DE1902864A1 - Substituierte Cyclopentanone,ihre Herstellung und Verwendung - Google Patents

Substituierte Cyclopentanone,ihre Herstellung und Verwendung

Info

Publication number
DE1902864A1
DE1902864A1 DE19691902864 DE1902864A DE1902864A1 DE 1902864 A1 DE1902864 A1 DE 1902864A1 DE 19691902864 DE19691902864 DE 19691902864 DE 1902864 A DE1902864 A DE 1902864A DE 1902864 A1 DE1902864 A1 DE 1902864A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
product
acetyl
hydroxy
acid
yloxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19691902864
Other languages
English (en)
Inventor
Strike Donald Peter
Herchel Smith
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wyeth LLC
Original Assignee
American Home Products Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Home Products Corp filed Critical American Home Products Corp
Publication of DE1902864A1 publication Critical patent/DE1902864A1/de
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/38—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/36—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal
    • C07C29/38—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones
    • C07C29/42—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones with compounds containing triple carbon-to-carbon bonds, e.g. with metal-alkynes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
    • C07C405/0025—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing keto groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/40—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with ozone; by ozonolysis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/511—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups
    • C07C45/515—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups the singly bound functional group being an acetalised, ketalised hemi-acetalised, or hemi-ketalised hydroxyl group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/65—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by splitting-off hydrogen atoms or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
    • C07C45/66—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by splitting-off hydrogen atoms or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups by dehydration
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/676—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton by elimination of carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/78—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C45/783—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by gas-liquid treatment, e.g. by gas-liquid absorption
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/04—Saturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/185—Saturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing —CHO groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/185—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing keto groups
    • C07C59/215—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing keto groups containing singly bound oxygen containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/185—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing keto groups
    • C07C59/225—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing keto groups containing —CHO groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/90—Unsaturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/32—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by aldehydo- or ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/38—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D303/40—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals by ester radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Toys (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)

