DE1922192A1

DE1922192A1 - Neue Zusammensetzungen zur Behandlung trophischer Stoerungen der Haut und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1922192A1
Application number: DE19691922192
Authority: DE
Inventors: Jean Choay
Original assignee: Choay SA
Current assignee: Choay SA
Priority date: 1968-05-03
Filing date: 1969-04-30
Publication date: 1969-12-04
Also published as: GB1264509A; DE1922192C2; BE732374A; CA966420A; FR7695M

Description

Dr. F. Zumsfein - Dr. E Assmann'

Dr. R. Koenigsberger

Dipl. Phys. R. Hdlrbauer

Patentanwälte Mönchen 2, Bräuhausstralje 4/III

Hn/rai
-Case IMO/SL - 49561

Neue Zusammensetzungen zur Behandlung trophischer Störungen der Haut und Verfahren'zu ihrer Herstellung

Die Erfindung betrifft neue Zusammensetzungen zur Behandlung trophischer Störungen der Haut, und ein Verfahren zu ihrer Herstellung*

Die erfindungsgemässen neuen Zusammensetzungen sind dadurch gekennzeichnet, dass sie aus einer Assoziation des Vitamins B₁₂ in !Form einer seiner therapeutisch verwendbaren Formen, -wie insbesondere Cyanocobalamin und Hydroxocobalamin, mit einem geeigneten Perkutanpenetrationshilfsstoff bestehen, der die Verwendung des Vitarains B₁₂ in Form einer Pomade, Creme, Salbe, usw. erlaubt.

Das Cyanocobalamin oder Vitamin B₁₂ ^is-fc eine erythropoetische Substanz, die zuerst von Rikes et al in den USA und dann von Smith in Grossbritannien aus der leber isoliert wurde. Seitdem ist sie, ausgehend von Stoffwechselprodukten von Mikroorganismen und insbesondere von Streptorayces griseus und Streptomyces aureofaciens (Remington¹s Pharmaceutical Sciences 1965, Seite 1104), in industriellem Masstab herstellbar.

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Es handelt sich dabei um eine tiefrote kristalline Substanz, die entweder durch ihr Absorptions-Spektrum (vgl. IJSP XVII, Seite 153) oder durch ihre Wirkung als Wachstumsfaktor auf : Kulturen von Mikroorganismen, wie z.B. Lactobacillus Lactis Dorner, L. Leichmannii und Euglena graeilis, charakterisiert ; werden kann. - .

Während sie in Lösung bei pH-Werten von 4 bis 7 im allgemeinen stabil ist, ist sie jedoch in Gegenwart von oxydierenden oder reduzierenden Substanzen instabil. Sonnenlicht zersetzt sie sehr schnell; eine Lichtintensität von 8000 Hefnerkerzen führt alle 30 Minuten zu einem Aktivitätsverlust von 10?5. Bei Rotlicht wird keine Zersetzung beobachtet.

Die Stoffv/echselaktivität des Vitamins B^ ^s* sehr gross; es ;

ist insbesondere bekannt als erythropoetischer Eaktor, es be-,

sitzt hinsichtlich des Protein-Stoffwechsels anabolisehe Eigenschaften und wirkt als Wachstumsfaktor. Ausser&era ist es ein lipotroper Faktor, dessen Wirkung mit seiner Verwandtschaft zum Methionin und Cholin zusammenhängt. Darüber hinaus wirkt es gegenüber den Wirkungen von Thyroxin als anti toxischer Faktor und als neurotroper Paktor. . . _;

Die klinischen Hauptindikationen des Vitamins B^ sind die Biermer-Anämie und die mit Cobalamin heilbaren Parabiermer-Anämien, ITeuritisund Polyneuritis und Elweiss-Stoffwechselstörungen.

Das Vitamin B^₂ wird auf dem allgemeinen Wege, auf "injizierbarem'¹ und manchmal "oralem" Wege verabreicht. Seine Wirkung ist hervorragend bei Dosen in der Grössenordnung von Mikrogramm.

