DE1914496B2

DE1914496B2 - Verfahren zur Herstellung von 1,2,5-Thiadiazolderi vaten

Info

Publication number: DE1914496B2
Application number: DE19691914496
Authority: DE
Inventors: Werner Dr. Obendorf; Hans-Klaus Dr. Vorreither
Original assignee: Lentia Chem U Pharm Erzeugnisse - Industriebedarf 8000 Muenchen GmbH
Current assignee: Lentia Chem U Pharm Erzeugnisse - Industriebedarf 8000 Muenchen GmbH
Priority date: 1969-03-21
Filing date: 1969-03-21
Publication date: 1974-01-03
Also published as: DE1914496A1; DE1914496C3

Description

in der R einen niedermolekularen Alkylrest oder einen niedermolekularen Alkoxyalkylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß ein Cyan-N-chlor-formimidoalkylester der allgemeinen Formel II

(II)

Cl-N

in der R wie oben definiert ist, bei Temperaturen von 40 bis 8O⁰C in einem polaren, aprotonischen, organischen Lösungsmittel mit der 1- bis l,5molaren Menge Schwefel umgesetzt wird und das erhaltene Gemisch mit Eiswasser behandelt wird. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Reaktionsmedium Dimethylformamid, Dirnethylacetamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid dienen.

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Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein neues Verfahren zur Herstellung von 1,2,5-Thiadiazol-derivaten der allgemeinen Formel 1 nonitrile 1-Cyanoformamid und Alkylcyanoformimi-SaTedienen, wobei ausgehend von Diam.nen Ausbeuten an 1,2,5-Thiadmzol bzw dessen 3-Methyl-H^rivat von 50 bis 70% und ausgehend von 1-Cyano-SamW Ausbeuten an 3-Chlor-4-h_ydr_Oxy-thiadialol von 88% erzielt werden, wahrend ausgehend von Alkylcyanoformimidaten die Herstellung von 3 Chlor-ialkoxythiadiazolen zwar beschrieben wird, *noahen über Ausbeuten aber fehlen.

DkS Verfahren hat den Nachteil, daß die dabei als Ausgangsmaterial dienenden Schwefelchloride unangenehm zu handhaben sind. Außerdem müssen sie im Verhältnis zur stickstoffhaltigen Komponente m großem Überschuß, nämlich im Molverhaltnis 1:3 bis 1 · 4 angewendet werden, und die Schwefelchlonde sind nicht mehr rückgewinnbar, so daß dadurch eine erhebliche Verteuerung des Verfahrens hingenommen

werden muß. . , ,

überraschenderweise konnte nun gefunden werden, daß es möglich ist, S-Chlor^alkoxy-1,2 5-thiadiazole durch Ringschluß zu synthetisieren, ohne Schwefelchlorid als Ausgangsmaterial heranziehen zu müssen und ohne die Schwefelkomponente in einem so großen Überschuß anwenden zu müssen. Es hat sich nämlich ee-eiet daß sich bestimmte 3-ChIoM-SUbSt.-1,2,5-thiadiazole unter bestimmten Bedingungen in sehr guter Ausbeute durch Umsetzung von bestimmten Cvan-N-chlorformimidoestern mit Schwefel und nachfolgender Behandlung des entstandenen Gemisches mn Eiswasser herstellen lassen. Dieser Befund ist sehr überraschend, weil bei dieser Reaktion gleichzeitig mit der Kondensation eine Wanderung des Chloratoms vom Stickstoff zum C-Atom der Cyangruppe stattfindet.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demnach ein Verfahren zur Herstellung, von 1,2,5-Thiadiazolderivaten der allgemeinen Formel I das dadurch gekennzeichnet ist, daß ein Cyan-N-chlorformimidoalkylester der allgemeinen Formel II

40

RO-C C-Cl

Il

(D RO-C-C = N

Cl-N

(H)

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in der R einen niedermolekularen Alkylrest oder einen niedermolekularen Alkoxyalkylrest bedeutet. Solche Verbindungen sind wichtige Ausgangsmaterialien für die Herstellung von therapeutisch wert- so vollen Thiadiazolderivaten, bei spielsweise von Sulfonamiden, wie sie in den österreichischen Patentschriften 233 004 und 240 853 beschrieben sind.

Es ist bekannt, daß Derivate des 1,2,5-Thiadiazols nicht nur durch Abbau von Benzothiadiazol auf oxydativem Wege oder Diketothiapurinen auf hydrolytischem Wege zugänglich sind, sondern daß auch eine Totalsynthese dieses Ringes möglich ist, wenn man Substanzen, die die Gruppierung

60

\n — c — c — n/

/ I I \

C-C

enthalten, mit Dischwefeldichlorid oder Schwefeldichlorid umsetzt (s. W e i η s t ο c k et al, J. Org. Chem. 32, 1967, 2823 ff.). Als solche Substanzen können unter anderem bespielsweise a-Diamine, Amiin der R wie oben definiert ist, bei Temperaturen von 40 bis 8O⁰C in einem polaren, aprotonischen, organischen Lösungsmittel mit der 1- bis l,5molaren Menge Schwefel umgesetzt wird und das erhaltene Gemisch mit Eiswasser behandelt wird.

