DE1902842A1

DE1902842A1 - 1-Formyl-2-halogen-azacycloalkenen und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE1902842A1
Application number: DE19691902842
Authority: DE
Inventors: Foitl Verena R; Dr Walter Traber
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1968-01-22
Filing date: 1969-01-21
Publication date: 1969-09-11
Also published as: IL31462A; FR1600058A; GB1196394A; IL31462A0; BE727167A; US3642776A; ES362747A1; DK125134B; CH498842A; IE32863L; CS153493B2; AT287724B; NL6900971A; IE32863B1

Description

Dr. F. Zirrotein - Dr. ζ, Assmann -'. . Dr. Ft,-"'ccnirjsberger."

Dipl. fkys. R. Holzhauer

Patentanwälte;--. - 19 02 8 A

AG Rl PAT S A Munthen 2, Bräuhdus$träi>e-4/ΙΙΓ

CH 4000 Basel 21 (Schweiz/Switzerland)

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l-Formyl-2-halogen-azacycloalkenen und Verfahren, zu deren Herstellung · _· - ...'--■ ."-"'■

Die vorliegende Erfindung "betrifft neue l-Formyl-2-. halogen-azacycloalkene' und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Aus der Literatur ist die Umsetzung von aktivierten Aromaten mit Formylieruhgsreagenzien bestehend aus einem N-disubstituierten Formami'd und einem sauren Halogenierungsmittel zur Herstellung von Aldehyden bekannt (Vilsmeier-Haak-Reaktion). In den britischen Patentschriften 901.169 und 901.170 ist di-e Herstellung von 2-Chlor-. azacyclo-2,3-alken-N-carbonsäurechlorlden aus C-Caproüaetarnen bzw. ίϋ-caprolactam und Phosgen beschrieben. ■■ -.-

Es wurde nun gefunden, dass man neue l-Formyl-2-halogenazacycloalkene der Formel I

(D

CHO

in der ·

A einen unsubstituierten oder durch niederes Alkyl substituierten Alkylenrest mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen in der Kette, und

Hai Halogen bedeuten,

auf überraschend einfache Weise und in guten Ausbeuten als einziges Umsetzungsprodukt erhält, wenn-man Azaeycloalkanone der Formel II

^-CH₂ 909837/1529

A .C = O * (II)

■NH'

A "C- Hal

N ,

in der A die unter Formel I angegebenen Bedeutungen hat, mit einem Formylierungsreagenz bestehend aus einem N,N-disubstituierten Formamid und einem sauren Halogenierungsir.ittel umsetzt und das erhaltene Reaktionsprodukt hydrolysiert. Für die Umsetzung ist die Anwesenheit eines organischen aprotischen Lö'sungs- und/oder Verdünnungsmittels erforderlich.

Als Azacycloalkanone der Formel II kommen für das erfind ungsgemäs se Verfahren Azacycloheptanon-(2), Azacyclooctanon-(2), Azacyclononanon-(2), Azacyclodecanon-(2), Azacycloundecanon-(2), Azacyclododecanon-(2) und Azacyelotridecanon-(2) in Betracht. Als niedere den Alkylenrest A substituierende Alkylreste sind solche mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Aethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, und die Pentyl- und Hexaireste zu nennen.

Zur Herstellung des Formylierungsreagenz kommen N,Ναι substituierte Formamide der Formel III

N - COH (III)

^R2

in der

R-j einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Rp einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder den

Phenyl-, Benzyl- oder Cyclohexylrest oder R-, und Rp mit dem benachbarten Stickstoffatom einen einkernigen Heterocyclus

bedeuten, welcher Heterocyclus weitere Heteroatome enthalten kann, in Betracht.

Als solche Formamide der Forirel III werden vorzugsweise Ν,Ν-Dimethylformamid, Ν,Ν-Dialkylformamid, N-Methyl-N-phenylformamid, N-Formyl-morpholin und N-Formyl-piperidine, insbesondere N,N-Dimethylformamid verwendet.

Als Halogenierungsmittel kommen zum Beispiel Phosphorhalogenide, Phosphoroxyhalogenide, Thionylchlorid, Phosgen, Bromphosgen, ferner Oxalylchlorid, Benzoylbromid und Sulfurylchlorid in Betracht·.