Description

DR. EULE DR. BERG DIPL.-ING. STAPF PATENTANWÄLTE lon
8 MÜNCHEN 2. HILBLESTRASSE 2O I O U Z 0 D H
Unser Zeichen ' Datum
Anwalts-Akte 18 Q69 21. Jan, 1969
Be/iäch
American Home-Products Corporation, New York.. 17/UüSA
11 Substituierte Cyclopentanone, ihre Herstellung und Verwendung"
Diese Erfindung betrifft die Herstellung wertvoller organischer Verbindungen und im besonderen die Herstellung von ^-^-disubstituierten-J-Hydroxycyclopentanen, die wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen.
Von den Verbindungen ist bekannt, daß sie Prostaglandinähnliche Wirksamkeit haben. Die Bezeichnung "Frostaglandinähnliche Wirksamkeit" wird von dem Fachmann verwendet, um die hypotensive und die glatte Muskulatur stimulierende
009837/168G
AHP-4560 -2-
Wirksamkeit au beschreiben, die durch substituierte Cyclopentanderivate mit Prostaglandinstruktur bewirkt wird. Biese Wirkung wurde von Euler, Arch. Exp. Pat hol. Pharinakol., 1?5j 78 (1934) in Lipuid-löslichen Säuren, die in geringen Mengen aus den Samenblasen von Schafen extrahiert wurden und in der Samenflüssigkeit von Affen, Schafen und Ziegen entdeckt.. Die struktur von einer dieser Säuren mit Prostaglandin-ähnlicher Wirksamkeit wurde von S.Bergstrom und J.Sjovall, Acta Öhem.Scand., 14, 1693* 17&1, 1706 (I960) aufgeklärt. Die Verbindung 7-Z3a-Hydroxy-2-(3-hydro:xy-1-octenyl)-5-oxocyclopentyl7-heptensäure, ebenso PGE bezeichnet, wurde in reiner kristalliner JOrm und auch dann nur in geringen Mengen erhalten, nachdem man di© Sasaislung von gefrorenen Samenblasen von Schafen iß irsrschiedenen Ländern der Nordhemisphäre organisiert hatteo Mit dieser Quelle von PGE^, als Ausgangsmaterial wurde dann gefunden (Britische Patentschrift 1 040 545), daß PGE,, unter Verwendung bekannter Katalysatoren zur Hydrierung der Äfehenoidungesättigtheit, beispielsweise einem Platinkatal^sator, au der satsprechenden gesättigten öäure, Dihydro-PGEy,, hydriert wer&sn kann und daß diese Verbindung wertvolle £rostaglane.in-älmliche Wirksamkeit aufweist. Ander© haben Wege gesuchts üihydro-PGEx. und ähnliche Verbindungen ohne Isolierung ύοώ PGE^ aus Tiergewebe und -Sekretionen ba^zustellen» Ho ist in der U.S.-Patentschrift 3 296 091 die biologische Umwand lung von Arachidonsäure durch Bebrüten von Schaf-SaiBenblastiii-Sewebe in PGE^ und weiterhin beseliriebeii, daß Mhydro-PGE^,
9 8 3 7 / 1 5 8 β _x_
durch Hydrierung hergestellt werden kann und dieses Prostaglandin-ähnliche Wirksamkeit hat. In einem typischen Beispiel wurde das Homogenat aus 18,7 kg Gewebe zur Umwandlung von nur 35 »3 g Arachidonsäure in ein Gemisch von vier Prostaglandin en verwendet, wobei nur eines von diesen PGExj war. Zusätzlich zu der Prostaglandin-ähnlichen Wirksamkeit, die dem Dihydro-PGE,. zuzuschreiben ist, wurde in der U.ü.-Patentanmeldung Öerial No. 6?2 728/1967 für das Ureidoderivat derselben und in der U.ü.-Paterianmeldung öerial No. 672 697/1967 für das Thiosemicarbazonderivat derselben offenbart, daß diese beiden Verbindungen sehr wirksame Bronchien-erweiternde Mittel sind. Nach dem oben angegebenen Stand der Technik werden die Prostaglandine nur in sehr geringen Mengen durch Isolierung aus Geweben mittels Biosynthesen oder nach der Gesamtsynthese nach Just und öimonovitch, "Tetrahedron Letters", No. 22, 2093 (1967) und nach Beal, III, Babcak und Lincoln, J.Amer.Ohem.üoc., 88, 3131 (1966) erhalten. Es besteht daher ein Bedürfnis, verbesserte Möglichkeiten zur Herstellung dieser wirksamen und brauchbaren Verbindungen zu bilden.
.Diese Erfindung stellt ein Verfahren zur Verfügung zur Herstellung eines 4,5-disubstituierten-3-Iiydroxycyclopentanon der Formel:
909837/158a
-4-
(D
1 P
worin die Reste R und R gegebenenfalls mit Carboxy-, Carbo(niederem)-alkoxy- mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, Tetrahydropyranyloxy-, Hydroxy- oder (niederen) Acyloxygruppe mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen monosubstituiert sind, wobei die Alkylreste bis zu 20 Kohlenstoffatome enthalten und das Zeichen (i) angibt, daß die Verbindungen diese Üubstituenten in der eis- oder trans-Konfiguration haben können, wobei man
(a) eine 4,5-disubstituierte-2,$-Epoxycyclopentanonverbindung der Formel:
Ί 2
worm die Reste R und R die oben angegebene Bedeutung haben, mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, oder
(b) ein 2,3-disubstituiertes Levulinaldehyd der Formel
-5-9837/158©
CHO
Ί 2
worin die Eeste R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben mit einer organischen stickstoffhaltigen Base
umsetzt. Die stickstoffhaltige Base ist vorzugsweise 1,5-Diazabicyclo [4-,3,0J -5-nonen.
Die Durchführungsbedingungen für die zuletzt angegebene Ringbildung sind, nicht besonders kritisch. Der Levulinaldehyd kann beispielsweise mit ungefähr 0,1 Äquivalenten der organischen stickstoffhaltigen BasOj vorzugsweise in einem inerten organischen Verdünnungsmittel, wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff, beispielsweise Chloroform, gemischt werden. Beste Ergebnisse werden erhalten, wann die Cyclisierung bei etwas niederen Temperaturen, zum Beispiel bei ungefähr O0C, durchgeführt wird. Das Produkt kann nach den üblichen Verfahren, von denen viele noch nachfolgend im einzelnen erläutert werden, gewonnen und gereinigt werden.
Die vorliegende Erfindung ermöglicht 4,5-disubstituierte-3-Hydroxycyclopentanone in guter Ausbeute durch eine Gesamtsynthese aus leicht verfügbaren Ausgangsmaterialien herzustellen.
-6-
909837/1588
In einer bevorzugten Gruppe der nach der Erfindung hergestellten 'Verbindungen stehen die Wasserstoffatome in den 4- und 5-Ütellungen im trans-steriochemischen Verhältnis zueinander. Die erhaltenen Produkte der Formel (I) sind pharmakologisch wirksam« In diesem Zusammenhang muß besonders hingewiesen werden auf das Isomere der Verbindung der Formel (I), worin die sauerstoffatome (H) bei den 4- und 5-ütellungen in dem trans-stereocheaiisehen Verhältnis stehen
ο i
und der Rest H J'-Hydroxyoctyl und der Rest R 6'-Oarboxyhexyl ist. JUiese Verbindung, ebenso als Mhydroprostaglandin· Exj (Dihydro-PGE^) bekannt, weist kräftige Blutdruck-senkende und andere Arzneimittelwirkungen auf. Zusätzlich hat dieses Mittel, wenn es zu den Ureid- oder x'hiosemiearbazonderivaten umgewandelt wird. Bronchien,-@x*we±temcLe Wirksamkeit.
1 In der oben angegebenen allgemeinen i'ormel kann der .Rest R beispielsweise bis zu 13 s vorzugsweise bis zu 9 Kohlenstoff-
2
atome und der Rest R beispielsweise bis 20, vorzugsweise bis 15 Kohlenstoffatome enthalten. Typische Beispiele für
1 · 2
Verbindungen sind solche, in denen die Reste R cJ und E 15 Kohlenstoffatome enthalten.
Die Alkylreste oder oben angegebenen allgemeinen Formel können gerade oder verzweigtkettige Reste sein, die bis zn 20 Kohlenstoffatome enthalten, und au ihnen gehören Methyl, Äthyl, n-Propyl, i-Propyl, n-ßutyl, t-Butyl» n-Pentyl, 3-
-7-909837/15 8 0
Methylpentyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl, n-Decyl, n-Undecyl, n-Dodecyl, n-Iridecyl, n-'-Petradecyl, n-Pentadecyl, n-Hexadecyl, n-Heptadeeyl, n-Octadecyl, n-Nondecyl und n-Eicosyl. Die Oarboalkoxyreste sind Reste der Formel -GO2R^, worin R^ (niederes)-Alkyl ist oder 1 bis 6 Kohlenstoff atome hat. Die (niederen)-Acyloxyreste stammen von einer organischen Säure, die bis zu 7 Kohlenstoffatome enthält, durch Entfernung der Hydroxygruppe, beispielsweise Formyloxy-, Acetoxy-, Propionyloxy-, n-Butyroyloxy-, sek.« Butyroyloxy-, n-Pentanoyloxy-, n-Hexanoyloxy-, Cyclopentanoyloxy-, und Benaoyloxygruppe.
Unter den Verbindungen der Formel I sind solche der Formel Ia:
worin der Kest Ry Wasserstoff oder (niederes)-Alkyl (mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen) und R '-Tetrahydropyranyl oder Acyl mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen ist.
Wertvolle Beispiele von Verbindungen der Formel Ia sind 4-(3l-Acetoxyoctyl)-5-(6'-carboäthoxyhexyl)-5-hydroxy-cyclo-
Q /IQ
pentanon, worin die Reste Ir Äthyl und 1Ϊ Acetyl sind; und 4-(5l-Tetrahydropyranyloxyoctyl)-5-(6'-carboxyhexyl)-3-
hydroxycyclopentanon, worin die Reste R7 Wasserstoff und 909837/1B86
R Tetrahydropyranyl sind.
Ein bevorzugtes erfindungsgemaßes Verfahren kann wie folgt ablaufen: . *
wobei in den Formeln die Reste R und R die oben angegebene Bedeutung haben.
In der ersten ritufe (1) wird ein Levulinaldehyd der Formel (IV) mit einer Base (zum Beispiel einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-hydroxid^carbonat, vorzugsweise mit Natriumhydroxid) unter Gyclisierungsbedingungen in ein 2-Cyclopenten-1-on der Formel (III) umgewandelt. Bei einem solchen Verfahren kann die Cyclisierung durch Behandeln mit einer -Base bei Temperaturen von O bis 5O0C bewirkt werden. Beispielsweise wird eine Lösung oder Suspension des Aldehyd der Formel (IV) in ungefähr 200 Gew.Teilen Wasser mit ungefähr 1/10 ihres Gesamtvolumens mit 5N Natriumhydroxidlösung hei einer Temperatur im angegebenen Bereich, vorzugsweise von 200O bis 300O behandelt, bis die Cyclisierung zu dem entsprechenden 2-0yclopenten-1-on im wesentlichen beendet ist. Die hierzu erforderliche Zeit kann von ungefähr 5 Minuten bis ungefähr 2 bis 3 stunden wechseln, 9 0 9 8 3 7/1588 9
wobei jedoch in den meisten Fällen bei ungefähr 25°0 15 Minuten ausreichend sind. Das Zwischenprodukt der Formel (III) kann nach irgendeinem herkömmlichen Verfahren gewonnen werden. Sin solches besteht darin, das Reaktionsgemisch aus einem Wasser-nicht-mischbaren Organischen Lösungsmittel (wie Äther, Äthylacetat oder Methylenchlorid) zu extrahieren, es dann zu waschen und zu trocknen und zuletzt das Lösungsmittel aus dem Zwischenprodukt abzudestillieren. Das Zwischenprodukt der Formel (III) kann, wenn gewünscht, durch Destillation in einem Vakuum oder durch Umkristallisieren gereinigt werden.
Kernmagnetische Resonanzprüfungen zeigen, daß das Produkt der ötufe (I)^ungefähr 80 Gew.# 4-j5~trans-disubstituiertes Keton der Formel (HIa)
(lila)
(worin die Reste R und R die oben angegebene Bedeutung haben) zusammen mit ungefähr 10 Gew.# 4,5-cis-disubstituiertem Keton der Formel (IHb)
Ö09837/158Ö
ί—Η
enthält. Es zeigt sich demgemäß, daß die Produkte des vorliegenden Verfahrens hauptsächlich die 4,5-trans-Konfiguration entsprechend der Konfiguration der natürlichen Prostaglandinreihen aufweisen. In einer Ausführungsform dieser Erfindung wird das trans-Isomere der Formel (lila) von dem cis-Isomeren der Formel (HIb) getrennt, wodurch man (nach Verwendung der Verbindungen (lila) in den Stufen (2) und (3) ) das Gesamt-synthetische Prostaglandin der natürlichen Konfiguration erhält. Die Abtrennung der Isomeren kann nach irgendeinem geeigneten herkömmlichen Verfahren, das zur Abtrennung solcher Isomeren verwendet wird, beispielsweise mittels Chromatographie, Gasflüssigkeit-Chromatographie und Gegenstromfraktionierung durchgeführt werden.
In der zweiten Stufe (2) wird das 4-,5-disubstituierte-2-Cyclopenten-1-on der Formel (III) mit alkalischem Wasserstoffperoxid unter Bildung des entsprechenden 4,5-disubstituierten-2,3-Epoxycyclopentanon der Formel (II) behandelt. Diese Umwandlung bedingt, daß die Reaktion in einem alkalischen Medium (wie in einem wäßrigen Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxid oder -carbonat) vorzugsweise in einem wäßrigen Natriumhydroxidmedium mit Wasserstoffperoxid 0098-37/1686 ^11.