Obv/ohl das Vitamin B^₂ nicht auf kutanem Weg verabreicht werden soll, ist in der medizinischen Literatur auf eine Arbeit hin-.- _; gev/iesen, die zu zeigen scheint, dass sich das Vitamin B^₂-selbst bei perkutaner Verabreichung in dem, Organi saius allgemein

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schnell verteilt, ohne eine lokale Wirkung auszuüben. In dieser von der Kerefc AG· durchgeführten Arbeit wird das Vitamin B₁₂-in Lösung in Diraethylsulfoxyd (DHSO) verwendet. Es sei diesbezüglich darauf hingewiesen, dass das DHSO ein Lösungsmittel ist, das In Bezug auf eine systematische lokale therapeutische Verwendung zahlreiche Machteile aufweist: in der Tat ist unter diesen Bedingungen seine Verträglichkeit nicht gut; ausserdem ist seine Penetratlonsgesehwindigkeit erhöht und es erlaubt dem aktiven Bestandteil nicht, eine ausreichend lange Zeit Im Kontakt mit den Hautgeweben zu bleiben, damit sich dort eine therapeutische Wirkung einstellen-kann.

Es wurde nun gefunden.» dass das Vitamin B₁₂ in einer seiner therapeutisch gewölinllen"verwendeten Formen, wie z.B. Cyanocobalamin und Hydroxo'cobalamin, assoziiert mit einem geeigneten Perlcutanpenetrationshllfsstoff, eine sehr günstige Wirkung auf trophlsche Störungen der Haut und insbesondere auf die Vernarbung von Wunden ausübt. Die Pomaden, Cremes, Salben, usw. auf der Basis von. Vitamin B^₂ üben eine tröphische Wirkung · auf die erkrankte (verletzte) Haut aus und es wurde festgestellt, dass mit Hilfe der erflndungsgemassen neuen Medikamente durch Bildung von Bindegewebsfasern durch die Pibroblasten eine Vernarbung erzielt wird.

Der mit dem Vitamin B.,^ assoziierte PerkutanDenetrationshilfsstoff muss so ausgewählt werden, dass sein Penetrationsvermögen ausreicht, um die perkutane Einführung des Vitamins B₁₂ zu erlaiiben, wobei gleichzeitig sichergestellt sein muss, dass das Vitamin B₁₂ eine ausreichend lange Zeitspanne auf dem Niveau der dermo-epidermatlschen Verbindung verbleibt, so dass es auf die erkrankten Hautgewebestellen einwirken kann. Darüber hinaus muss bei der Auswahl des mit dem Vitamin B₁₂ assoziierten PerkutanpenetrationsMlf sstof fs der gross en-. Empfindlichkeit des Vitamins Β-,ο, insbesondere gegenüber oxydierenden und reduzierenden Agentten. sowie gegenüber pH-Werten unterhalb 4 und ober-

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halb 7, seiner Löslichkeit in wässriger Phase- mid seiner Zersetzlichkeit bei Einwirkung von Licht Rechnung getragen werden·.

Zu diesen Anforderungen genügenden Hilfsstoffen, die bezüglich Ihrer Assoziation mit dem Vitamin B₁₂ zur Herstellung einer ' .-, Pomade, Creme, Salbe, usw., für die erfindungsgemärise Behandlung trophischer Störungen der Haut befriedigen, gehören beispiels- . weise, mit Ausnahme der üblichen !'ragerBtoife, wie z.B. Lanolin, Vaselin, Polyäthyrenglykol, Paraffinöl, die nicht die Herste!- lung erfindungsgemässer Pomaden, Cremes, Salben, usw.- erlauben=, _: Fettsäuren (κ.B, ¹¹XaIIfIn 15") enthaltende Lipitl-Substrate, -Mischungen von Mono- und Diglycerlden Ton gesättigten Fett säulen und Polyglykoläthern von Pettalkoholen, MonodiRtearate von Polyoxyäthylenglykolen, Mischungen von höheren Pettalköholen und Polyg^koläthem von Fettalkoholen oder ein Oxyathylen-Fett- ..""""" alkohol.

Geiaäss einer bevorEUFten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung enthält die erfindungsgemässe Pomade, Creme, Sal be, ii sw., auf der Basis von Vitamin B^₂ ausserdem eine Substanz, die in Verbindung mit dem Vitamin 3L ρ eine synerglstischB Wlrlmng auf ■ die trophipchen Störungen der Haut ausübt.

G-einäss einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die mit dem Vitamin B^₂ s3/nergistisöh wirkende Substanz; R^bomikleinsäure. liach einer anderen bevorzugten Äusfüh- . rungsform ist die mit öem Vitamin B^₂ r^nergistlsch wirkende Substanz ein embryonaler Extrakt.» wie z.B. ein Extrakt von Hühner-Embryos.