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Für das erfindungsgen.ässe Verfahren haben sich die Halogenide von anorganischen Sauerstoffsäuren als am besten geeignet erwiesen; besonders gute Ausbeuten an Azacycloalkenen der Formel I werden -bei Verwendung von Phosphoroxychlorid, Phosphoroxybromid, Phosgen, Fhosphorpenta- und -trichlorid, sowie von Thionylchlorid erzielt.

Im erfindungsgemässen Verfahren werden die Ausgangsstoffe Azacycloalkanon, N,N-disubstituiertes Formamid und saures Halogenierungsmittel zweckmässig in einem molaren Verhältnis von 1:1:2 eingesetzt.

Als aprotische organische Lösungs- und/oder Verdünnungsmittel eignen sich irisbesondere aliphatische Halogenkohlenwasserstoffe, wie Trichloräthylen, 1,2-Dichloräthylen, Chloroform, sowie aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, und aromatische Halogenkohlenwasserstoffe. Verwendet man bei der Umsetzung von Ν,Ν-disubstituiertem Formamid mit einem der genannten Halogenierungsmittel einen beträchtlichen Ueberschuss an Formamid und zwar mehr als das doppelte der molarenMenge, so wirkt dieser Ueberschuss als Lösungs- oder Verdünnungsmittel.

Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens hat es sich als zweckmässig erwiesen, das entsprechende Formamid vorzulegen und das Halogenierungsmittel (z.B. Säurechlorid) bei Temperaturen zwischen 0 und 40⁰C, vorzugsweise 0 und 10⁰C unter gutem Durchmischen zuzugeben. Wird das Formamid in molaren Mengen in die Reaktion eingesetzt, so ist die Anwesenheit eines der im Vorangehenden genannten organischen aprotischen Lösungsmittel, wie zum Beispiel Benzol, Chloroform etc. erforderlichj ebenso kann das Halogenierungsirittel als Lösung in einem solchen Lösungsmittel eingesetzt werden. Das Azacycloalkanon wird, gegebenenfalls mit weiteren Mengen an Lösungsmittel verdünnt, der Lösung des Formylierungsii.ittel zugesetzt. Zur Beschleunigung der an sich im Temperaturbereich von 0 bis 40⁰C glatt stattfindenden Umsetzung kann das Reaktionsgemisch auf Temperaturen von höchstens 120⁰C, vorzugsweise 60 bis 85⁰C erwärmt werden. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsprodukt schonend, bei Temperaturen unter +10⁰C, mit einer Base oder einem Pufferreagenz hydrolysiert. Es ist zweck-

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massig, eine Base, zum Beispiel Natriumhydroxid, zu verwenden und die Hydrolyse bei einem pH-Wert von über 8 durchzuführen. Das I Reaktionsprodukt kann dann in an sich bekannter Weise mit einem geeigneten organischen aprotisehen Lösungsmittel' extrahiert werden. Die Extraktionslösung wird dann getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Durch Fraktionierung des Destillationsrückstandes erhält man die l-Formyl-2-halogen-azäcyclöa.lkene in ,guten Ausbeuten und guter Reinheit, praktisch frei von störenden Verunreinigungen.

Die neuen l-Formyl-2-halogen-azacycloalkene der Formel I sind wichtige Zwischenprodukte für die Herstellung von Aminosäuren (Lysin) und Agrochemikalien, wie z.B. die in der französischen ·· Patentschrift Nr. 1.441.071 'beschriebenen Fungizide.

Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung des erfindungsgemässen Verfahrens. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben, Siedepunkte sind nicht korrigiert.

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ORIGINAL !NSPEGTED

Beispiel 1

Zu 145 g Dimethylformamid in 200 ml Benzol werden unter Rühren innert 90 Min. 338 g Phosphoroxychlorid, gelöst in 200 ml Benzol, zugetropft und das Gemisch auf 30° abgekühlt. Danach werden 113 g Azaeycloheptanon-(2), gelöst in 500 ml Benzol, innert 3 Stunden 'zugegeben. Die Temperatur steigt auf 45° . Das Gemisch wird während. 6 Stunden am Rückfluss gekocht'. Nach dem Erkalten wird die saure Phase abgetrennt, mit 5n wässriger Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet. Das Chloroform wird abdestilliert. Der Rückstand, das l-Formyl-2-chlor-azaeyelohepten-(2) hat nach der Destillation den Kp.: 65 - 68°/0,8 Torr. Die Ausbeute beträgt 91Ji der Theorie.