mäßiger Konzentration, zum Beispiel 15 bis 5O#ι durchgeführt wird, wobei vorzugsweise ungefähr 3O# mit dem 2-Cyclopenten-1-on vor der Zugabe des Alkali gemischt werden. Die Reaktion wird vorzugsweise bei niederen Temperaturen in dem flüssigen Medium, d. h. zwischen dem Gefrierpunkt des Gemischs und 35° G durchgeführt. In einer Ausführungsform des Verfahrens wird eine Lösung von ΛΟ% Natriumhydroxid zu einem eiskalten Gemisch aus Cyclopenten-1-on der Formel (III) und ungefähr 3 Gew.Teilen 30#i6em Wasserstoffperoxid, bezogen auf das Gewicht des Oyclopenten-1-on, zugegeben. Die Reaktion ist im wesentlichen nach ungefähr 20 Minuten bei O0G beendet. Das ^-^-disubstituierte^^-Epoxycyclopentanon-Zwischenprodukt der Formel (II) wird nach herkömmlichen Verfahren gewonnen. Geeigneterweise gibt man ungefähr 3 Volumen Wasser dem Reaktionsgemisch zu, extrahiert das verdünnte Geraisch mit einem Wasser-nicht-mischbaren organischen Lösungsmittel (wie Äther, Äthylacetat oder Methylenchiorid), wäscht und trocknet den Extrakt und entfernt das Lösungsmittel mittels Destillation, wodurch man die Verbindung der Formel (II) als Rückstand erhält.
In der dritten otufe (3) wird das 4,i?-disubstituierte-2,3-Epoxycyclopentanon durch die Reaktion mit Wasserstoff über einen Katalysator, wie einen Edelmetallkatalysator, hydrogenolysiert. Der Katalysator kann fein verteilt oder auf einem Träger aufgebracht sein, und beispielsweise werden Platin, Palladium, Palladium auf Holzkohle oder vorzugsweise
909837/1688
Palladium auf Holzkohle verwendet. Die besten Ergebnisse werden erhalten, wenn die Hydrogenolyse solange bewirkt wird, bis die Bildung des 4,5-disubstituierten-3-Hydroxycyclopentanon im wesentlichen beendet ist. In einer Ausführungsform wird das 4,5-Dialkyl-2,3-epoxycyclopentanon in ungefähr 4- Vol. Lösungsmittel, wie Methanol, mit palladisierter Holzkohle gemischt, dann mit Wasserstoff bei einer Temperatur von 5°C bis 5O0C, vorzugsweise bei 25°C bei niederen bis mäßigen Drücken, zum Beispiel 1 bis 3 Atmosphären, vorzugsweise ungefähr 1 Atmosphäre, umgesetzt, bis die Absorption der äquivalenten Menge oder ein leichter Überschuß, zum Beispiel bis zu ungefähr 1,1 Mol Wasserstoff im wesentlichen abgelaufen ist. Die Tetrahydropyranyloxy-schützende Gruppe an der Nebenkette kann durch Hydrolysierungsmittel entfernt werden. Die Produkte der Formel (I) können nach herkömmlichen Verfahren gewonnen werden. Am einfachsten filtriert man das Reaktionsgemisch und destilliert das Lösungsmittel ab, wodurch man das Produkt als Rückstand erhält. Dieses kann durch Destillation in einem Vakuum oder mittels Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem niederen Alkenol (zum Beispiel Methanol), einem niederen Keton, oder einem niederen Ester wie Äthylacetat gereinigt werden.
Wo sogar die Produkte der Formel I ohne Abtrennung der Ausgangsprodukte der Formel III zu ihren trans- und cis-Isomeren IHa, beziehungsweise HIb hergestellt werden, bestehen diese Produkte hauptsächlich aus dem Isomeren, in wel-
909837/1586 , ~13~
chem die Wasserstoffatome in den 4- und 5-Stellungen in der trans-Konfiguration sind. Dies wird besonders in dem Pall offenbar, in welchem R1=R2= Methyl durch die Umbildung des Gemischs der 4,5-Dimethyl-3-hydroxycyclopentanone durch eine Base zu einem Gemisch erfolgt, das die Cyclopentanone HIa und IHb im Verhältnis von 7:1 enthält. Dieses Gemisch wurde durch präparative Gas-Flüssigkeits-Chromatographie in seine beiden Bestandteile getrennt und es wurde die Protonen-kernmagnetische Resonanz-Spektroskopie verwendet, um die ihnen zugeschriebenen Strukturen zu bestätigen. Beispielsweise zeigte das Spektrum der Verbindung IHb, in wel-
1 2
eher R =R =Methyl ist, ein Quintett für das C-5-Proton mit einer Kupplungskonstahten von 7»2 cps. Dieses Bild entsteht aus den überlappenden Quartetts infolge Kupplung mit den C-5-Methylprotonen und dem G-4-Proton. Die Kupplungskonstante von 7»2 cps für die C-4- und C-5-Protonen ist kennzeichnend für einen Raumwinkel von 0°, der das cis-Konfigurationsverhältnis für diese Protonen zeigt.
Zwei bevorzugte Ausgangsmaterialien der allgemeinen lOrmel (IV) sind 2-(3'-Hydroxyoctyl)-3-(6l-carboxyhexyl)-levulinaldehyd und seine .Ester und 2,3-Dimethyl-levulinaldehyd, die nach Cyclisieren mit einer Base 4-(3'-Hydroxyoctyl)-5-(carboxyhexyl)-2-cyclopenten-1-on, beziehungsweise 4,5-Dimethylcyclopenten-1-on ergeben. Diese Cyclopenten-1-one bilden bei Behandlung mit alkalischem Wasserstoffperoxid die entsprechenden 2,3-Epoxycyclopentanone. Eine nachfolgende
-14-
909837/1586
Hydrogenolyse ergibt 4-(3'-Hydroxyoctyl)-5-(6'-carboxyhexyl)-3-hydroxycyclopentanon, beziehungsweise 4,5--üimöthyl-3-hydroxycyclopentanon. Es ermöglicht daher eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, die wertvolle Verbindung Dihydro-PGE,, und ihre Stereoisomeren zu erhalten.
1 2
Wenn beispielsweise der Rest R 6-Oarboxyhexyl und R 3-Hydroxyoctyl ist, kann die Abtrennung des Oyclopenten mit den in trans-stereochemischem Verhältnis in den 4- und 5-Stellungen befindlichen Wasserstoffatomen aus dem Rückstand des Reaktionsproduktes (1) durchgeführt und nachfolgend die Reaktion mit alkalischem Wasserstoffperoxid mit nachfolgender Hydrogenolyse unter Bildung eines Produkts durchgeführt werden, das im wesentlichen reines trans-Dihydro-PGE,j, d.h. natürlich auftretendes Prostaglandin enthält.
Die 2,3-disubstituierten-Levulinaldehyde können dadurch hergestellt werden, daß man
(a) aus Hexanal einen Komplex bildet mit einem Reagenz, das seinerseits dadurch hergestellt wird, daß man Acetylen mit Ä'thylmagnesiumbromid behandelt und den gebildeten Grignard-Komplex hierbei zum Zerfall bringt unter Bildung von Oct-1-yn-3-ol;
(b) das Produkt der Stufe (a) mit Dihydropyran unter sauren Bedingungen kondensiert unter Bildung von 2-(Oct-1-yn-3-yloxy)-tetrahydropyran;
(c) aus dem Produkt der Stufe (b) mit Ä'thyl-magnesiumbromid einen Komplex bildet, den Komplex mit Äthylorthoformiat um-
909837/1580
setzt und das hierdurch gebildete Zwischenprodukt zum Zerfall bringt, unter Bildung von 4-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-2-nonynal-diäthylacetal,
(d) das Produkt der Stufe (c) mit Wasser unter sauren Bedingungen umsetzt unter Bildung von 4—Hydroxy-2-nonynal,
(e) das Produkt der Stufe (d) mit Dihydropyran unter sauren Bedingungen kondensiert unter Bildung von 4-(Tetrahydrο-pyran-2-yloxy)-2-nonynal,
(f) das Produkt der Stufe (e) mit einem Edelmetallkatalysator hydriert unter Bildung von 4-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-nonanal,
(g) aus dem Produkt der Stufe (f) mit einem Reagenz einen Komplex bildet, wobei man dieses dadurch herstellt, daß man Propyn mit Äthylmagnesiumbromid behandelt und den hierbei gebildeten Grignard-Komplex zum Zerfall bringt, unter Bildung von 7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-2-dodecyn-4-ol,
(h) t-Butylacetoacetat mit Natriumhydrid umsetzt und das hierbei gebildete Anion mit Äthyl-7-brom-heptanoat kondensiert unter Bildung von 2-Acetylnonadionsäure-i-t-butylester-9-äthylester,
(i) das Produkt der Stufe (g) mit Methan-Sulfonylchlorid unter basischen Bedingungen verestert unter Bildung von 7- · (Tetrahydropyran-2-yloxy)-2-dodecyn-4-ol-methansulfonat,
(j) das .Produkt der Stufe (h) mit Natriumhydrid umsetzt und das hierbei gebildete Anion mit dem Produkt der Stufe (i) kondensiert unter Bildung von 2-Acetyl-2- 1-(propynyl)-4-
909837/1588 ~16"
(tetrahydropyran-2-yloxy) -nonylnonandionsäure-1-t-butylester-9-ätb.ylester,
(k) das Produkt dar Stufe (J) unter sauren Bedingungen hydrolysiert unter Bildung von 2-Acetyl-2- 4-hydroxy-i-(1 -pr opynyl) -nonylnonandionsäur e-1 -t-butylest er-9-äthylester,
(1) das Produkt der Stufe (k) mit Essigsäureanhydrid und Pyridin acetyliert unter Bildung von 2-Acetyl-2- 4~hydroxy-1-(1-propynyl)-nonandionsäure-1-t-butylester-9-äthylester- acetat,
(m) das Produkt der Stufe (1) mit Wasserstoff und einem Palladium-auf-Calciumcarbonatkatalysator monohydriert unter Bildung von 2-Acetyl-2- 4~hydroxy-1-(1-propenyl)-nonylnonandionsäure-i-t-butylester-9-äthylester-acetat,
(n) das Produkt der Stufe (m) mit p-Toluolsulfonsäure oder mit Calciumjodid decarboxyliert unter Bildung von 8-Acetyl-12-hydroxy-9-(1-propenyl)-heptadecansäure-äthylesteracetat,
(o) das Produkt der Stufe (n) mit wäßrigem äthanolischem Natriumhydrid verseift unter Bildung von 8-Acetyl-12-hydroxy-9-(1-propenyl)-heptadecansäure,
(p) das Produkt der Stufe (o) mit ätherischem Diazomethan verestert unter Bildung von 8-Acetyl-12~hydroxy-9-(1-propenyl)-heptadecansäure-methylester,
(q) das Produkt der Stufe (p) mit Dihydropyran uliter sauren Bedingungen kondensiert unter Bildung von 8-Acetyl-12-
909837/1580
(tetrahydropyranyl-2-oxy)-9-(1-propenyl)-heptadecansäuremethylester;
(r) das Produkt der Stufe (q) ozonisiert, dann das hierdurch hergestellte Ozonid mit Zinkstaub in Essigsäure zum Zerfall bringt, unter Bildung von 2-(3l-Tetrahydropyranyloxyoctyl)-3-(6·-carbomethoxyhexyl)-levulinaldehyd.
809837/1586
-18-
CHO
l) MC =
Bv
—$>
CHO
Vi Ok, ο-
O ' "S
ÖTHP
viii
(ά)
\x
909837/1S8S
195)2864 Π ic
j) HC= CCH5/£fc/1<5)Bv
·■* "s 2-ί OTHP
ΓΟ
CTH P
XiV
(j) + XiII
coo-t*
809837/1588 ORIGINAL INSPECTED
EtOOC
EtOOC
XVUI
(Π
■■*·■ ■ -Λ.··" ·■ ·.
"l
009837/1580 OWGiNAL »NSPECTED
Q Ac
öH
9O9837/1B80
ORIGINAL INSPECTED
909837/158Ö aiNÄL INSPECTED
wobei in den Formeln "THP" Tetrahydropyranyl, "p-TöA" p-Toluolsulfonsäure, "AcpO" Essigsäureanhydrid und "HAc" Essigsäure ist. Die Reagentien dienen nur der Erläuterung, ohne den Erfindungsbereich einzuschränken. Es ist für den Fachmann klar, daß ähnlich wirkende Mittel zur Bewirkung der angegebenen Umwandlungstufen zur Verfügung stehen.
(Äquivalente)
Wie oben angegeben, gehören die Verbindungen Ha, VII-XIII und XVI-XXIV in den Bereich der vorliegenden Erfindung.
Die Verfahren zur Durchführung der Reaktion werden nachfolgend im einzelnen beispielhafterweise angegeben. Im allgemeinen wird die Behandlung von Hexanal (V) mit Äthynylmagnesiumhalogenid unter Bildung des Alkohols (VI) und die Herstellung seines THP-Äthers (VII) im wesentlichen in der Weise bewirkt, wie es in J. Med. Ghem., 8, 41 (1965) angegeben ist. Unterwirft man das Grignard-Derivat von VII dem Äthylorthoformiat und zersetzt mit Ammoniumchlorid, so erhält man das Acetal (VIII). Durch Säurehydrolyse des Acetal wird das Hydroxyaldehyd (IX) gebildet, das bei Destillation zerfällt. Jedoch kann das ziemlich unreine Produkt.IX zu seinem THP-Äther (X) umgewandelt werden, der mit viel geringerem Zerfall destilliert werden kann. Die Hydrierung von X, zum Beispiel mit 1O# Pd/O in Äthylacetat, ergibt einen stabilen Aldehyd (XI). Behandelt man diesen mit Propynylmagnesiumhalogenid und zersetzt den Komplex, zum Beispiel mit Ammoniumchlorid, so erhält man einen destillierbaren, viskosen Alkohol (XII), der in das Mesylat (XIII)
909837/1588 _24
mit Mesylchlorid in Pyridin umgewandelt werden kann. Das Mesylat ist sehr unstabil und wird vorzugsweise sofort in der Stufe (j) verwendet. Durch die Äthyl-7-bromheptanoat-(XIV)-Alkylierung von t-Butylaeetoacetat (XV) erhält man einen Nonadiondiester (XVI), der mit Mesylat- (XIII), zum Beispiel in Gegenwart eines Alkalimetallhydride, zum Beispiel Natriumhydrid, alkyliert wird. Durch Säurehydrolyse des THP-Äther (XVII) danach folgend, zum Beispiel Chromatographie, erhält man den Alkohol (XVIII). Durch Acetylierung von (XVIII), zum Beispiel mit Essigsäureanhydrid, vorzugsweise in Gegenwart von Pyridin, wird das Acetat (XIX) gebildet, das seinerseits, zum Beispiel mit einem 2#igen Palladium/CaCCU-Katalysator in Äthylacetat monohydriert wird, unter Bildung des Propenderivats (XX). Durch Decarboxylierung von XX zu dem Diester (XXI) kann entweder mit p-TSA/11O°G/O,5 Stde oder mit Ga«r2/15O°C/1f5 Stde bewirkt werden· Die Hydrolyse von XXI mit Ot5N Natriumhydroxid in 5O#igem wäßrigem Äthanol ergibt XXII, wobei dieses Produkt mit Digomethan in Äther verestert wird unter Bildung des Produkts XXIII. Die Behandlung von XXIII in Beneol mit Dihydropyran und p-OJSA ergibt XXCV, Die Ozonolyse von XXIV, nachfolgender Aufarbeitung mit Zn/HAo ergibt den gewünschten Aldehyd Ha , der seinerseits nach den oben beschriebenen Ausführungsformen zu Dihydroprostaglondin-E,, umgewandelt wird.
Wie bereite erwähnt, haben die nach den vorliegenden Vor-909837/1588 -25-