Gemäss einer weiteren bevorzugten Ausführuiif-sform der.vo3?lle-. genden Erfindung ist die mit dem Vitamin B.,₂ eynergistisch v?irkeride Substanz die li-Propionyl-C-atnino-capronsaure oder eines ihrer löslichen Salze.

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Die erfindungsgemässen Pomaden, Cremes, Salben, usw. auf der Basis.von Vitamin B₁₂ werden hergestellt, indem man beisOielsweise einerseits eine das Vitamin B₁₂ enthaltende wässrige Phase und andererseits eine den Perkutanpenetrationshilfsstoff enthaltende Lipid-Phase > herstellt, indem man sie auf eine nete Temperatur, zweckmässigerweise zwischen 40 und 60⁰O, erhitzt, dann die "beiden Phasen durch Rühren bis zum Abkühlen auf etwa 30 bis 40⁰C mischt, wonach man das Ganze zur Herstellung einer erfindungsgemässen, therapeutisch verwendbaren Pomade, Creme, Salbe, usw. in einen Homogen!sator bringt. Alle -vorhergehenden* Verfahrensschritte müssen in Abwesenheit von Licht durchgeführt werden, um jede Zersetzung des Vitarains B₁₂ zu vermeiden.

Die mit dem Vitamin B₁₂ 'synergistisch wirkenden Substanzen werden entsprechend ihrer chemischen Natur in die eine oder andere Phase eingeführt.

Untersuchung der pharmakologisehen Eigenschaften der erfindungs gemässen Pomaden, Cremes, Salben, usw. auf der Basis von

Die Untersuchung der pharmakologisehen Eigenschaften der erfindungsgeraässen topischen Zusammensetzungen zeigte eine sehr gute Wirkung dieser Zusammensetzungen auf trophische Störungen der Haut.

1. Wirkung einer Pomade auf der Basis von Vitamin

Dieser Versuch wurde mit Ratten durchgeführt. Die Rückenpartie der Haut der Ratte wurde enthaart und anschliessend 10 Minuten lang mit UV-Mcht aus einer HLH-300 W-Philips-Lampe bestrahlt, wobei sich die Lichtquelle in einem Abstand von 50 cm von dem Ϊ1er befand. So erhielt man eine Brandwunde von IyO des Sonnenerytheras. Anschliessend wurden die (Diere in 2 Gruppen geteilte, von denen die erste mit der erfindungssemässen Zusammen-

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setzung "behandelt -wurde, während die andere Gruppe als Vergleich diente. Die Brandwunde wurde dann durch Auftragen der erfindungsgeraässen Pomade in einer Henge von 1 g pro Tag, -zweimal-am Tag während 4 aufeinanderfolgenden Tagen, behandelt.

Die Haut nahm schnell ihr normales Aussehen wieder an und bei ■ den behandelten Tieren wurde im Gegensatz zu den Vergleichstieren ein schnelles Verschwinden der PhIyktänf» beobachtet, darüber hinaus trat eine geringere Schuppenbildung auf.

2. Wirkung einer'Pomade auf der Basis von Vitamin B₁₂ auf

Dieser Versuch wurde mit Ratten durchgeführt, wobei man einen Typ von Wunden verwendete, die durch subkutanes Einspritzen nach der Enthaarung von 1,5 ml einer 1#-igen Lösung von Crotonöl in sterilem Olivenöl in den mittleren Rückenbereich der Ratte hervorgerufen werdenι die innerhalb eines Zeitraums von 24 Stunden sich entwiekelnde nekrotisierte Zone wurde änschliessend herausgeschnitten. Man erhielt so eine Wunde unter Substanzverlust, deren Ränder und deren innerer Teil die Orte der inflammatori sehen und nekrotischen Erscheinungen war en,

die Oberfläche wurde zu 150 ram bestimmt. . ■

Eine derartige Wunde wurde durch regelraässiges Auftragen der Pomade auf der Basis von Vitamin Β*«behandelt und diese Behandlung führte zu einer starken Bildung von Granulat! onsgev/ebe, was ausschlaggebend war für die Erzielung einer schnellen und üppig wuchernden Vernarbung.

Die erfindungsgeraässen Pomaden, Cremes, Salben, usw. auf der Basis von Vitamin B₁₂ wurden von den Tieren, auf die die erfindungsgemässen Zusammensetzungen täglich innerhalb 2 und 3 Honaten aufgetragen wurden, vollständig vertragen.