Beispiel 2

In die Mischung von 38 g Dimethylformamid und 150 ml Benzol werden unter Rühren portionenweise 210 g Phosphorpentachlorid eingetragen. Die Temperatur steigt auf ca. 25°. Man lässt das Gemisch leicht abkühlen und rührt dann 1 Stunde bei Raumtemperatur. Dann werden der Mischung 56,5 g Azacycloheptanon-(2), gelöst in 200 ml Benzol, tropfenweise zugesetzt. (Temperaturanstieg auf 35°). Während ca. 60 Stunden wird die Mischung dann bei Zimmertemperatur gerührt. Es bilden sich 2 Schichten - die untere ölige Schicht wird mit Eis zersetzt, anschliessend mit konz. Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht (pH 10-11) und wiederholt mit Chloroform extrahiert. Der Rückstand der Chloroformextrakte - das l-Formyl-2-chlorazacyclohepten-(2) - hat nach der Destillation im Hochvakuum den Kp.: 100 - 105°/l,5 Torr. Die Ausbeute beträgt 31% der Theorie.

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Beispiel 3 ' ' ·

27,4 g Dimethylformamid werden in 50 ml Benzol gelöst und innert 1 Std. tropfenweise, bei einer Temperatur von 15 - 20° mit einer Lösung von 2 4 g Thionylchlorid in 100 ml Benzol versetzt. · Diese Lösung wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird

ihr eine Lösung von 11,31 g Azacycloheptanon-(2) -in 100 ml Benzol '" langsam zugetropft und das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur geruht. Die Benzolphase wird abgetrennt. Die wässrige Phase wird unter Eiskühlung alkalisch gemacht, mit Chloroform extrahiert, getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Zurück.bleiben 16 g öliger Rückstand. Das Rohprodukt wird über Kieselsäuregel mit Essigsäureätnylester getrennt. Die Ausbeute an l-Formyl-2-chlorazacyclohepten-(2) beträgt 42,8% der Theorie.

Beispiel 4

In eine Lösung von 29 g Dimethylformamid in 300 ml Benzol werden unter Rühren bei 0 bis 5° 30 g Phosgen eingeleitet« Das Addukt kristallisiert in farblosen Kristallen aus und wird, ohne isoliert zu werden, mit einer Lösung von 11,3 g Azacycloheptanon-(2) in 50 ml Benzol tropfenweise versetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann 12 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, anschliessend 2 Stunder auf 55 - 60° erwärmt und nach dem Erkalten unter Eiskühlung mit 2n wässriger NaOH-Lösung alkalisch gemacht. Die wässrige Phase wird mehrmals mit Benzol extrahiert, die Benzolextrakte werden vereinigt und getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Benzols wird der ölige Rückstand fraktioniert. Das l-Formyl-2-chlor-azacyclohepten-(2) hat den Kp.: 65-68°/0,5 Torrj die Ausbeute beträgt 81,5$ der Theorie.

Beispiel 5

Zu einer Lösung von 175 g Dimethylformamid in 1800 ml Chloroform werden innerhalb von 3,5 Stunden bei Temperaturen zwischen 10 und 20° 181 g Phosgen eingeleitet. Anschliessend werden dieser Lösung 101,7 g 5-tert. Butyl-azacycloheptanon-<2),

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COPY ORIGINAL INSPECTEI

gelost in 300 ml Chloroform, zugetropft. Das klare Reaktionsgemisch wird 12 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt und anschliessend 2 Stunden auf 50 bis 55° erhitzt. Nach dem Erkalten und Kühlen im Eisbad wird die Chloroformlösung in 2 Liter Eiswasser gegossen und unter guter Kühlung mit konzentrierter Natriumhydroxid-Lösung
alkalisch gemacht. Die wässrige Phase wird dann abgetrennt und mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die Chlcroformextrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Chloroform wird
am Vakuum abdestilliert. Der Rückstand, nämlich das 5-tert. Butyl-2-chlor-l-formyl-azacyclohepten-(2) hat den Kp.: 111 - 112°/O,O2 Torr

und den Brechungsindex Theorie.