fahren hergestellten Verbindungen wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften. Bemerkenswerterweise fällt eine grosse Gruppe der natürlich vorkommenden, biologisch wirksamen Prostaglandine und Prostaglandinmetabolite in den Bereich der Formel I. So ist Dihydro-PGE^, das kräftige Blutdrucksenkende und Bronchien-erweiternde Eigenschaften hat, eine
Verbindung der fformel I, worin der Rest R 3'-Hydroxyoctyl und R 6·-Oarboxyhexyl in einem trans-Verhältnis zueinander stehen. Dies macht diese Verbindung zur Kontrolle von erhöhtem Blutdruck und Bronchienverengung bei wertvollen Haustieren und im Laboratoriumsbereich bei Tieren wie Mäusen, Ratten und Kaninchen wertvoll. Darüberhinaus sind, wie ebenfalls oben festgestellt, die Ureide von Dihydro-PGE^ und das Thiosemicärbazon von Dihydro-PGE^ überraschenderweise als Bronchien-erweiternde Mittel wirksam, was sie zur Behandlung von experimentuell-induziert Atmungskrankheiten bei niederen Warmbluttieren, wie Meerschweinchen, geeignet macht.
Zur Erläuterung kann, für die oben angegebenen Zwecke, bisp-Dimethylaminophenylureid von Dihydro-PGElj (ebenso als 1,3-co bis(p-Bimethylaminophenyl)-1- 7~ 3-hydroxy-2-(3-hydroxyto, octyl)-5-oxocyclopentyl -5-heptanoylharnstoff. bekmnnt) in u> einer Vielzahl von Dosierungsformen verabfolgt werden, wo-
bei der orale Weg in erster Linie zum Aufrechterhalten einer Therapie in Prag· kommt, während Injektionen bei akuten Notfällen brauchbar sind. Inhalationen (Aerosole und Lösung für Vernebelungegerät·) scheinen etwas schneller zu
wirken als andere orale Formen, aber langsamer als Injektionen und dieses Verfahren kombiniert daher die Vorteile des Beibehaltene und die Therapie bei einer mäßig akuten Stufe in einer Dosierungsform.
Wie in der Patentanmeldung Serial No. 672 728/1967 offenbart, wechseln die täglichen Dosisbedürfnisse mit der be-. sonderen verwendeten Zubereitung und der Schwere der vorliegenden Symptome. Desgleichen ändert sich die Dosierung mit der Größe des Patienten· Bei großen Tieren, zum Beispiel über 70 kg JDurchschnittskörpergewicht, wird mit beispielsweise einem Handvernebelungsgerät oder einem Druckaerosolverteiler gewöhnlich eine wirksame Dosis der erfindungsgemäßen Produkte, im allgemeinen im Bereich von 50 bis 150 mg alle vier Stunden, soweit erforderlich, liegen. Bei oraler ingestionaler, vorzugsweise sublingualer, Verabfolgung liegt die wirksame Dosis im allgemeinen im Bereich von 250 bis 1000 mg, vorzugsweise von 500 bis 750 mg, bis zu einer Gesamtmenge von ungefähr 3000 mg pro Tag. Bei intravenöser Verabfolgung liegt die gewöhnliche wirksame Dosis im allgemeinen im Bereich von 50 mg bis 250 mg, vorzugsweise bei.ungefähr 175 mg pro Tag·
Für einheitliche Dosierungen können dis Prostaglandinureidverbindungen in irgendeiner der üblichen oralen Dosierungsformen einschließlich Tabletten, Kapseln und in flüssiges. Zubereitungen wie Elixieren und Suspensionen, dia dene Färbemittel, Geschmackstoffe, Stabilisatoren und 909837/1586
schmack-maskierende Substanzen enthalten können, dargeboten werden. Zur Herstellung oraler Dosierungsformen kann der Wirkstoff mit verschiedenen Tablettierungsmaterialien wie Stärken verschiedener Arten, Calciumcarbonat, Milchzucker, Rohrzucker und Dicalciumphosphat gestreckt werden, um die Tablettierung und Kapselbildung zu vereinfachen. Ein kleinerer Anteil Magnesiumstearat ist gewöhnlich als Gleitmittel nützlich.
Zur Verabfolgung auf dem oralen Inhalierungsweg mit herkömmlichen Vernebelungsgeräten oder mittels Sauerstoffaerosolbildung ist es zweckmäßig, die Erostaglandinureidverbindung in eine verdünnte wäßrige Lösung oder Suspension zu bilden, vorzugsweise in Konzentrationen von ungefähr 1 Teil Medikament zu ungefähr 100 bis 200 Gew.Teilen Gesamtzubereitung· Völlig herkömmliche Additive können zur Stabilisierung dieser Zubereitungen oder zu isotonischen Medien (beispielsweise Natriumchlorid, Natriumeitrat, Zitronensäure oder Natriumbisulfit) verwendet werden.
Zur Herstellung einer Sprühdosis zur Verabfolgung des Medikaments in einer für die Inhalationstherapie geeigneten Form können die Verbindungen in Zubereitungen verwendet werden, die das Medikament suspendiert in einem inerten Treibmittel (wie einem Gemisch von Dichlordifluoräthan) zusammen mit einem gemeinsamen Lösungsmittel, wie Äthanol, Geschmacketoffen und Stabilisatoren verwendet werden. Anstelle eines gemeinsamen Lösungsmittels kann ebenso ein
S J837/1588
-28-
Dispergierüngsmittel wie Oleylalkohol verwendet werden. Mittel, die zur Aerosolinhalationstherapie geeignet sind, sind in den U.S.-Patentschriften 2 868 691 und 3 095 355 beschrieben· . V /
Die nachfolgenden, nicht einschränkenden Beispiele erläutern das erfihdungsgeaiäße Verfahren, wobei darauf hinzuweisen ist, daß die Beispiele 1 bis 9 die Herstellung der Ausgangsmaterialien erläutern. V -■.-':
Beispiel 1 -:'-- .■"/■' -Ty. \ ;;. :;: :> \-_ '.:"_.-_' '/ ■ '"■": ... .-: 2,3-Ilifliethyllevulinaldehyd
(a) Ein Gemisch von 100 g 2-Eenten--4-ol und 25 ml Pyridin wurde 1/2 Stunde tropfenweise zu1i5 g in einem Eisbad gekühlten Phosphortribromid zugegebeny Nach einstündigem Rüh-\ ren bei Zimmertemperatur wurde das Gemisch destilliert unter Bildung von 135 g 4-Broffl-2-penten,Siedepunkt 22 bis ' 38°0/12 mm/ ^
Ithyl-a-methylacetoacetat (120 ml) wurde tropfanweise einem eisgekühlten Gemisch von 4Ö g 50^igem Natriuiahydrid-Öldispersion in 500 al Benzol und 300 ml Difflethylforiaamid unter Rühren und^^ unter einer^^ Stickstoff atmosphäre^^ zugegeben. Nach weiterem 15 Minuten langem Rühren bei Zimmertemperatur wurden 135 g6.es oben angegebenen, 4-Brpm-2-penten tropfenweise zugegeben und die sich ergebende Suspension 1 Stunde am
Rückfluß gehalten«, Das gekühlte Geroisch wurde zu Wasser zugegeben und mit Äther extrahiert. Der gewaschene und getrocknete Extrakt wurde verdampft und der Rückstand destilliert unter Bildung von 121 g 2-Methyl-2-(1-methyl-2-butenyl)-acetοessigsäureäthyläther, Siedepunkt 97 his 1000O/ x film c ο u
-* * max ■ ■ 2» r*
Analyse: Errechnet für die Bruttoforaiel Ö>j2H2Oö3i
%i 67,89 0, 9,50 H gefunden "#: 67,58 G, 9,26 H,
(b) Ein Gemisch von 62,6 g 2-Methyl-2-(1-methyl-2-butenyl)-acetoessigsäure, äthylester und 200 g Bariumhydroxid in 1,5 1 Wasser wurde gerührt und 2 Tage am Rückfluß gehalten. Das gekühlte Gemisch wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert« Der gewaschene und getrocknete Extrakt wurde destilliert unter Bildung von 35,3g 394-Dimethyl-5-hepten-2-ons Siedepunkt 73 bis 77°C/2O am*, film c Qcn ■ - *■■:■■ ; ■
max >iö5> Pv- ■"-...■■■■
Analyses. Errechnet für die Bruttoforaael GqI • %i 77,09 G, 11,50 H
^s 77*38 G, 11,55 H,
(c) Ein Geiisöh. von 10 g 3,4=-Dimethyl-'5-hept®n~2-on, 5»5 Pyriäin und 200 ml Mathylenchlorid wurde in einem Trocken- ©isac®toßfead jg@MifaXt und 70 Mine ozonisiert.- (0« 1,JB kg/cm (8 psl) 9 i10. Volt 9 fli©ßg@@©hwindigk@it 08€^>o Di© kalt·
-30-
19Q2BS4
Lösung wurde zu 6,0 g Zinkstäub zugegeben, geriihrt imd mit 13 ml Essigsäure behandelt. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, wobei man es, soweit erforderlich, mit einem Eisbad abkühlte. Das Gemisch wurde dannfbis es basisch war, mit wäßrigem NapGiX behandelt, dann der pH auf 5 mit Salzsäure eingestellt, abgetrennt und. mit zusätzlichem Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurda verdampft, gewaschen und getrocknet und die Flüssigkeit destilliert unter Bildung von 5,7 g 2,3-DimethyllevulinaldehydT Siedepunkt 60 bis 62°G/295 mm, fax™ 5'80 μ. Als Siedepunkt ist 76 bis 79°0/Ί2,5 ram in HelviOhim.Acta, 42, 2745 (1959) angegeben.
-3-(6s-»carboxyhesyl)-levulinaläehyd Das Verfahren von Beispiel 1 wurd© wiederholtt wobei'-man
stöchiometrisch-äquiTralente Mengen von lthyl~cs-C6-earboäthoxyhexyl)-acetoacetat und 6,14-DitetrahydropyranjXoxy-Ii-methansulfonylox^-^nonadecen als Ausgangsmaterialies. in der Stufe (a) verweisdet®. Da® Erodukt der Stufe (©) wurde in wäßrigem Methanol suspendiert 9 &©r ungefähr 5 --6ew°% Chlorwasserstoff enthielt, und auf 5Ö°G 1 Stund® erhitzt* Nach ¥®rdaiapfen des lösungsmittel® ©ehielt isß.igs is-d©3?' beseishmet® Spodulct mXm Eü@kst®2ide . .
Beispiel 3
Das Verfahren von Beispiel 1 kann wiederholt werden, wobei man in Stufe (a) geeignet substituierte Ausgangsmaterialien verwendet und die nachfolgenden 2,3-disubstituierten Levulinaldehyde können erhalten werden:
R -
)— 		- ■ E2
CHO
0'
GH2GH2GH(OGGH5) (OH
.0 :
Beispiel
4, S-Di
Eine Lösung von 11,8 g 283-3)iinethyllevulinaldehyd in 2 1 Wasser wurde mit 220 ml 5U Natriumhydroxid behandelt und Min."bei Zimmertemperatui? gerührt· Das Gemisch wurde mit Methylenchlorid extrahiert 5^^ der Extrakt destilliert t gewaschen und getrocknet unter Bildung von 6,3 g des in der Überschrift bezeichneten Produkts, Siedepunkt 59 bis 630G/
- . v.:,".. ■..-.. .; .■-■■■;■■ ; . ■;■ -32-
8 37/1586
10 mm* ii? 5,38 μ, 6,30 |ΐ, =gH 220 mu (9000). Analyses Errechnet für die Bruttoformel Or7H^0O:
*f 76,32 0, 9,15 H gefunden %% max 76,52 G, 9,46 H.
KMR? ?,39 (1 Proton Quartett* J 6 und 2,5 eps, Ö-3H), 6,13 (1 Eroton Quartettj J 6 und 250 cps, G-2H), 2,55 (1 Proton diffuses Mnltiplött; 0-4 H), 1,88 (1 Proton Okteti* J 7,5 und 2,5 eps, 0-5H), 1S22 und 1,17 (3 Eroton Boubl.etts, J 7 cps, Methylgruppen) ppm.
-5-(6' -oarbos3rhexyl)-2-cyclop©nten-1-on
Das Yerfahrsn γοη Beispiel 4 kann wiederholt werden, wobei man statt dessen 2-(3l*"Hydroxyoctjl)-3-(6l-carbo3cyhe2Qrl)-leiralinaldehyd von Beispiel 1 als Amsgangsmaterial verwendet und das in der Überschrift bezeichnete Produkt erhält.
Beispiel 6
Das Verfahren von Beispiel 4 kann wiederholt werden, wobei man di© 2s3-dieubetituieriten Levulinaldehyde von Beispiel 2 als Ausgangsmaterialien verwendet. Di© nachfolgenden 4,5-disubstituierten-2-0yclopenten-1-one können erhalten werden?
-33-909837/1586 original suspected
si ~ s!
OOH3) (OHg)4OH3
Beispiel 7
10 al 1O*igea Natriumhydroxid worden tropf enweise ein·» eisgekühlt·η Geaieoh τοη 9,1 g ^,^Dieethyl^-oyclopenteii-1-οη und 27 al 30£ig·« Waeeeretoffperoxid in 35 el Methanol zugegeben. Hach Maren wurde da· Geeiech bei O0O 20 Min. mit 150 el Wasser rerdünnt und »it Xther extrahiert. Der gewaschene und getrocknete Extrakt wurde destilliert unter Bildung von 5,3 R Erodukt, Siedepunkt 75 bi· ?7*/10 sjit fil« 5?5 β iHE3t72 und 3,35 (1 Äoton Hultiplett* 0-2 und 0-3 B), 2,C* (2 Earoton Multiplett, V 1/2 - 43 ep·« 0-4 und 0-5 H), 1,12 (6 Proton Multiplett, Methylgruppen) pp·.
Beispiel 8
pentanott
Sine ei»gekti>utft Sisuac von 0,23 g 4-(3'-8TdTOXyOotyI)-5-
-34-ll.lt .
(6'-carboxyhexyl)-2-cyclopenten-1-on (Beispiel 7) in 4 ml Methanol und 1 ml Wasser wird mit 0,2 al 3O#igem Wasserstoffperoxid und 0,87 ml 1N Natriumhydroxid behandelt und das Gemisch 10 Minuten bei O0C gerührt. Nach Ansäuern des Gemische mit Essigsäure, Verdünnen mit Wasser und Extrahieren mit Äther erhält man 0,22 g der in der Überschrift bezeichneten Verbindung, jjj^" 3,0, 5,85 . KMR 3,72 und 3,37 (Multipletts, 0-2 und G-3 Erotonen), 3,65@!ultiplett, G-3 Octylproton), 2,33 (Triplett J 7 cps, Methylen benachbart zu Carboxyl).
Beispiel 9
Sas Verfahren von Beispiel 7 kann wiederholt werden, wobsi man die 4,5-diaubetituierten-2-Cyclopenten~1-one von Bei» »piel 6 als Auagangematerialien verwendet und die nachfolgenden 4,5-dißubstituierten-2,3~Epoxycyclopentanone erhält.
-35-
(CIL)1 ftCH,
2 1o J
oi
GH (CH.,kCH,
Beispiel 10
4,5-Disssth jl-3-bjä.r osyeyelcp ©ntex* «γλ
4,6 g 4I5"3iJB6thyl-2t5"-epoxypentano!i in 15 ml Methanol wurde zu 2iC s 1Q#ig©r palladisiertar Eolskohla in 40 ml Methanol ziigsgsbsn und bsi 25°0 imd atiaoEpliäriscüem Druck hydriert, iia^I: Auii:aliffl@ von 1,1 Mol Wasserstoff wurde das Reaktionsgeiais*3k filtoiert und destilliert unter Bildung von 1,4 g Produkt, Siadepunkt 73 biß 75°/O,1 mm, h ^m 3,0, 5,78 u. KMR: 4,10 (1 Proton Multiplett, 0-3 H), 3,76 (1 Proton öinglett, Hydroxjlproton), 1,50-3,0 (4 Protonkomplex, 0-2, 0-4 und C-5 H), 1,11 (6 Proton Multiplett, Methyl·
