosse Vorteil verbunden, dass die Verluste an a-Phenoxypropionsäure, welche bei Durchführung der optischen Spaltung in grosstechnischem Massstab stets eintreten, durch optisch unreine a-Phenoxypropionsäure zu erganzen sind, was eine nicht unbedeutende Einsparung bedeutet.

Ebenso wie das bekannte Verfahren,lässt sich das erfindungsgemässe Verfahren auf verschiedene Weise durchführen. Vorzugsweise wird das abzuscheidende, feste Salz dadurch erhalten, dass man das beider Salzbildung anfallende Gemisch von diastereoisomeren Salzen in festem Zustand einer selektiven Gegenstromextraktion unterzieht; in diesem Falle werden nämlich die günstigsten Resultate in bezug auf Ausbeute und optische Reinheit erzielt. Es stellt sich heraus, dass sich Methanol überaus als Lösungsmittel fflr die selektive Gegenstromextraktion eignet; es sind aber auch andere. Lösungsmittel, z.B. Äthanol-Wasser-Gemische, n-Propanol-Wasser-Gemisehe und Aceton-Wasser-Gemische, zu verwenden«

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Die Temperatur, bei der die selektive Gegenstromextraktion durchgeführt wird, kann variiert werden. Ebenso wie beim bekannten Verfahren werden beim erfindungsgemässen Verfahren optimale Ergebnisse erzielt, wenn die Gegenstromextraktion mit Methanol bei etwa 35 C erfolgt.

Die Rückgewinnung und Rezirkulierung der angewandten g-PhenqxypropionsHure, die Gewinnung des gewünschten, optisch aktiven Lysins, die Racemisierung des nicht gewünschten, optisch aktiven Lysins und die darauffolgende Rezirkulierung des erhaltenenen Racemats können beim erfindungsgemässen Verfahren auf verschiedene Weise, und zwar unter Anwendung an sich bekannter Methoden, stattfinden.

; . Die Erfindung wird an Hand nachfolgender Beispiele näher erläutert; diese Beispiele stellen jedoch keine Einschränkung der Erfindung dar.

Beispiel I

. Portionen zu je 50 g trocknen Salz, erhalten durch Trocknung einer Lösung äquivalenter Mengen an racemischem Lysin und zu 80 % aus D-Antipode und zu 20 % aus L-Antipode bestehender a-Phenoxypropionsäure in Wasser, werden drei aufeinanderfolgenden Extraktionen unterzogen.

Die erste Extraktion jeder Portion aus 50 g trocknem Salz erfolgt mit 139 g Filtrat der zweiten Extraktion einer anderen Portion und jede zweite Extraktion mit 134 g Filtrat der dritten Extraktion einer anderen Portion, während jede dritte Extraktion mit 130 g Methanol stattfindet. Die Extraktionen erfolgen durch Rühren des Feststoffes mit der Flüssigkeit bei einer Temperatur von etwa 35 C und durch darauffolgende Filtrierung. Bei der ersten Extraktion wird 35 min, bei der zweiten 20 min und bei der dritten Extraktion 11 min gerUhrt.

Nach der dritten Extraktion wird der aus 17,1 g festem Salz und 5,6 g Methanol bestehende Rückstand in Wasser gelöst. Nach Entfernung des Methanols aus der so erhaltenenen wässrigen Lösung wird durch Ansäuerung mit Salzsäure die a-Phenoxypropionsäure frei gemacht und anschliessend mit Toluol extrahiert. Erhalten werden (je ursprüngliche Portion von 50 g trocknem Salz) 9,1 g nahezu ganz optisch reine D-a-Phenoxypropionsäure (optische Reinheit über 99,5 %), gelöst in Toluol, und eine wässrige Lösung, welche 10 g L-LysInmonohydrochlorid enthält (Ausbeute 68,4 %, berechnet auf L-Lysin im Ausgangsprodukt) , mit einer spezifischen Drehung von ·

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* = + 26,0 (c = 10, 6 N HCl),

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was einer optischen Reinheit von 98 % entspricht. Das erhaltene L-Lysinmonohydrochlorid ist also mit 0,2 g D-Lysinmonohydrochlorid verunreinigt.

Beispiel II .

Portionen zu je 50 g trocknen! Salz, erhalten auf gleiche Weise wie im Beispiel I, jedoch jetzt mit c-Phenoxypropionsäure, welche zu 75 % aus D-Antipode und zu 25 % aus L-Antipode besteht, werden drei aufeinanderfolgenden Extraktionen unterzogen. Die erste Extraktion jeder Portion erfolgt mit 149 g Filtrat der zweiten Extraktion einer anderen Portion und jede zweite Extraktion mit 140 g Filtrat der dritten Extraktion einer anderen Portion, während jede dritte Extraktion mit 130 g Methanol stattfindet. Die Extraktionen und die Aufarbeitung des Rückstands nach der dritten Extraktion erfolgen auf gleiche Weise wie im Beispiel J.

Erhalten werden 8 g nahezu optisch reine D-cc-Phenoxypropionsäure und 8,8 g L-Lysinemonohydrochlorid mit einer optischen Reinheit von 95 % (Ausbeute 60 %, bezogen auf L-Lysin im Ausgangsprodukt).