1,5074. Die Ausbeute beträgt 61% der

Auf die in den vorangehenden Beispielen beschriebene Weise wurden unter Verwendung äquimolarer Mengen des entsprechenden Azacycloalkanons und des Adduktes aus Dimethylformamid und des in
Spalte 1 angegebenen Kondensationsmittels die folgenden l-Formyl-2 halogen-azacycloalkene erhalten:

Kondensationsmittel	l-Formyl-2-Halogen- azacycloalken	Siedepunkt bzw. Schmelzpunkt
Pho sphor oxychlori d Phosphorpentachlorid Phosphoroxychlorid	l-Formyl-2-chlor- azacycloocten-(2) l-Formyl-2-chlor- azacyclotridecen-(2)	64-66°C/O,02 Torr 158-161⁰C

Beispiel 6 l-Formyl-2-brom-azacvcloheT3ten-(2)

34 g Dimethylformamid werden in 200 ml wasserfreiem Chloroform vorgelegt und bei 0 - 5° 54 g Phosphortribromid langsam zugetropft und das Gemisch bei der gleichen Temperatur noch eine
Stunde gerührt. Bei 5 - 10° werden 22,6 g Azacycloheptanon-(2), gelöst in 120 ml Chloroform, langsam zugetropft und 20 Stunden bei
Zimmertemperatur gerührt. Die gelbe, schwach trübe Lösung wird auf

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500 ml Eiswasser gegossen und mit 30$iger wässeriger Natronlauge alkalisch gestellt. Die Chloroformlösung wird abgetrennt, die wässerige Phase 3 mal mit 100 ml Chloroform ausgeschüttelt, die ver einigten Chloroformausziige 2 mal mit je 100 ml Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert, und ctas Chloroform im Wasserstrahlvakuum abdestilliert. Das ölige l-Formyl-2-bromazacyelohepten-(2) hat nach der Destillation den Kp.-61 - 62°/ 0,05 Torr. Die Ausbeute beträgt 45$ der Theorie.

Die Herstellung von z.B. den aus der französischen Patentschrift Nr. 1.441.071 bekanntgewordenen fungizid wirksamen Aminoazacycloalkanonen, wird anhand folgenden Beispieles erläutert:

Beispiel 7

a) l-Formvl-3-nitro-azacycloheOtanon-('2) aus l-Formyl-2-■ chlor-azacyclohepten- (2)

¹ Zu einer Nitriersäure aus 25,5 g konz. Salpetersäure

(ca. 68#.) und 61,0 g konz. Schwefelsäure (spez. .Gew. 1,84) werden unter gutem Rühren bei 5 - 10° 31,4 g l-Formyl-2-chloro-azacyclohepten-(2) zugetropft. Anschliessend wird noch Y₂ Stunde bei dieser Temperatur gerührt und dann auf 1000 ml Eiswasser gegossen. Der ausgefallene, weisse, kristalline Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Kristallisation aus wasserfreiem Aethanol wird das l-Formyl-3-nitro-azacycloheptanon-(2) vom Pf. 120-122° erhalten.

b) 3-Nitro-azacycloheptanon-(2) aus l-Formvl-3-nitro-aza- cycloheptanon- (2)

5 g l-Formyl-S-nitro-azacycloheptanon-^) werden in 10 ml Wasser während 45 Minuten unter Pöickfluss zum Sieden erhitzt. Nach. Abkühlen auf Zimmertemperatur wird das gebildete 3-Nitro-azacycloheptanon-(2) abgesaugt und getrocknet, das den Fp. 165 - 168° (nicht korrigiert) aufweist..

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OBlGlMAL INSPECTED *

<■ ·- Ii

k I. L t.

