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Pharmazeutische Präparate mit günstiger Herzwirkung Zusatz zu Patent
. ... ... (Patentanmeldung P 17 67 553.5) Im Hauptpatent . ... ... (Patentanmeldung
P 17 67 553.5) sind pharmazeutische Präparate mit bespnders günstiger Wirkung gegen
Angina pectoris, Herzarrhythmien und sympathicotone Kreislau£-Regulationsstörungen
beschrieben.
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Diese Präparate bestehen aus einer Kombination von ß-Rezeptorenblockern,
unter anderem 1-m-Toloxy-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan oder 1-(2-Nitrilphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan,
mit Digoxin oder 13-Acetyldigoxin.
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Es wurde nun gefunden, daß außer den erwähnten ß-Rezeptorenblockern
auch die folgenden ß-Rezeptorenblocker 1-(2-Allylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan
1-(2-Allyloxyphenoxy)-2-hydroxy-)-isopropylaminopropan = Chlor-5-methylphenoXy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan
1- (2-Nitrilo-3-methylphenoxy) -2-bydroxy-3-isopropylaminopropan ,sowie außerDigoxin
oder ß-Aoetyldigoxin auch andere Herzglykoside
vom Cardenolidtyp
geeignet sind.
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Die obengenannten ß-Rezeptorenblocker haben eine oekonomisierende
Wirkung auf die Funktionen des Herzens, da eine gegebene äußere Arbeit unter verstärkter
Sauerstoff-Ausnutzung mit geringerer Herzleistung bewältigt wird.
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Allerdings ist. unter B-Blocker bereits beim Gesunden die maximale
Leistungsfähigkeit des Herz-Kreislaufsystems vermindert. Am Herzen mit manifester
oder auch latenter Insuffizienz scheint die Bedeutung des sympathischen Antriebs
wesentlich wichtiger als beim Herzgesunden zu sein.
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Daher kann die Verwendung eines ß-Rezeptorenblockers in diesen Fällen
zu einer manifesten Herzinsuffizienz oder sogar zum akuten Herzversagen führen.
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Im Hauptpatent ist erwähnt, daß Digoxin und ß-Acetyldigoxin auch nach
Gabe der dort erwähnten ß-Rezeptorenblocker ihren positiv-inotropen Effekt beibehalten.
Dies trifft auch ftir die erfindungsgemäßen weiteren vier ß-Rezeptorenblocker und
die erfindungsgemäß verwendeten Herzglykoside vom Cardenoidtyp zu, d.h. die erwähnten
Herzglykoside vom Cardenolidtyp behalten auch nach Verabreichung aller oben erwähnten
B-Rezeptorenblocker ihren positiv-inotropen Effekt bei.
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Die erfindungsgemäßen Kombinationen eignen sich daher insbesondere
zur Behandlung von Fällen, in denen durch die Gabe der ß-Rezeptorenblocker allein
eine latente Herzinsuffizienz manifest oder eine offenbare Herzinsuffizienz noch
verstärkt werden kdnnte.
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Die obengenannten ß-Rezeptorenblocker werden für eine Einarbeitung
in pharmazeutische Präparate zweckmäßig in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze
überführt.
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Hierfür geeignete Säuren sind beispielsweise Salzsäure,
Schwefelsäure,
Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Milchsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure oder 8-Chlortheophyllin.
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Zur Realisierung der erfindungsgemäßen Präparate kann jeder der oben
genannten ß-Rezeptorenblocker mit Digoxin oder ß-Acetyldigoxin kombiniert werden,
wobei unter Umständen auch noch andere pbarmazeutische Wirkstoffe, wie Coronardilatatoren
(z.B. das 2,6-Bis-(diäthanolamino)-4,8-piperidino-pyrimido-[5,4-d]-pyrimidin) zugesetzt
werden können. Die Wirkstoffe können in die üblichen galenischen Anwendungsformen
wie Tabletten, Dragees Lösungen, Emulsionen, Pulver, Kapseln oder Depotformen gebracht
werden, wobei zu deren Herstellung die Ublichen pharmazeutischen Hilfsstoffe sowie
die üblichen Fertigungsmethoden herangezogen werden können. Entsprechende Tabletten
können beispielsweise durch Mischen der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise
inerten VerdtLnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker,
Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine,
Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung eines
Depoteffekts, wie Carboxypolymethylen, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat,
oder Polyvinylacetat erhalten werden.
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Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehend Entsprechend
können Dragees durch überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit
üblicherweise in Dragéeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder
Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur
Erzielung eines Depoteffekte oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der
Kern auch aus mehroren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die DragSehülle
zur Erzielung eines Depoteffekts aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben
bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
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Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen
können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder
Zucker, sowie ein gesohmacksverbesserndes Mittel, z.B. Aromastoffe, wie Vanillin
oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel,
wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte
von Fettalkoholen mit Äthylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.
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Injektionslösungen werden in üblicher Weise, z.B. unter Zusatz von
Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten, oder Stabilisatoren, wie Komplexonen,
hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen abgefüllt.