-36-909837/ 1 S8e original inspected
gruppen) ppm.
Beispiel 11
4-(3·-Hydroxyoctyl)-5-(6'-carboxyhexyl)-3-hydroxycyclopentanon
Das Verfahren von Beispiel 10 kann wiederholt werden, wobei man 4—(3'-Hydroxyoctyl)-5-(6'-carboxyhexyl)-2,3-epoxycyclopentanon von Beispiel 7 als Ausgangsmaterial verwendet und das in der Überschrift bezeichnete Produkt erhält.
Beispiel 12
Das Verfahren von Beispiel 10 kann wiederholt werden, wobei man ^-^-cLisubstituierte^^-Epoxycyelopentanone von Beispiel 9 als Ausgangsmaterialien verwendet und die nachfolgenden 4,5-disubstituierten-3-Hydroxycyclopentanone erhält:
r£
-37
909837/1586
si ~
GH2(GH2)40H2G020H ^
Beispiel 13
Das Verfahren von Beispiel 10 kann wiederholt werden, wobei man anstelle des palladisierten Holzkohlekatalysators entsprechende Mengen folgender Katalysatoren verwendet; Palladium-auf-Kohlenstoff, Platin und nicht geträgertes Palladium. Es werden im wesentlichen die gleichen Ergebnisse erhalten .
Beispiel 14
Das Produkt von Beispiel 4 wurde in seine 4,5-cis- und 4,5-trans-Isomeren durch Gas-Flüssigkeitschromatographie im Labormaßstah getrennt, wobei eine 1,5 ο Kolonne (5 ft) von 20# SE-30 (einem Silikonkautschukharz) au* Chromosorb W (einem, inerten chromatographischen !Träger) bei einer Kolonnentemperatur von 1040C mit Stickstoff als Trägergas bei
1,14 kg/cm (2 psig) Druck verwendet wurde. Das trans-Isomere wird zu dem entsprechenden 4,5-trans-4,5-Dimethyl-3-hydroxycyclopentanon nach den Verfahren von Beispiel 7 und 10 umgewandelt. In ähnlicher Weise wird trane-PGE^ aus dem abgetrennten Iaoaeren von Beispiel 5 erhalten.
-38-
Ö09Ö37/158Ä original inspected Beispiel 15
2-(3' -Tet'rahydropyranyloxyoctyl)_3-(6l-carbomethoxyhexyl)-1evulinaldehyd
(a) Oct-i-yn-3-ol. Acetylen wird durch 2 feste GOg-Acetonfallen geleitet und durch 1 1 Tetrahydrofuran, (THF) 10 Minuten geperlt. Während der Acatylenperlung durch die Lösung werden 335 ml 3M EtMgBr-EtoQ unter Rühren in kleinen Zuschlagen während 1 Stunde zugegeben. Bas Reakfcionsgemisch schäumt und geht langsam unter Rückfluß während der Zugabe desGrignard-Reagenz. Die sich ergebende braune Buspension wird mit Acetylen weitere 10 Minuten gesättigt, auf 5°G gekühlt, die Zugabe von Acetylen eingestellt und das Gemisch auf -5°G mit einem MeOH-Eisbad gekühlt. Bann wird frisch destilliertes Hexanal (100 g) tropfenweise dem gerührten Gemisch während 1,25 Stde. zugegeben, wobei die Temperatur auf 0°C gehalten wird. Die Suspension wird bei O0G 1 Stunde, dann bei Zimmertemperatur 16 Stunden gerührt, 5 1 gesättigte NBLCl zugegeben und mit Äther extrahiert. Mach Maschen mit Wasser wird die Ätherlösung getrocknet, verdampft und der Rückstand destilliert unter Bildung von 4? g Oct-1-yn-3-ol, Siedepunkt 85 bis 9O°O/1,5 m (*it 75 bis 85°G/1O mm in J.Med. Chera. 8, 41 1965 angegeben), λ ξ^ 3,1 (s) (Hydroxyl und Äthynyl C-H), KMR: 4,39 (Multiplett, C-3 H)1 3,41 (s, Hydroxyl H), 2,4? (d, J»2 cps, C-1 H) pp«.
(b) 2-(Qct-1-yn-3-yloxy)-tetrabydropjran· Ein Geaisch von
-39-
SO9837/1580
195 S Oet-i-yn-3-ol und 155 g Dihydropyran (gereinigt durch 2 tagelanges Stehenlassen über KOH-Tabletten und durch Abdestillieren von OaH2) wird gerührt und bei 100G gekühlt, mit 6 Tropfen konzentrierter HCl behandelt, bei 100O eine v/eitere halbe Stunde gerührt und dann 3 Tage bei Zimmertemperatur stehen gelassen (nur 1 Tag notwendig). Das Gemisch wird mit 3 Tabletten KOH behandelt und destilliert unter Bildung von 279,4 g 2-(Oct-1-yn-3-yloxy)-tetrahydropyran, Siedepunkt 70 bis 88°G/0,5 mm (mit 74°C/0,5 mm im J. Med. Ohem. 8, 41 (1965) angegeben), λ ^m 3,1 (w) (Äthynyl G-H), KMR: 2,42 (Quartett, Äthynyl H) ppm.
(c) 4-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-2-nonynal -diäthylacetal. Eine Lösung von 192,2 g 2-(Oct-1-yn-3-yloxy)-tetrahydropyran in 250 ml Äther wird tropfenweise unter Stickstoff während einer 3/4 Stunde zu 410 ml 3M EtMgBr-Äther unter Rühren zugegeben. Nach einer halben Stunde Rückfluß werden 177 g Äthylorthoformiat zugegeben und das Gemisch weitere 18 Stunden unter Rückfluß genommen. Die sich ergebende Suspension wird zu 2 1 gesättigtem NH^Gl zugegeben und mit Äther extrahiert. Nach Waschen mit Wasser wird der Ätherextrakt getrocknet, verdampft und der Rückstand destilliert unter Bildung von 219,8 g Produkt, Siedepunkt 140 bis 160°G/0,2 mm. Eine analytische Probe weist einen Siedepunkt von 143°G/0,15 mm auft ^ max* 3>50' 7'55, 8,95, 9,50, 9,80 u. KMR: 5,32 (a, C-1 H), 1,25 (t, J-7 cps, Äthyl GH,).
-40-
909837/1586
Analyse; Errechnet für die Bruttoformel Cjg.
$: 69,19 C, 10,32 H gefunden %i 69,19 C, 10,11 H.
(d) 4-Hydroxy-2-nonynal. - Eine Lösung von 216,8 g 4-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-2-nonynal -diäthylacetal in 1,1 1 THF wird mit 210 ml 30#iger H2SO^ behandelt und das Gemisch bei 250C 5,5 Stunden gerührt. Das Gemisch wird dann mit 4 1 Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Nach Waschen mit 5#igem KHGO, und Wasser wird der Ätherextrakt getrocknet und verdampft unter Bildung von 169,1 g 4-Hydroxy-2-nonynal, maxm 5»° (M) (Hy^oxyl), 4,5 (w) (O=G), 5,93 (s) (Aldehydcarbonyl) u.
(e) 4—(Tetrahydropyran-2-yloxy)-2-nonynal. - Ein gerührtes Gemisch von 169 g 4-Hydroxy-2-nonynal und 127 g Dihydropyran wird mit 12 Tropfen konzentrierter HGl behandelt und die Reaktionstemperatur 1/2 Stunde bei 20 bis 25°0 mit einen; Eisbad beibehalten. Nach 4 Stunden langem Rühren bei Zimmertemperatur wird das Gemisch mit 1 1 Äther verdünnt, mit 5#iger KHGQx-Lösung und Wasser gewaschen und getrocknet. Verdampfen und Destillieren des Rückstands ergeben 114,5 g 4-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-2-nonynal, Siedepunkt 100 bis 120°G/0,2 mm, λ *j£* 4,53 (M) (G=C), 5,95 (s) (Aldehydcarbonyl) u.
(f) 4-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-nonanal. - Eine Lösung von
-41-
909837/1586
22,9 g 4-(Tetrahydropyran-2-yloxy)~2-nonynal in 75 ml Ä'thylacetat wird zu 4,5 g 1Q#igem Pd/O zugegeben, der bei 25°0
und atmosphärischem Druck vorhydriert wurde. Wenn 2,1 Äquivalente Wasserstoff absorbiert sind wird das .Reaktionsgemisch filtriert, verdampft und destilliert unter Bildung
von 14,7 g 4-(rJ}etrahydropyran-2-yloxy)-nonanal. Die analytische Probe weist einen Siedepunkt von 100 bis 1O2°O/O,O5 mm auf, f^m 3,75 (w) (Aldehydwasserstoff), 5,80 (s)
(Aldehydcarbonyl), KMR: 9,83 (Multiplett, Aldehyd H), 4,63 (breites Singlett) und 3,68 (3 Proton Multiplett, O-C-H
Protonen), 2,57 (diffuses Quartett, J»7 cps, 0-u Protonen) ppm.
Analyse: Errechnet für die Bruttoformel G^Hg^CW
JIi: 69,38 G, 10,81 H
gefunden '" £t 69,31 C, 10,80 H.
(g) 7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-2-dodecyn-4-ol. - Eine Lösung von 60 g Propyn in 800 ml THP wird tropfenweise während 1 Stunde zu 168 ml 3M EtMgBr/Äther unter Rühren unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Nach 15 Minuten langem Durchperlen von Propyn durch das Reaktionsgemisch wird dieses auf -50O mit Methanol-Eis gekühlt, dann werden während einer halben Stund* 82,2 g 4-(Tetrahydropyran-2-yloxy> nonanal in ^O ml THF tropfenweise zugegeben, während die
Temperatur bei O0G gehalten wird. Nachdem man eine halbe
Stunde bei O0O und 2 Stunden bei 250O gerührt hat, wird das
-42-909837/1588
Gemisch zu 3 1 gesättigter NH^Cl-Lösung zugegeben und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, verdampft und destilliert unter Bildung von ?6¥5g Produkt (als viskoses Öl), Siedepunkt 130 bis 145°C/O,O5 mm,
A j^x m 3,00 (M) (Hydroxyl) μ. IiMSs 1t,?2 (breites öinglett, Propynylmethyl) ppm.
Analyse: Errechnet für die Bruttof©rai®l G^H^qO,
#: 72,30 G, 10,71 H gefunden #: 72,02 C, 10,91 H.
(h) 2-Acetylnonadionsäure ~1-t-Butylester —9-Ätaylester. -t-
Butylacetoacetat (14,6 g) wird tropfenweise im Verlauf einer halben Stunde zu einem gerührten Gemisch von 4,0 g 50#igem NaH-Mineralöl in 20 ml Dimethylformamid und 40 ml Benzol unter Stickstoff zugegeben. Nach einstündigem Rühren bei 25°G werden 10,0 g lthyl-7-bromheptanoat zugegeben und das Gemisch 1/2 Stunde am Rückfluß gehalten, dann mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Nach Waschen mit 5#- iger NaOH und Wasser wird der Extrakt getrocknet, verdampft und der Rückstand über Siliciumdioxid chromatographiert· Durch Eluieren mit 1:19 Äther - Benzol erhält man 14,2 g Produkt, λ ^m 5,80 (s) (Carbonyl), KMR: 4,14 (Quartett, J 7 ops, Äthyl GH2), 3,32 (Triplett, J 7 eps, C-2 H), 2,28 (Multiplett, G-8 Protonen), 2,20 (Singlett, Acetylmethyl), 1,47 (Singlett, t-Butyl Protonen), 1,25 (0?ripletts J 7 cps, Äthyl GH,) ppm.
-43-9Q9837/158S
43 . 1302864
Analyse: Errechnet für die Bruttoformel 0^O11ZQ0R
%% 64,94- G, 9,62 H gefunden #: 64,98 C, 9,35 H.
(i) 7~(Tetrahydropyran-2-yloxy)-2-dodecyn-4-öl -methansulfonat. -Ein eisgekühltes Geraisch von 19,9 6 7-(Tetrahydropyran-2~yloxy)-2-dodecyn-4-cl und 8,0 ml Pyridin wird mit 6,0 ml Methansulfonylchlorid behandelt und 15 Minuten gerührt. Die sich ergebende viskose Suspension wird 12 Stunden bei O0C gehalten, mit Äther verdünnt und filtriert. Die Ätherlösung wird dreimal mit Wasser, einmal mit Salzlösung gewaschen, durch Na2SCL filtriert und über MgSO^ 2 Stunden getrocknet. Nach Filtrieren und Verdampfen des Äthers bei 30°0/20 mm wird der Rückstand unter 0,005 mm Druck bei 25°0 2 Stunden gerührt, wodurch man 23,2 g rohes 7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-2-dodecyn-4—öl.-methansulfonat erhält, λ max* ^50 (w) (G5°)» Vi35 und 8,50 (s) (Mesylat). KMR: 5,22 (breites Multiplett, C-4 H), 3,11 (s, Mesylat OH5), 1,92 (Doublett, Propynyl GH5) ppm. Weil das Mesylat nach Stunden bei 25°C zu einem schwarzen !Teer zerfällt, wird das rohe Produkt sofort in der nächsten Stufe verwendet.
2-Äcetyl-2- 1-(1-propynyl)-4-(tetrahydropyran-2-yloxy)-nonylnonandionsäure.-1-t-Butyl -9-Äthylester. - Zu einem gerührten Gemisch von 3,02 g von 50#igem NaH-Ql in 6 ml Benzol und 30 ml DMF unter Stickstoff werden 19,8 g 2-Acetyl-1,9-nonadionsäure, 1-t-Butylester, 9-Äthylester tropfenwei-
909837/1586
-44- 1302864
se während 15 Minuten zugegeben. Nach halbstündigem Rühren bei 25°0 werden 22,95 g Mesylat der Stufe (i) zugegeben und das Gemisch 1/2 Stunde unter Rückfluß genommen. Das gekühlte Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt, mit Äther extrahiert und der Extrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft. Das Ghromatographieren des Rückstands über Aluminiumoxid (Aktivität 3, neutral) und Eluieren mit Benzol ergibt 22,3 g Produkt als viskoses Öl, λ j^m 5,80 (s) (Carbonyl), KMR: 4,68 (breites Multiplett, 0-OH-O), 4,13 (Quartett, J=? cps, Äthyl CH )s 2,25 (Multiplett, 0-2 Pro-
2
tonen und Acetyl CH5), 1,77 und 1,80 (Propynyl CH5), 1,48
(s, t-Butylprotonen), 1,25 (t, J=7 cps, Äthyl CH-) ppm. Analyse: Errechnet für die Bruttoformel C,^H^gQ„
%% 70,55 c, 1O91O H gefunden 0M 70,12 C9 10904 H.
(k) 2-Acetyl~2- 4-hydroxy-1-(1-propynyl)-nonyl-nonandionsäure -1-t-Butyl -9-Äthylester. - Eine Lösung von 20,2 g 2-Ac etyl-2 1-propynyl)-4-(t etrahydropyran-2-yloxy)-nonylnonandionsäure.-i-tert-butyl 9-äthylester in 200 ml THi1 werden mit 70 ml 6N HCl behandelt und das 2-Phasengemisch wird 1 Stunde gerührt, wobei die Temperatur bei 250G mit einem Eisbad, soweit notwendig, gehalten wird. Das Gemisch wird mit Wasser verdünnt 5 mit Äther extrahiert und der Extrakt mit 5#iger KHCO^-Lösung und Wasser gewaschen und getrocknete Verdampfen und Chromatographieren des Rückstands über Aluminiumoxid (neutral, Aktivität 3) und nachfolgendes
-45-909837/1586
Eluieren mit 1:19 Äther-Benzol ergibt 10,9 g Produkt als viskoses Öl, λ Ülm 2,90 (M) (Hydroxyl), 5,SO (s) (Carbonyl), KMR: 4,15 (q, J=? cps, Äthyl OH2), 3,66 (breites Multiplett, 0-12 H), 2,95 (breites Multiplett, 0-9 H), 2,30 (Multiplett, 0-2 Protonen), 2,20 und 2,23 (Acetyl OH5), 1,78 und 1,81 (Propynyl OH5), 1,48 (s, t-Butylprotonen), 1,25 (t, J=7 cps, Äthyl OH,) ppm.
Analyse: Errechnet für die Bruttoformel Gp9^50^6