"c) S-Ainino-azacycloheptanon^Z) aus 3-Nitro-azacycloheptanon-(2)

81,4 g 3-Nitro-azacycloheptanon-(2) werden in 800 ml wasser-· freiem Aethanol gelöst und nach Zusatz von 5 g Pd-Kohle bei Normal-► druck und Zimmertemperatur in einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt bis die theoretische Menge Wasserstoff (34,6 Liter) aufgenommen worden ist. Hierauf wird vom Katalysator abfiltriert, das Filtrat im Wasserstrahlvakuum vom Aethanol befreit und der Rückstand im Hochvakuum destilliert. Das erhaltene 3-Amino-azacycloheptanon-(2) hat den Kp. 115°/0,02 Torr und den Fp. 68 - 70°.

d) 3-Benzvlamino-azacvcloheOtanon-(2V aus 3-Amino-azacvcloheptanon-(2)

12,8 g 3-Amino-azacycloheptanon-(2) werden in 250 ml Aethanol gelöst. 10,6 g Benzaldehyd und 2 g Raney-Niekel werden zugegeben und bei einem Wasserstoffdruck von 10 Atmosphären und bei einer Temperatur von 70° solange geschüttelt, bis die Wasserstoffaufnahme aufhört. Anschliessend wird vom Katalysator abfiltriert, das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum abdestilliert und der Rückstand aus Aethanol-Wasser umkristallisiert. Das erhaltene 3-Benzylamino-azacycloheptanon-(2)-hat den Schmelzpunkt von 76 - 77°.

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. ORIGINAL INSPECTED

Claims

Patentansprüche l-Formyl-2-halogen-azacycloalkene der Formel I

C- Hal (I)

CHO

in der

A einen unsubstituierten oder durch niederes Alkyl substituierten Alkylenrest mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen in der Kette, und

Hal Halogen bedeuten.
2. · Verfahren zur Herstellung von l-Formyl-2-halogen-aza cycloalkenen der allgemeinen Formel I

A C- Hal (D

CHO

in der " ' *

A einen unsubstituierten oder durch niederes Alkyl substituierten Alkylenrest mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen in der Kette, und Hai Halogen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein-Azacycloalkanon der Formel II

A C=O. (II)

NH

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F,D,DK,It,B,S,SF I , - 11 -

. in der .

A die oben angegebene Bedeutung.hat, in Anwesenheit eines organischen aprotischen Lösungs- und/oder Verdünnungsmittels, mit einem Formylierungsreagenz bestehend aus einem Ν,Ν-disubstituierten Formamid und einem sauren Halogenierungsmittel umsetzt und das erhaltene Reaktionsprodukt hydrolysiert.
3. 'Verfahren geüiäss Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass

man ein Formylierungsreagenz bestehend aus einem Ν,Ν-disubstituierten Formamid und einem Halogenid einer anorganischen Sauerstoffsäure verwendet.
4. Verfahren gemäss den Ansprüchen 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Formylierungsreagenz Dimethylformamid und ein Halogenid einer anorganischen Sauerstoffsäure verwendet.
5. Verfahren gemäss den Ansprüchen 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Formylierungsreagenz Dimethylformamid und ein Phosphoroxyhalogenid verwendet.
6. Verfahren gemäss den Ansprüchen 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Formylierungsreagenz Dimethylformamid und ein Phosphortri- oder Phosphorpentahalogenid verwendet.
7. Verfahren gemäss den Ansprüchen 2 bis 4¹, dadurch gekennzeichnet, dass man als Formylierungsreagenz Dimethylformamid und Phosgen verwendet.
8. Verfahren gemäss den Ansprüchen 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Formylierungsreagenz Dimethylformamid und Thionylchlorid verwendet.
9. Verfahren gemäss den Ansprüchen 2 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass man als Azacycloalkanon der Formel II ein unsubstituiertes oder durch Alkyl substituiertes Azacycloheptanon-(2) verwendet.

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copy

_^₂ _ . F,D,DK,It,B,
10. Verfahren gemäss den Ansprüchen 2 bis 9, "dadurch gekennzeichnet, dass-man die Umsetzung in Anwesenheit eines Ueberschusses an Ν,Ν-disubstituiertem Formamid als organischem aprotischem Lösungs- und/oder Verdünnungsmittel durchführt.

Pr/lk/17.12.68

909837/1529 _copy

ORIGINAL IMSPECTED