Voraussetzung für das Gelingen der erfindungsgemäßen Reaktion ist, daß sie in einem polaren, aprotonischen, organischen Reaktionsmedium durchgeführt wird. Als Lösungsmittel, die als Reaktionsmedium dienen können, sind in erster Linie disubstituierte Amide wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid zu

nennen.

Die erfindungsgemäße Reaktion verläuft so einheitlich, daß nach Zersetzen des Reaktionsgemisches mit Eiswasser und isolieren der organischen Phase ein Rohprodukt erhalten wird, das durch einfache Destillation im Vakuum gereinigt werden kann. Gegebenenfalls kann man aus der nach der Zersetzung mit Eiswasser anfallenden Mischung das Reaktionsprodukt mittels Wasserdampf abdestillieren, bevor es im Vakuum einer Feinreinigung unterworfen wird.

Das erfindungsgemäße Verfahren soll an Hand folgender Beispiele näher erläutert werden.

Beispiel 1

66,3 £ Cyan-N-chlor-formimidoäthylester werden bei 40 bis 45⁰C im Laufe einer halben Stunde zu einer Suspension von 16,0 g Schwefel (Molverhältnis 1: i) in 100 ml Dimethylformamid getropft. Nach Beendigung des Zutropfens wird 3 Stunden gerührt, auf Eiswasser zersetzt und das entstandene 3-Chlor-4-äthoxy-l,2,5-thiadiazol mit Wasserdampf übergetrieben. Die organische Schicht des Destillats wird abgetrennt und die wäßrige Schicht mit Benzol ausgeschüttelt. Dann werden die beiden organischen Phasen vereinigt und fraktioniert. Man erhält als Hauptfraktion, die einen Kp._l4mm von 73 bis 74⁰C besitzt, 66,9 g S-Chlor-^äthoxy-lÄS-thiadiazol, das sind 81,3% der Theorie.

20 Beispiel 2

19,9 g Cyan-N-chlor-fcrmimidoäthylester werden bei 40 bis 45° C in 30 Minuten zu einer Suspension von 6,4 g Schwefel (Molverhältnis 1:1,33) in 70 ml wasserfreiem Dimethylformamid getropft. Nach Zusatz von 10 bis 15% der zuzusetzenden Menge wird die Reaktion leicht exotherm, und der Schwefel beginnt in Lösung zu gehen. Nach Beendigung des Zutropfens wird noch 3 Stunden gerührt, das Reaktionsgemisch mit Eiswasser zersetzt, die organische Phase abgetrennt und der wäßrigen Phase durch Ausschütteln mit Benzol der Rest an Reaktionsprodukt entzogen. Die beiden organischen Phasen werden vereinigt, getrocknet und im Vakuum destilliert, wobei nach Abdestillieren des Vorlaufes das 3-Chlor-4-äthoxy-l,2,5-thiadiazol als Hauptfraktion bei 80 bis 80,5° C bei 18 mm Hg übergeht. Man erhält so 21,0 g destilliertes Produkt, das entspricht einer Ausbeute von 85,0% der Theorie. ni° = 1,5196.

Beispiel 3

52,5 g Cyan-N-chlor-formimidopropylester werden bei 40⁰C zu einer Suspension .von 16 g Schwefel in 70 ml wasserfreiem Dimethylformamid getropft. Nach Beendigung des Zutropfens wird das Gemisch über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen, sodann mit Eiswasser zersetzt und das Reaktionsprodukt durch Wasserdampfdestillation abgetrennt. Die organische Schicht des Kondensats wird abgetrennt, die wäßrige Schicht mit Äther ausgeschüttelt, beide organischen Schichten vereinigt, getrocknet und im Vakuum fraktioniert. Nach Abtrennen des Vorlaufes destilliert das 3-Chlor-4-propoxy-l,2,5-thiadiazol bei einem Vakuum von 5 mm Hg bei 73 bis 74° C. Man erhält so 52,6 g, das sind 82,2% der Theorie. w? = 1,5102.

Weitere, analog Beispiel 2 erhaltene Verbindungen sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt:

R	Kp-(⁰C)	M?	Ausbeute
C02 CH2 ^2 CH3**	80—82/4 mm	1,5050	87,0%
CH₃ CH₂ — CH CH₃	81—83/7 mm	1,4993	86,2%
C2H4 O C₂Hs
— O —C₂H₅-OCH₃	101—103/5 mm	1,5078	81,0%
85—86/3 mm		79,8%

Fp. = 32 bis 33°C

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 1,2,5-Thiadiazol-derivaten der allg feinen Formel 1

R-O-C C-Cl

Il Il

Il

(D