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1.» In ldini scher Hinsicht wurden auf den. Ratten, mit denen die Versuche durchgeführt wurden, keinerlei Erytherabildung, Un-•Verträglichkeit -oder Geschwürblldung. beobachtet.

2. Die histologische Untersuchung der Haut hat keine Schädigung gezeigt. -

3. Es wurde --gezeigt, dass das Yi tarn in IL₂ bei der topischen Aufbringung; in -Assoziation mit dem weiter oben definierten Hilfsstofftyp die Oberflächenschichten der Haut nicht passiert, da keine Veränderung- des Myelogramms und des Hamogramms während der gesamten Behandlungsdauer beobachtet-wurde. Diese Peststellung ist -von grösster Bedeutung, da sie den Unterschied der Wirining des erfiaidungsgemäss mit geeigneten Perkutanpenetrationshilfestoffen assoziierten Vitamins !EL« ^zur bekannten Wirkung des Vitamins IL-« auf die Eiterbildung der Erjrtlirosyten und insbesondere auf den Hämoglobin-Stoffwechsel seigt. .

Ergebnisse öer unter Verwendung der erfindungsgemässen neuen topisehen ZusanmensetKungen auf der Basis von Vitamin B._o durch^efulTrten klinischen Versuche

Es wurde eine klinische Untersuchung de^ therapeutischen Eigenschaften der erfindungsgemässen ZusammeiiRetzungen auf der Basis von mit einem geeigneten Perkutanpenetrationshilfsstoff assoziiertem Vitamin B^₂ beim Menschen durehgefiihrt, um ihre Wirkung auf die Haut und insbesondere auf bestimmte liarbenbildungsBroisesse sowie die gute Verträglichkeit der erfindungsgemässen Pomaden., Öremes, Salben, zu zeigen.

1. Ver'träglichkej.t der erfindungBgei&äsBen Bomaxlen, Cremes,

Die vitederholte ■ tägliche Aufbringung der Bomade oder eines auf die Haut führte· niemals zu Symptomen (Türythem, .

) als Anzeichen irgendwelcher Unverträglichkeit. Das Ausbleiben -ieglicher hämatologischen Veränderung als Folge einer Tangieren Anwendun··? bewei.st ebenfalls das lehlen einer all

BADORIDiNAL

gemeinen Wirkung.

Es wurde die Wirkung einer Pomade auf der Basis von Vitamin B₁₂ ^aui atonische Wunden und insbesondere auf eine post-traumatische 10. χ 4 x 2 grosse atonische Wunde untersucht, die sich seit 6 Monaten entwickelte, ohne dass die Neigung zur Abheilung des varikösen post-phlebitisehen Gebiets bestand. Die tägliche Aufbringung von Pomade auf-der Basis von Vitamin B_,₂ führte nach 8 Tagen zur Bildung eines Granulationsgewebes, dae in 20 Tagen die Wunde abdeckte. Dann begann die marginale Epithelisation und setzte sich nach der Beendigimg des Pomadenauftrags regelmässig fort und die Vernarbung der Wunde war innerhalb 32 Tagen. beendet. -

Herstellung der erfjndungsgemässen Pomaden, Cremes, Salben, H^"^; · 2Ήί«ίΐ£ϊ_?§2ΐ^_Ζ2Β-.Υΐί2Ξαΰ_2ι ο ._ - '. :

Die erfindungsgemässen Ponaden, Cremes, Salben, us\<;. enthalten

iBe, ohne jedoch darauf beschränkt zn sein, etwa

100 I-Iikrogramn Vitamin B,.« P^r° Gramm Pomade.

Nachfolgend sind einige Beispiele von erfinclungsgemässen Pomaden, Cremes, Salben, usw. angegebenen, deren aktiver Bestandteil das Vitamin B^₂ ist, oder in denen das Vitamin B^₂ mit dem Extrakt von Hühner-Embryos oder mit Ribonukleinsäure oder mit IT-Propionyl-E-amino-capronsäure in freier Porm oder in Form eines löslichen .SaIses assoziiert ist. Diese Beispiele dienen lediglich der Erläuterung der vorliegenden Erfindung, ohne sie jedoch darauf zu beschränken.