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Die Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können
beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern,
wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
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Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen der
dafür vorgesehenen Wirkstoffe bzw. Wirkstoff kombinationen mit üblichen Trägermitteln,
wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol bzw. dessen Derivaten, herstellen.
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Für die orale Anwendung der erfindungsgemäßen Präparate kommen für
die ß-Rezeptorenblocker Dosen im Bereich von 1 - 100 mg, vorzugsweise 5 - 60 mg,
in Betracht, während die Einzeldosis für Digoxin 0,2 - 0,8 und für ß-Acetyldigoxin
0,1 - 0,6 mg beträgt. Die parenterale Dosis ist entsprechend niedriger und beträgt
für die ß-Rezeptorenblocker 0,2 - 30 mg sowie für die Rerzglykosiae 0,05 - 0,5 mg.
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Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung ohne sie zu beschränken:
Beispiel
1 (Dragées)
| 1 Dragekern enthält |
| ß-Acetyldigoxin 0;3 mg |
| 1- (2-Chlor-5-methylphenoxy ) -2-hydroxy- 30,0 mg |
| 3-isopropylaminopropan . HCl |
| Milchzucker a t=i |
| Kartolstärke 15,0 mg |
| Polyvinylpyrrolidon 3,0 mg |
| Nagnesiumstearat 1.0 mg |
| 110,0 mg- |
Herstellung: Die Mischung der Wirkstoffe mit dem Milchzucker und der Kartoffel stärke
wird mit einer 25 %igen äthanolischen Lösung des Polyvinylpyrrolidons angefeuchtet,
durch ein Sieb mit einer Maschengröße von 1,5 mm geschlagen und bei 450C getrocknet.
Das getrocknete Granulat wird nochmals durch ein Sieb mit einer Xaschengröße von
1 mm geschlagen und mit im Magnesiumstearat vermischt. Aus dieser Mischung werden
DragEekerne gepreßt.
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Die ao erhaltenen Kerne werden in üblicher Weise mit einer Hülle überzogen,
die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die so erhaltenen Dragées werden
mit Hilfe von Bienenwachs poliert. Endgewicht: 150 mg.
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Beispiel 2 (Dragées) 1 Dragéekern enthält: 2,6-Bis-(diäthanolamino)-4,8-dipiperidinopyrimido-[5,4-d]-pyrimidin
75,0 mg 1-(2-Chlor-5-methylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan HC1 60,0 mg
Digoxin 0,6 mg Milchzucker 65,0 mg Kartoffelstärke 54,4 mg Talk 15,0 mg Gelatine
7i0 mg Magnesiumstearat 3,0 mg 280,0 mg Herstellung: Die Wirkstoffe werden mit Milchzucker,
Kartoffelstärke und Talk gemischt und dann mit einer 10 zeigen wäßrigen Lösung der
Gelatine granuliert (Sieb: 1,5 mm Maschenweite); dann wird bei 40°C getrocknet.
Das gXtrocknete Granulat wird nochmals durch obiges Sieb gepreßt und mit Magnesiumstearat
gemischt. Aus der Mischung werden Dragéekerne gepreßt. Kerngewicht: 280 mg.
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Die so hergestellten Kerne werden in üblicher Weise mit einer hauptsächlich
aus Zucker und Talkum bestehenden Hülle überzogen. Die fertigen Ddragées werden
mit Hilfe von Bienenwachs poliert. Dragée-Endgewicht: 480 mg.
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Bespiel 3 (Oblaten-Kapseln) 1 Kapsel enthält ß-Acetyldigoxin 0,4 mg
1-(2-Allylphenoxy)-2-hydroxy-3 isopropylaminopropan HCl 50,0 mg Milchzucker (kristallin)
74,6 mg Talkum 25,0 mg 150,0 mg Herstellung: Die durch ein Sieb mit 0,75 mm Maschenweite
gesiebten Wirksubstanzen werden intensiv mit den Hilfsstoffen gemischt und in Oblaten-Kapseln
geeigneter Größe abgefüllt. Kapselfüllung: 150 mg.
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Anstelle des hier verwendeten ß-Rezeptorenblockers kann auch die Substanz
1-(2-Allyloxyphenoxy)-2-hydro-3-isopropylaminopropan . HC1 in gleicher Menge treten.
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Beispiel 4 (Ampullen) Digoxin 0,1 mg 1-(2-Nitrolo-3-methyl-phenoxy)-2
hydroxy-isopropylaminopropan-hydrochlorid 5,0 mg Natriumpyrosulfit 2,0 mg Lösungsmittel
(Wasser/thanol) ad 2 ml Herstellung In dem sterilisierten Lösungsmittel werden unter
N2-Begasung nacheinander das Natriumpyrosulfit und die beiden Wirkstoffe gelöst.
Dle Lösung wird auf das vorgegebene Volumen aufgefüllt und schwebeteilchenfrei filtriert.
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Abfüllung: In braune Ampullen (unter Stickstoff).
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Die Herstellung der erfindungsgemäß verwendbaren ß-Rezeptorenblocker
ist bereits aus dem belgischen Patent 700 460, der niederländischen Anmeldung 66.05692
und den deutschen Auslegeschriften Nr. i 236 523 und 1 242 596 bekannt.