#: 70,41 0, 10,19 H gefunden JiS: 70,30 0, 10,00 H.
(1) 2-Acetyl-2- 4-hydroxy-1-(1-propynyl)-nonylnonandionsäure 1-t-Butyl· 9-Äthylester acetate - Eine Lösung von 5i3 g 2-Acetyl-2- 4-hydroxy-1-(1-propynyl)~nony.lnonandionsäure-1-tert-butyl 9-äthylester in 50 ml Pyridin und 6,4 ml Essigsäureanhydrid wird 16 Stunden bei 25°C gehalten. Das Gemisch wird mit Wasser verdünnt, mit Äther extrahiert und der Extrakt mit 2N Hol und Wasser gewaschen und getrocknet. Verdampfen des Extrakts und Chromatographieren des Rückstands über Aluminiumoxid (neutral, Aktivität 3)» sowie nachfolgendes Eluieren mit Benzol liefert 3,6 g Produkt als viskoses Öl, jjjj*m 5,78 (e) (Carbonyl), KMR: 4,86 (breites Multiplett 0-12 H), 4,09 (q, J»7 cps, Äthyl OH2), 2,85 (breites Multiplett, 0-9 H), 2,26 (Multiplett, 0-2 Protonen), 2,16 und 2,18 (Acetyl OH3), 2,00 (s, Acetat CH5), 1,75 und 1,78 (Propynyl CH5), 1,45 und 1,47 (t-Butylprot men),
-46-909837/158S
1S23 (t, J=7 ops j Äthyl CH,)o
Analyse ϊ , Errechnet für dia Bruttoformel C
%i 69,3? O5 9877 H Gefunden ^s 69*26 G5 9t62 H.
(m) 2-Ac etyl-2- 4=hydroxy»1 ■= (1 -propenyl) -nonylnonandionsäure -1-t-ßut'yl -9--AtIIyI θ st er -aecüat«, -=· üine Lösung von 491 s 2-Aeetyl-2- 4hydroxyl-1-(i=p5?opynyl)~nonylnonandionsäure.-1~tert-butyl-9-äthylac©tat in 40 ml Ätkylac&tat v/ird zu 0j8 g 2^igea Pd/GaCO,, zugegebens das in 40 ml Äthyl· acetat vorhydriert wurde und das Gemisch wird bei 25 G und atmosphärischem Druck hydrierte Maeh Absorption von 1 Äquivalent Hg (20 Minuten) wird das Gemisch, filtrierts verdampft und der Rückstand üb©r Aluminiumoxid (neutral$ Aktivität 3) chromatographierte .Das Eluioren mit Benzol liefort 2$7 s Produkt als klares öl, ^Ji10 5s80 (s) (öarbonyl),, 3SEMRs 4,6-588 (diffuses Multiple**, 0-12 H und olefinisch© Protone), 4,10 (q, J=7 cpss Äthyl GH2), 2j97 (breites MuI-tiplett, 0-9 H)9 2?26 (hultiplatt, 0-2 PrOtOHe)J 2,14 (s* Acetyl OHj), 2?00 (s$ Acetat GH3), 1f61 und 1,63 (ä, J^6$5 cps Propenyl GH^)4 1,48 (s9 t-Butylproton©), 1 cps, Äthyl GH7) ppm.
Analyse: Errechnet für die Bruttoformel Gy\&tyfin
$1 69,11 Cs IQ,1Q H gefunden ^ 69,20 C, 9s80 H.
(n) 8~Acetyl-12~hydx'oxy-9~(1-propenyl)-heptadecansäure —
-47-
909837/1588
äthylester -acetat. = p-Toluolsulfonsäura (82 mg) wird zu 2,3 g Acetyl-2- 4-hydro2£y-1-(1™propenyl)-»nonylnonandiQnsäure9 1-tert-butyl5 9-äthylester, acetat bei Kühren unter Stickstoff bei 11O0O zugegeben und das Gemisch 1 1/4 Stunden gerührte Das gekühlte Gemisch wird mit Äther verdünnt, mit 3#iger KHGQy~Losung und Wasser gewaschen und getrocknet. Verdampfen und uhromatographieren des Rückstands über neutralem Aluminiumoxid (Aktivität 3) mit nachfolgendem Eluieren mit 1:1 Hexan-Benzol liefert 0,9 g der in der Überschrift bezeichneten Verbindung als 2;1 Gemisch von 2 eng verwandten Btereoisomeren von TLO und GPO, λ ijim 5,75 (s) (Carbonyl) μ. KMRs 4,6-5,8 (diffuses Multiplett, 0-12 und olefinische Protone), 4,09 (q J 7 cps, Äthyl GH2), 1,9-2,8 (10 Proton Multiplett, Acetyl CH,, Acetat CH^, C-2, 0-8 und 0-9 Protone), 1,59 (ds J 7 cps, Propenyl GH3), 1,23 (t, J cps, Äthyl CH3) ppm.
Analyse: Errechnet für die Bruttoformel
#: 71,19 C, 10,57 H gefunden JlOJ 71,22 0, 10,60 H.
(o) 8-Acetyl-12-hydroxy-9-(1-propenyl)-heptadecansäure. Das Produkt der ütufe (n) (6,9 g) wird bei 25°G 4,5 Stunden in 100 ml Äthanol und 100 ml 1N wäßrigem Natriumhydroxid gerührt. Dann wird das Gemisch mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert unter Bildung von 6,1 g der in der Überschrift bezeichneten Verbindung, λ^^m 3,0, 5,9 μ. KMR: 5,3
-48-909837/1586
(breites Multiplett, olefinisches Proton), 2,07 und 2,;15 (Singletts, Acetyl OH5), 1,61 (Doublett, J 6 cps, Propenyl ) ppm.
(p) 8-Acetyl-12-hydroxy-9-(1-propenyl)-heptadecansäure methylester. - Das Produkt der Stufe (o) (6,0 g) wird mit überschüssigem Diazomethan in Äthyläther 1 Stunde bei 250G behandelt. Das überschüssige Diazomethan wird mit Essigsäure zum Zerfall gebracht, das Gemisch mit Wasser gewaschen und verdampft unter Bildung von 5,8 g der in der Überschrift bezeichneten Verbindung, £*im 3»0, 5,75» 5,85· KMR: 5,3 (breites Multiplett), 3»65 (3 Proton Singlett, Methylester), 2,08, 2,15 (Singletts, Acetyl OH5), 1,60 (Doublett, J 6 cps, Propenyl OH,) ppm.
(q) 8-Acetyl-12-(tetrahydropyran-2-yloxy)-9-(1-propenyl)-heptadecansäure methylester. - Das Produkt der Stufe (p) (5»7 g) wird mit 50 mg pTToluolsulfonsäure und 3,64 g Dihydropyran in 55 ml Benzol 20 Minuten bei 25°C gerührt. Dann wird das Gemisch mit Äther verdünnt, mit Wasser gewaschen, verdampft und der Rückstand über neutralem Aluminiumoxid chromatographiert, wodurch man 4,0 g der in der Überschrift bezeichneten Verbindung erhält, ^^m 5,80, 5,90. KMR: 5,3 (breites Multiplett, olefinische Protone), 3,65 (Singlett, Methylester), 2,05 und 2,14 (Singletts, Acetyl OH5), 1,62 (Doublett, J 5 cps, Propenyl OH3) ppm.
(r) 2-(3l-Tetrahydropyranyloxyootyl)-3-(6'-carbooethoxy-
-49-909837/1586
hexyl)-levulinaldehyd. - Dae Rrodukt der Stufe (q) (1,8 g) wird in 70 πιΓ Methylenchlorid und 0,32 ml Pyridin bei -7O°C ozonisiert, bis sich eine blaue Farbe entwickelt. Bann wird die kalte Lösung mit 2,32 g pulverisiertem Zink und 4,7 al Essigsäure behandelt. Nach einstündigem Rühren bei 25°C wird das Gemisch filtriert, das Filtrat mit Äther verdünnt, mit Wasser gewaschen und verdampft· Der sich ergebende Bückstand wird in Benzol gelöst, über Aluminiumoxid filtriert und verdampft unter Bildung von 1,5 g der in der Überschrift bezeichneten Verbindung, λ **£■ 5,8 u. KMH: 9,55 (Multiplett, Aldehydproton), 3,65 (Singlett, Methylester), 2,24 und 2,16 (Singletta, Acetyl CH,) ppa.
Beispiel 16
4- ( 3 · -Tetrahydropyranyloxyoctyl )-5-(6' -carboxyhexyl)-2- cyclopenten-1-on und dessen Hethylester
Eine Lösung von 1,5 g 2-(3l-Tetrahydropyranyloxyoetyl)-3-(6>-carbomethoxyhexyl)-levulinaldeoyd (Beispiel 2) wird in 200 ml Dioxan und 92 al Wasser mit 6,1 «1 5H wäßriges Hatriuahydroxid. behandelt und das Geaisch bei 250O 0,5 Stunden gerührt« Sonn wird das Geeisch alt Wasser verdünnt, angesäuert und alt Ath»r extrahiert« Der Extrakt wird verdampft und der Rüokstind über SilioiuadloxLd chrosatofraphiert unter Bildung von 1,2 g der in der Überschrift bezeichneten Ve;.'biLJuaf, λ ^" 5,ÖO, 5,88, 6,30 u. KKBk 7,58 und 6,12 (MuItipl^tte, olefiniiohe Protone), 4,65 und 3,60
-50-
90983771583
.ORKMN&.
(Multipletts, ö-CH Erotone), 2,33 (Triplett, J 7 cps, Methylen benachbart zu Carbomyl) ppm.
Wenn die Reaktion nach 3 bis 5 Minuten beendet ist, wird der Methylester der in der Überschrift bezeichneten Verbindung isoliert.
Beispiel 17
4-(3' -Acetoxyoctyl)-5-(6' -carboäthoxyhexyl)-2-cyclopenten-
2-(3 · -Acetoxyoctyl)-3-(6 · -carboäthoxyhexyl)-levulinaldehyd wird während 10 Hinuten bei 25°0 in eine 0,5 Gew.^ige Lösung gebracht durch eine 0,1 N Lösung von NaOH in 2:1 Dioxan-Wasser. Das Gemisch wird in einem Vakuum zur Trockne verdampft und der Rückstand mit Methylenchlorid extrahiert. Nach Verdampfen erhält man eine 75#ige Ausbeute von neutrales Produkt, daa über Aluminiumoxid chromatographiert wird unter Bildung einer geringen Menge ainer Verbindung, die ebenso Ithyleeter, acetat von Dihydro-PGAyj, wob·! Infrarot- und Ultraviolettspektren, kernmagnetisch·» Heeo&anzepektrum, Gaephaeenchroeatographie, MassenepektruB und Mikroanalyse ■it der Struktur übereinstimmt.
Beiapiel 18
^(3' -Hydroxyoctyl-5-(6 · -oarboxyhexyD-S-cyclopeiiten-i-on
Sine Laaung von 0,7*- β ^(3'-Tetrahydropyraayloxyoctyl)-
. -51-
909837/1588
5-(6r~earboxyhexyl)-2-cyclopenten-1-on (Beispiel 5) in 50 ml Tetrahydrofuran und 50 ml 1N Salzsäure wird bei 25°C 0,5 Stunden gerührt. Nach Verdünnen des Gemischs mit Wasser, Extrahieren mit Äther, Verdampfen und Chromatographieren des Rückstands über Siliciumdioxid erhält man 0,33 6 cLer in der Überschrift bezeichneten Verbindung, A m^x m 3»0, 5,85, 6,30 u. KMR: 7,60 und 6,13 (Multipletts, olefinische Protone), 3,66 (Multiplett, O-CH Proton), 2,33 (Triplett, J 7 cps, Methylen benachbart zu Carbonyl) ppm.
Beispiel 19
4—(3'-Tetrahydropyranyloxyoctyl)-5-(6'-carboxyhexyl)-2,3-epoxycyclopentanon und Methylester
Das Verfahrsn von Beispiel 8 wird wiederholt, wobei man 4— (3'-Tetrahydropyranyloxyoctyl)-5-(6'-carboxyhexyl)-2-cyclopenten-1-on als Ausgangsmaterial verwendet und das bezeichnete Produkt erhält. Der Methylester von Beispiel 5 wird nach dem Verfahren von Beispiel 10 zu dem entsprechenden Methylester umgewandelt.
Beispiel 20
4-(3l-Hydroxyoctyl)-5-(6l-carboxyhexyl)-3-hydroxycyclopentanon und 3t-Tetrahydropyranyläther desselben
(a) Eine Lösung von 200 mg 4-(3'-Hydroxyoctyl)-5-(6learboxyhexyl)-2,3-öpoxycyclopentanon (Beispiel 10) in 5 ml Methanol wird zu 100 mg 10# Pd/O in 10 ml Methanol und 0,1
-52-909837/1588
ml gesättigtem wäßrigem Natriumacetat zugegeben und das Gemisch bei 250C und atmosphärischem Druck hydriert. Der Rückstand wird filtriert, verdampft und über Siliciumdioxid chromatographiert unter Bildung der bezeichneten Verbindung.
(b) Die oben angegebene Reaktion wird wiederholt, wobei man statt dessen 4-(5'-Tetrahydropyranyloxyoctyl)-5-(6*-carboxyhexyl)-2,3-epoxyeyclopentanon (Beispiel 11) als Ausgangsmaterial verwendet und das sich ergebende Produkt, 4—(31-Tetrahydropyranyloxyoctyl)-5-(6'-carboxyhexyl)-3-hydroxycyciopentanon, wird mit 0,5 N Salzsäure in 5O#igem wäßrigem Tetrahydrofuran bei 25°Q0,5 Std. hydrolysiert, wodurch man die bezeichnete Verbindung erhält.
Beispiel 21
4-(3·-Acetoxyoctyl)-5-(6'-carboäthoxyhexyl)-3-hydroxycyclopentanon
Das Verfahren von Beispiel 20 wird wiederholt, wobei man statt dessen 4-(3l-Acetoxyoctyl)-5-(6'-carboäthoxyhexyl)-2,3-epoxycyclopentanon als Ausgangsmaterial verwendet und das Jttodukt erhält.
Beispiel 22
Das Verfahren von Beispiel 13 wird wiederholt, wobei man statt dessen ^,S-disubstituierte^^-Epoxycyclopentanone von Beispiel 12 verwendet und die erhaltenen entsprechenden 2,3-Epoxide nach vollkommen analogen Verfahren als Ausgangs-
-53-909837/1586
materialien und schließlich die folgenden 4,5-disubstituierten-3-Hydroxycyclopentanone erhält:
1 2
K. 2L ο
CH2(CH2)ifCH2CO2CH2(CH2) ^CH3 CHgCHgCH OC CH2(CHg)17CH3 Beispiel 23
Bas Verfahren von Beispiel 13 wird wiederholt« wobei man anstelle des palladisierten Holzkohlekatalysators äquivalente Mengen der nachfolgenden Katalysatoren verwendet: Palladium-auf-Kohlenstoff, Platin, und nicht geträgertes Palladium. Ss wurden im wesentlichen die gleichen Ergebnisse erhalten.
Beispiel
hydroxycyolop@nt@non
Produkt von Bnispiel 2 wird eit 0,1 Äquivalenten
909Θ37/158Θ
Diazabieyclo 4·, 3,0 -5-nonen in Chloroform bei O°C behandelt und' zur ,Erhaltung des bezeichneten Produkts chromatographiert. Die Hydrolyse mit 0,5 N Salzsäure in 50#igem wäßrigem Tetrahydrofuran bei 25°C während 0,5 Ütde ergibt Dihydro-PGE^.
Ee ist für den Fachmann klar, daß wegen der asymmetrischen Zentren viele der Verbindungen der Formel I, die nach dieser Erfindung hergestellt werden, optische Isomeren sind. Es ist allgemein bekannt und erwiesen, daß die natürlich vorkommenden Prostaglandine und ihre Metabolite optisch-aktiv sind. Die vorliegende Gesamtsynthese schafft die Möglichkeit, Produkte der Formel I entweder in raeeiaischer oder in optisch-aktiver Form zu erhalten. In den Produkten der Synthese, die keine geeignete Trennungsstufe beinhalten (zum Beispiel durch Trennen des diastereomerischen gemischten Salzes einer optisch-aktiven Base mit einem hier angegebenen Zwischenprodukt oder durch Trennen eines diastereomerischen gemischten Esters eines hier angegebenen Carbinol-Zwischenprodukts mit einem optisch-aktiven Acylierungsmittel) sind die nach der Erfindung hergestellten Verbindungen der Formel I in rasemischer Form. Die optischaktiven Enantioaorphen können unter Verwendung der optisch» aktiven Zwischenprodukte hergestellt oder sie können durch Trennen der rasemischen Produkte der Formel I na@h bekannten Verfahren erhalten werden.
-55-909837/158S