B e i ρ π i e 1 1

Wie weiter oben beschrieben, wurde eine Pomade hergestellt, deren Zusammensetzung folgende war:.

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Vitamin B₁ _? 0,010 g

"Cutima ICD" (Mischung aus Mono- und Dielyceriden
von gesättigten Fettsäuren mit hohem

Molekül ar gev/ioht) 13 g

-"Eumul£rine G 700" (Pnly<rlyTcolfi.ther von Pettn.lkoholen mit etwa 67 "bis 69/' Äthylenoxyd an.f cIpt Banis von gesättigten

Fettalkoholen) 7 2 g

"Eutanol G" (Konde-nsatj onsnrodukt von gesättigten

Fettalkoholen) 7 g

Avocado-Öl 8 g

Ritalan (Lanolinöl) 3 g

weisses V7achs .; 1 g

"Oosbiol" (oder Perhydrosqualen) ,".. 5 g

Stearinsäure 0,2 g

Sorbit ,..,.' 5 g

(Eriäthanolamin 1 g

Hamamelis-Wasser 5 g

Sorbinsäure 0,2 g

Tocopherolacetät 0,1 g

Austauscher-Wasser ad 100 g

Wie weiter oben beschrieben wurde eine Pomade hergestellt, deren Zusammensetzung folgende v/ar:

Vitamin B₁₂ . 0,010 g

Ribonukleinsäure 0,10 g .

Sorbinsäure 0,40 g

"Cosbiol" (Perhydrosqiialen) ..10 g

"Xalifin 15" (Lipid-Substrat,
aufgebaut aus 9 Fettsäuren, die
eine in Wasser autoeraulgierbare
Masse bilden) 27 g

Austauscher-Wasser ad 100 g

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Wie weiter oben "beschrieben, wurde eine Pomade hergestellt, deren Zusammensetzung folgende war:

Vitamin B₁₂ 0,010 g

Hühner-Embryo 2,5 ml

Sorbinsäure 0,4 g

"Cosbiol" (Perhydrosqualen) ..10 g

»Xalifin 15" 27 g

Austauscher-Wasser ..;......ad 100 g

Wie weiter oben beschrieben, wurde eine Pomade hergestellt,-deren Zusammensetzung folgende war:

Vitarain B₁₂ 0,010 g

IT-Propionyl-fi.-amino-capron-

säure" 5 g

Sorbinsäure 0,4 g

"Cosbiol" (Perhydrosqualen) .1Og

»Xalifin 15" 27 ' g

Austauscher-Wasser ad 100 g

Aus dem Vorstehenden seht hervor, dass die erfindungsgemässen neuen topischen Zusammensetzungen auf der Basis von Vitamin B₁ in Bezug auf die TroOhizität der Haut eine ausgezeichnete AIctivität und in bestimmten Fällen eine sehr gute Vernarbungsaktivität aufweisen und gut verträglich sind.

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Claims

at e η tan

1. Neue Zusanmensetz\mp: zur Behandlung von trophisehen Stö rnnepn fl^-r Haut, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Assoziatj on von Vitamin IL₀ niit raindentens einem geeigneten Perku tanpenetrationnh.il fs stoff darstellt.

2. Neue Zusammensetzung zur Behandlung von trophisohen Stö rungen der Haut, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Assoziation von Vitamin B^p ^xm& Ribonukleinsäure mit mindestens einem geeigneten Perlcutnnpenetrationshilfsstoff darstellt.

3. Neue Zusammensetzung zur Behandlung von trophi.sehen Störungen der Haut, dadur.eh gekennzeichnet, dass sie eine Assoziation von Vitamin B₁ ρ ^uncl eines Hülmerembryo-Foctrakts mit mindestens einem geeigneten Perk-utanpenetratlonshi] f sstof f darstellt.

4. Neue Zusammensetzung zur Behandlung von trophisehen Störungen der Ha.ut. dadurch .o-ekennze? clinet, dass sie eine Assoziation von Vitamin B.. ρ und ll-Propionyl-e-amino-capronsäure in freiem Zustand und/oder in Form eines löslichen Salzes mit mindestens einem geeigneten Perkutanpenetrationsh.il fs stoff darstellt.