Beispiel III

Portionen zu je 50 g trocknem Salz, erhalten auf gleiche Weise wie im Beispiel I, jedoch jetzt mit a-Phenoxypropionsäure, welche zu 95 % aus D-Antipode und zu 5 % aus L-Antipode besteht, werden drei aufeinanderfolgenden Extraktionen unterzogen. Die erste Extraktion jeder Portion erfolgt mit 138 g Filtrat der zweiten Extraktion einer anderen Portion, jede zweite Extraktion mit 134 g der dritten Extraktion einer anderen Portion, und jede dritte Extraktion mit 130 g Methanol. Die Extraktionen und das Aufarbeiten des Rückstands nach der dritten Extraktion werden auf gleiche Weise wie im Beispiel I durchgeführt. . '

Erhalten werden 10,3 g nahezu optisch reine D-a-Phenoxypropionsäure und 11,3 g L-Lysimnonohydrochlorid mit einer optischen Reinheit von 99 % (Ausbeute 77 %, bezogen auf L-Lysin im Ausgangsprodukt).

Beispiel IV

Aus 23,4 g DL-Lysin und 26,6 g α-Phenoxypropionsäure, welche zu 80 % aus D-Antipode und zu 20 % aus L-Antipode besteht, werden 50 g trocknes Salz hergestellt. Das erhaltene Salz wird anachliessend bei 60 ⁰C 1 Stunde lang mit 50 g Methanol gerührt. Das Gemisch wird auf 35 °C gekühlt und noch eine halbe

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Stunde bei dieser Temperatur gerührt. Der nicht gelöste Feststoff wird ab- * filtriert und bei 35 ⁰C 20 min lang mit 30 g Methanol gerührt. Anschliessend wird der Feststoff wieder abfiltriert und bei 35 °C 20 min lang mit 40 g Methanol gerührt. Schliesslich wird das Gemisch filtriert, der Feststoff auf dem Filter mit 10 g Methanol gewaschen und anschliessend getrocknet. Erhalten werden 19,6 Trockensalz.

Das erhaltene Salz wird danach in verdünnter Salzsäure gelöst und die dabei freigewordene ct-Phenoxypropionsäure wird mit Toluol extrahiert. Es bleibt dann eine wässrige Lösung zurück, welche 11,5 g L-Lysinmonohydrochlorid mit einer optischen Reinheit von 90 % enthält. Die Ausbeute beträgt 87,5 %, bezogen auf das L-Lysin im Ausgangsprodukt.

Beispiel V

In 18,6 g Wasser werden 14,6 g DL-Lysin, 9,96 g D-Oc-Phenoxypropionsaure und 6,64 g DL-ct-Phenoxypropionsäure durch Erhitzung gelöst. Nach Kühlung der Lösung auf Zimmertemperatur werden in einer Stunde 90 g« Äthanol unter Rühren tropfenweise beigegeben. Während dieser tropfenweise Zugabe des Äthanols wird mit 0,2 g reinem LD-SaIz geimpft. Nach Beigabe sämtliches Äthanols wird das Rühren noch eine halbe Stunde fortgesetzt. Anschliessend wird filtriert und der Feststoff auf dem Filter mit 20 g Äthanol (96 Gew.%) gewaschen. Nach Trocknung werden 8,3 g Salz erhalten, das auf gleiche Weise wie im Beispiel IV .aufgearbeitet wird.

Erhalten wird eine wässrige Lösung, welche 4,8 g L-Lysinmonohydrochlorid (Ausbeute 53 %, bezogen auf das L-Lysin im Ausgangsprodukt) mit einer optischen Reinheit von 94 % enthält. Die beim Aufarbeiten erhaltene D-a-Phenoxypropionsäure ist nahezu völlig optisch rein.

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Claims (7)

1. PATENTANSPRÜCHE

   Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem Lysin durch optische Spaltung eines Gemisches aus L- und D-Lysin unter Salzbildung mit optisch aktiver oc-PhenoxypropionsMure, dadurch gekennzeichnet, dass man die Salzbildung mit optisch unreiner α-PhenoxypropionsMure mit einer optischen Reinheit von über 70 % durchführt und· man festes Salz abscheidet, dessen Lysinanteil eine höhere optische Reinheit besitzt als die für die Salzbildung angewandte a-Phenoxypropionsäure.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das bei der Salzbildung erhaltene Gemisch von diastereoisomeren Salzen in festem Zustand einer selektiven Gegenstromextraktion unterzieht.
3. 3..Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die selektive Gegenstromextraktion mit Methanol erfolgt.
4. 4..Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die selektive Gegenstromextraktion bei etwa 35 C stattfindet.
5. 5..Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem Lysin, wie es im wesentlichen beschrieben wurde.
6. 6. Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem Lysin, wie es an Hand der Beispiele näher erläutert wurde.
7. 7. Optisch aktives Lysin oder eine Verbindung desselben, erhalten durch Anwendung des Verfahrens nach einem der vorangehenden Ansprüche.

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