Claims (1)

  1. Patentansprüche :
    1. Verfahren zur Herstellung von 4,5-disubstituierten-3-Hydroxycyclopentanonen der JOrmel (I)
    A Ο
    worin die Reste R und R gegebenenfalls mit Carboxy-, Carbo-(niederen alkoxy)- mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, Hydroxy-, Tetrahydropyranyloxy- oder niederen Acyloxygruppen mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen monosubstituierte Alkylreste sind, die Alkylreste 1 bis 20 Kohlenstoffatome enthalten und das Zeichen Q) angibt, daß die Verbindungen diese Öubstituenten in der eis- oder trans-Konfiguration haben, dadurch gekennzeichnet, daß
    (a) ein 4-,5-disubstituiertes 2,3-Epoxycyclopentanon der Formel (H)
    α ρ
    worin die Reste R und R die oben angegebene Bedeutung haben, mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators umgesetzt wird oder
    -56-909837/1586
    (b) ein 2,3-disubstituierter Levulinaldehyd der Formel
    Cttö
    worin die Reste R und R die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer organischen Stickstoff-haltigen Base umgesetzt wird.
    2. Verfahren gemäß Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, daß das 4-,5-disubstituierte-2,3-Epoxycyelopentanon der allgemeinen Formel (II)
    p.1
    dadurch hergestellt wird, daß man mit einem Epoxidierungsmittel ein 4,5-disubstituiertes 2-0yclopent-en-1-on der allgemeinen Formel (III)
    Ί 2
    worin die Reste R und R in beiden Formeln die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, in Kontakt bringt.
    909837/1586 -57-
    5. Verfahren gemäß Anspruch 2 dadurch gekennzeichnet, daß man das 4,5-disubstituierte-2-Cyclopent-en-1-on der allgemeinen Formel (III)
    durch Gyclisieren eines 2,3-disubstituierten Levulinaldehyd der allgemeinen Formel (IV)
    ' 1 2 wobei in beiden Formeln die Reste B und R die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einer Base herstellt.
    M-. Verfahren gemäß Anspruch Λ dadurch gekennzeichnet, daß man als etickitoffhaltige Base 1,5-Diazabicyclo 4,3,0 -5-nonen verwendet«
    5. Verfahren geaäß einem der Ansprüche 1 bis 4 dadurch gekennzeichnet, daß die Waiseretoffatome in den 4- und 5- Stellungen sich in trane-ätellung zueinander befinden.
    -58-
    909837/1S8S
    6. Verbindung der !Formel
    ■ η
    worin der Rest R7 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe und R Tetrahydropyranyloxy- oder eine Acylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen ist.
    (7· Verbindung der Formel
    -4: 1
    1 2
    worin die Reste R und R gegebenenfalls mit Carboxy-, Oarbo-(niederen alkoxy)-, Tetrahydropyranyloxy-, Hydroxy- oder niederen (Acyloxy)-gruppen monosubstituierte Alkylreste sind, wobei die Alkylreste 1 bis 20 Kohlenstoffatome enthalten.
    8. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1, 3 oder 4 dadurch gekennzeichnet, daß der 2,3-dieubstituiert© Levnlinaldebyd dadurch hergestellt wird, daß »an
    («) aus Hexanal mit einem Reagenz eines. Komplex bildet, das seinerseits dadurch hergestellt wird, daß saan Acetylen mit
    -59-909837/158S
    Äthylraagnesiumbromid behandelt und den hierbei gebildeten Grignard-Komplex zum Zerfall bringt unter Bildung von Oct-1-yn-3-ol,
    (b) das Produkt der Stufe (a) mit Dihydropyran unter sauren Bedingungen kondensiert unter Bildung von 2-(Oct-1-yn-3-yloxy)-tetrahydropyran,
    (c) aus dem Produkt der Stufe (b) mit Äthylmagnesiumbromid einen Komplex bildet, den Komplex mit Äthylorthoformiat umsetzt und das hierbei gebildete Zwischenprodukt zum Zerfall bringt unter Bildung von 4—(Tetrahydropyran-2-yloxy)-2-nonynal-diäthylacetal,
    (d) das Produkt der Stufe (c) mit Wasser unter sauren Bedingungen umsetzt unter Bildung von 4-Hydroxy-2-nonynal,
    (e) das Produkt der Stufe (d) mit Dihydropyran unter sauren Bedingungen kondensiert unter Bildung von 4—(Tetrahydropyran-2-yloxy)~2-nonynal,
    Cf) das Produkt der Stufe (e) mit einem Edelmetallkatalysator hydriert unter Bildung von 4-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-nonanal,
    (g) aus dem Produkt der Stufe (f) mit einem Reagenz einen Komplex bildet, wobei das Reagenz seinerseits dadurch hergestellt wird, daß man Propyn mit Äthylmagnesiumbromid behandelt und den hierbei gebildeten Grignard-Komplex zum Zerfall bringt, unter Bildung von 7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-2-dodecyn-4-ol,
    -60-909837/1586
    -60- 190286 A
    (h) t-Butylacetoacetat mit Natriumhydrid umsetzt und das hierbei gebildete Anion mit Äthyl-7-bromheptanoat kondensiert unter Bildung von 2-Acetylnonadionsäure-i-t-butylester-9-äthylester,
    (i) das Produkt der Stufe (g) mit Methansulfonylchiorid unter basischen Bedingungen verestert unter Bildung von 7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-2-dodecyn-4-ol-methansulfonat,
    (j) das Produkt der Stufe (h) mit Natriumhydrid umsetzt und das hierbei gebildete Anion mit dem Produkt der Stufe (i) kondensiert unter Bildung von 2-Acetyl-2-/T-(1-propynyl)-4-(tetrahydropyran-2-yloxy)-nonyl7-nonandionsäure-1-tbutylester-9-äthylester,
    (k) das Produkt der Stufe (J) unter sauren Bedingungen hydrolysiert unter Bildung von 2-Acetyl-2-^f-hydroxy-1-(1-propynyi)-nonyl7-nonandionsäure-1-t-butylester-9-äthylester,
    (1) das Produkt der Stufe (k) mit Essigsäureanhydrid und Pyridin acetyliert unter Bildung von 2-Acetyl-2-/?-hydroxy-1-(1-propynyl)-nonyl7-nonandionsäure-1-t-butylester-9-äthylester-acetat,
    (m) das Produkt der Stufe (1) mit Wasserstoff und einem Palladium-auf-Oalciumcarbonatkatalysator monohydriert unter Bildung von 2-Acetyl-2-^-hydroxy-1-(1-propenyl)-nonyl7-nonandionsäure-i-t-butylester-9-äthylester-acetat,
    (n) das Produkt der Stufe (m) mit p-Toluolsulfonsäure oder
    -61-909837/1586
    — 61 —
    mit Calciumjodid decarboxyliert unter Bildung von 8-Acetyl-12-hydroxy~9-(1-propenyl)-heptadecansäure-äthylesteracetat,
    (o) das Produkt der Stufe (η) mit wäßrigem äthanolischem Natriumhydroxid verseift unter Bildung von 8-Acetyl-12-hydroxy-9-(1-propenyl)-heptadecansäure,
    (p) das iProdukt der Stufe (o) mit ätherischem Diazomethan verestert unter Bildung von 8-Acetyl-12-hydroxy-9-(1-propenyl)-heptadecansäure-methylesteri
    (q) das Produkt der Stufe (p) mit Dihydropyran unter sauren Bedingungen kondensiert unter Bildung von 8-Acetyl-12-(tetrahydropyranyl-2-oxy)-9-(1-propenyl)-heptadecansäuremethylester, und
    (r) das Produkt der Stufe (q) ozonisiert, dann das hierbei gebildete Ozonid mit Zinkstaub in Essigsäure zum Zerfall bringt unter Bildung von 2-(3l-'l1etrahydropyranyloxyoctyl)-5-(6'-carbomethoxyhexyl)-levulinaldehyd.
    9. Arzneimittel, insbesondere mit Prostaglandin oder bronchodilatorischer Wirksamkeit dadurch gekennzeichnet, daß es eine Verbindung der vorhergehenden Patentansprüche enthält.
    909837/1586
DE19691902864 1968-02-01 1969-01-21 Substituierte Cyclopentanone,ihre Herstellung und Verwendung Pending DE1902864A1 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US70218568A 1968-02-01 1968-02-01
US76502068A 1968-10-04 1968-10-04