5. Neue Zusammensetzung; zur Behandlung von tronhisehen Störungen der Haut nach einem der vorhergehenden Ansprache, dadurch gekennzeichnet, dass der Perlratanoenetrationshilfsstoff ein mit dem Vitamin B.. ρ verträgl icher Hilf sstof f ist, der ein ausreichendes Peiietrationsvernögen aufweist, um die perkutane Einfuhrung von Vitamin B..« ^zu ermöglichen und gleichzeitig sicherstellt, dass das Vitamin B^p eine ausreichend lange Zeit mit der dermo-epiderratischen Verbindungsstelle in Berührung bleibt.

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BAD

6. Heue ZunmnmensetEunf¹· nur Behandlung von trcnlii sehen Störungen der Haut nach einem dor Anbrüche 1 "bin 4., dadurch, frekennßoichnct. dass der Perloi tanOenetrat.ionsh.il "Cs st ο ff ein J.ipid-Substrat ist, das Fettsäuren enthält.

7. Heue ZusannensptF.unf 'aur Behandlung· von trn-nliisehen Störungen der Haut nach einem dr>r Ansprüche 1 bin 4« dadurch f?ekenny-eiolinet, dass der PerlaH.anrieiietrati onsb.ilfsstoff eine Mischung aus Hono- und Di^lyceriden von gesättigten.Pett und Poly "¹IyImI äthern von Fettalkohol en ist.

8. Heue Zusammensetzung zur Behandlung: von tropliischen Stö rungen der Haut nach einem der Ansprüche 1 "hiß 4, dadurch ge kennzeichnet, da na der. Perlmtanpenetrationghil .f R^toff eine . p: auc Ilonodistearaten von PolyoxyathyionF.iiicolen i st.

9. Heue Zur.nmnminetpnmff nur Behandlung von trophi sehen Störungen de?? Ιί'πνί. nach einem der .Ansprüche 1 Ms .4. dadurch ^eirennEeiohnei·. dan^ der Perlmtanpenetrationshilfsstoff eine I-Iinchuii/T aiii- höheren Pottalkoholen und Poly^lykolathern von-Fettalkoliolen int.

10. lleue ZuoainmenGetKimg aur Behaiidlun/; von troOhisehen Störungen der Haut nacli einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch n-pkennseichnet, da„^c;B das Vitamin B^p in einer Henfe von etv/a 100 Hilrrn-;.vainu pro Gramm topische Zusammenset7.ung vorliegt.

11. Heue Zn^aTmnenpetrnmir r.ur Behandlung von trophisehen Störunsen der Haut nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Bi"bonukTeiusäure in einer Henp;e von etwa 1 top; pro Gramm topische Zusammensetzung vorliegt.

12. Heue ZusamuenFetriung zur Behandlung: trophi.scher Störungen^f der Haut nach Anspruch 3, dadurch .pekennseiclinet. dass der Hulinererabryo-Eytrakt in efuiex' Hen^e von. eirrfa 0.025 ml pro Gramm

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topisehe Zusammensetzung, vorliegt.

13. Heue Zusammensetzung zur Behandlung trophischer .Störungen der Haut nach Anspruch 4-, dadurch gekennzeichnet, dass die IT-Propionyl-E-amino-caproiisäure in einer Menge von etwa 50 rag pro Gramm . tonische Zusammensetzung vorliegt.

14. Verfahren zur Herstellung der neuen Zusammensetzungen für die Behandlung trophischer Störungen der Haut nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man die Pomaden, Cremes, Salben, usw. auf der Basis von Titamin B^p gemäss den Ansprüchen 1 bis 13 herstellt, indem man einerseits, eine das Vitamin B^₂ enthaltende wässrige Phase und anderer- __. seits eine den Perkutanpenetrationshilfsstoff enthaltende Lipid-Phase herstellt, indem, man diese beiden Phasen auf eine geeignete [Demperatur, zweckmässigerweise zwisehen Λ0 und 60⁰G, bringt, dann die beiden oben genannten Phasen durch Rühren bis zum Abkühlen auf etwa 30 bis 40 C miteinander mischt, wonach man zur Herstellung einer Pomade, einer. Creme, einer Salbe, usv/. gemäss einem der* Ansprüche 1 bis 13 das Ganze in einen Homogenisator bringt, wobei alle vorhergehenden Verfahrennstufen in Abwesenheit von Licht durchgeführt werden müssen, und die mit dem Vitamin B^₂ synergistinch wirkenden Substanzen gegebenenfalls, je nach ihrer chemischen ITatur, entweder in die wässrige Phase oder in die Lipid-Phase eingeführt werden.

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