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE1902864A1 true DE1902864A1 (de) 1969-09-11

Family

ID=27106925

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19691902864 Pending DE1902864A1 (de) 1968-02-01 1969-01-21 Substituierte Cyclopentanone,ihre Herstellung und Verwendung

Country Status (9)

Country Link
JP (1) JPS5112622B1 (de)
BE (1) BE727755A (de)
CA (1) CA946380A (de)
CH (1) CH523860A (de)
DE (1) DE1902864A1 (de)
FR (2) FR2001141B1 (de)
GB (1) GB1259673A (de)
IE (1) IE32628B1 (de)
NL (1) NL6901591A (de)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2119855A1 (en) * 1970-12-29 1972-08-11 Roussel Uclaf Synthesis of prostaglandins - without loss of stereospecificity
GB1538201A (en) * 1976-08-11 1979-01-10 Ici Ltd Prostane derivatives

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1052705A (fr) * 1951-03-22 1954-01-26 Ciba Geigy Procédé pour la préparation d'hydroxycétones alicycliques

Also Published As

Publication number Publication date
IE32628B1 (en) 1973-10-03
NL6901591A (de) 1969-08-05
GB1259673A (en) 1972-01-12
FR2091945A1 (de) 1972-01-21
FR2091945B1 (de) 1973-06-08
IE32628L (en) 1969-08-01
FR2001141A1 (de) 1969-09-26
JPS5112622B1 (de) 1976-04-21
CA946380A (en) 1974-04-30
CH523860A (de) 1972-06-15
FR2001141B1 (de) 1973-12-21
BE727755A (de) 1969-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2154309C3 (de) 17-Phenyl-18,19,20-trinor-PGE↓2↓ und - PGF↓2↓ α und dieselben enthaltende Arzneimittel
DE2456051A1 (de) 4,5-cis-didehydro-16,16-dimethylprostaglandinderivate
EP0149840B1 (de) Substituierte 5,11-Dihydro-6H-dibenz(b,e)azepin-6-one, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE1643122A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen,die sich von Prostaglandin ableiten,sowie von Verbindungen mit prostaglandinaehnlicher Aktivitaet
DE2627704C2 (de) Bicycloheptenverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE1958600A1 (de) Neue Isoxazolderivate und deren Herstellung
DE2755759A1 (de) 4-(4-acyl-3-hydroxy-8-methyltridecyl)- benzoesaeuren
DE2422498A1 (de) Neue thiaprostaglandine und verfahren zu ihrer herstellung
DE1902864A1 (de) Substituierte Cyclopentanone,ihre Herstellung und Verwendung
DE2721534A1 (de) Omega-nor-aromatische-13,14-dehydro-prostaglandine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische und veterinaermittel
DE2739277A1 (de) 11-deoxy-11-oxaprostaglandinverbindungen
DE2346706A1 (de) Neue, nicht natuerlich vorkommende analoga von prostansaeuren und verfahren zu ihrer herstellung
EP0001270A1 (de) Neue Prostacyclin-Analoga, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung bei der Behandlung von Herzkreislauf-Krankheiten
DE69105865T2 (de) Biphenyl-5,5&#39;-bis-Alkansäurederivate, deren Herstellung und Verwendung.
DE60112917T2 (de) Neue polyzyklische indanylimidazole mit alpha2 adrenergik aktivität
DE69124415T2 (de) Verwendung von 15-Dehydroxy-16-Oxoprostaglandin bei der Behandlung von allergischen Erkrankungen
US3736336A (en) 4,5-disubstituted-2,3-epoxycyclo-pentanones
DE2711950A1 (de) Neue lactone, die sich vom cyclopentanol herleiten, deren herstellungsverfahren und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
US3718667A (en) 2,3-disubstituted levulinaldehyde compounds
DE2241680A1 (de) 17-hydroxy-7-(niedr.alkoxy)carbonyl3-oxo-17alpha-pregn-4-en-21-carbonsaeuregamma-lactone, die ihnen zugrunde liegenden saeuren und ihre salze
DE2715921A1 (de) Neue zwischenprodukte und verfahren zur herstellung von thromboxan b tief 2
US3749741A (en) Tetrahydropyranyl-dihydro-pge1
DE2547205A1 (de) 2,9-dioxatricyclo eckige klammer auf 4,3,1,0 hoch 3,7 eckige klammer zu decane und verfahren sowie zwischenprodukte zu deren herstellung
EP0043446B1 (de) Neue 13-Thiaprostaglandin-Zwischenprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von 13-Thiaprostaglandin-Derivaten
DE2261496A1 (de) 8,12-diisoprostansaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung