DE1817768A1 - Bronchospasmolytisches Mittel - Google Patents

Bronchospasmolytisches Mittel

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DE1817768A1
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bronchospasmolytic
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butylaminobutanol
butyrophenone
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Description

Dr. Hans-Heinrich Willrath Dr. Dieter Weber
PATENTANWÄLTE Telegrammadresse: WILLPATENT Postsdiecfe: Frankfurt/Main 6763 Bank: Dresdner Bank AG. Wiesbaden Konto Nr. ZJiBOJ
AEL 162-1 Vty
D — 62 WIESBADEN 10. Juli 197O Postfach 1327
Gustav-Freytag-StnSe 25 II/WH
« (06121) 372720
Aktiebolaget Hassle, Kärragatan 5, Gothenburg, Schweden
Bronchospasmolytisches Mittel
Trennanmeldung aus P 18 12 77O.3-42
Priorität; 19. Dezember 1967 aufgrund der schwedischen Patentanmeldung Nr. 17 402/1967
Die Erfindung betrifft ein bronchospasmolytisches Mittel zur Behandlung bronchospastiseher Symptome verschiedenen Ursprungs, speziell zur Behandlung asthmatischer Erkrankungen. Für diesen Verwendungszweck sind beispielsweise (+) 3,4-Dihydroxy-cC-isopropylaminomethy!benzylalkohol (Ispprenalin) und 2-Isopropylamino-l-/ß,4-dihydroxyphenyl/-butanol(1) (Isoetharin) bekannt. Diese werden jedoch bei oraler Verabreichung vom Darm relativ
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BAD ORIQlNAu
schlecht absorbiert, und Isoprenalin besitzt außerdem eine sehr starke stimulierende Wirkung auf den Herzmuskel (positive inotrope und chronotrope Wirkung), was unerwünscht ist, da viele Asthmapatienten die Herzstimulierung nicht vertragen.
Aufgabe der Erfindung war es daher, ein gegenüber den bekannten Mitteln wirksameres und weniger toxisches bronchospasmolytisches Mittel zu erhalten, das bei oraler Verabreichung gut absorbiert wird.
Dieses bronchospasmolytische Mittel nach der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, daß es l-(3' ,-l'-DihydroxyphenylJ-^-tert.-butylaminobutanol(l) der Formel
ι 3 - CH - CH - NH - C - CH, HO C9He CH,
HO Z * J
oder ein pharmakologisch verträgliches Säureadditionssalz hiervon in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägermaterial enthält.
Der bronchospasmolytisch aktive Bestandteil der Mittel nach der Erfindung existiert in der Form optisch aktiver Isomere,
in
die an sich für die Aufspaltung eines Amins bekannter Weise isoliert werden können. Auch kann das Racemat der aktiven Verbindung in die Enantiomeren aufgespalten werden, indem man die freien Basen in die Salze oder Amide einer optisch aktiven Säure umwandelt und die Amine nach der üblichen Trennung des ■o erhaltenen Diastereoisomeren-Gemisches regeneriert.
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Die höchste bronchospasmolytische Aktivität besitzt das optische Isomer mit der sterischen Formel in der Projektion nach Fischer (IR, 2S-Form gemäß der Nomenklatur von Cahn-Ingold-Prelog)
2 -NHC(HC3)
H -OH
H- 1
OH
■ * OH
(Projektion nach Fischer)
Die Erfindung umfaßt somit Mittel, die das Racemat oder isolierte Isomere enthalten. Die Säureadditionssalze dieser Verbindungen können beispielsweise die Salze von Chlorwasserstoff säure. Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure oder Succinsäure sein. Das Racemat des l-(3f,4l-Dihydroxyphenyl)-2-tert.-butylaminobutanols (l) besitzt einen Schmelzpunkt von 220° C, und das Bitartrat des oben genannten Isomers in der IR, 2S-Form besitzt einen Schmelzpunkt von 181 bis 182° C und eine spezifische Drehung ftC/2°365 - -38,3° (C - O,04 m in 0,1 m HCl in Äthanol), Die als aktiver Bestandteil in den Mitteln nach der Erfindung enthaltenen Verbindungen kann man durch Reduktion von 2-tert.-Btttylamino-(3f,4 *-dihydroxy)-butyrophenon oder 2-tert.-Butylamino-O1,4'-dibenzyloxy)-butyrophenon und anschließende Abspaltung der gegebenenfalls vorliegenden Benzyl-Schutzgruppen
---■-■--■■" I
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herstellen. Die Reduktion der Ketoverbindung kann durch katalytische Hydrierung erfolgen, bei der gleichzeitig die Benzyl-Schutzgruppen abgespalten werden können. Die Erythroform wird dabei in Analogie zu anderen Synthesen auf diesem Gebiet erhalten.
Die Mittel nach der Erfindung besitzen eine sehr gute bronchienerweiternde Aktivität, sehr niedrige positive chronotrope und inotrope Wirkung auf das Herz und werden bei orall/er Verabreichung gut vom Darm absorbiert. Das Verhältnis zwischen der Iethalen Dosis (IO50) bei intravenöser und oraler Verabreichung, welches als ein MaB für die Absorbierbarkeit durch den Darm dient, zeigt, daß 1-(3',4·-Dihydroxyphenyl)-2-tert.-butylaminobutanol (1) besser als Isoprenalin und Isoetharin vom Darm absorbiert wird. Außer für orale Verabreichung können die Mittel nach der Erfindung aber auch für bronchiale, rectale oder parenterale Verabreichung bestimmt sein.
Zur Herstellung pharmazeutischer Präparate in der Form von Dosierungseinheiten für orale Verabreichungen, die eine Verbindung nach der Erfindung in der Form der freien Base oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes hiervon enthalten, kann der aktive Bestandteil mit einem festen, pulverisierten Trägermaterial vermischt werden, wie beispielsweise mit Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, einerStärke, wie Kartoffelstärke, Kornstärke, Maisstärke oder Amylopectin, einem Cellulosederivat oder Gelatine, und diese pharmazeutischen Präparate können auch Schmiermittel, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder ein Carbowachs^/ oder andere PolyäthylengIycolwachse enthalten und zu Tabletten
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oder Kernen für Dragees verpreßt werden. Wenn Dragees erforderlich sind, können die Kerne überzogen werden, beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, die Gummi Arabicum, Talcum und/oder Titandioxid enthalten, oder stattdessen mit einem Lack, der in leicht flüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Mischungen organischer Lösungsmittel gelöst ist. Farbstoffe können zu diesen Überzügen ebenfalls zugesezt werden. Zur Herstellung weicher Gelatinekapseln (perlförmlger geschlossener Kapseln), die aus Gelatine und beispielsweise Glycerin bestehen, oder zur Hersteilung ähnlicher geschlossener Kapseln kann ä die aktive Substanz mit einem Carbowachs *5/ vermischt werden. Harte Gelatinekapseln können Granulate der aktiven Substanz mit festen pulverisierten Trägermaterialien, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken (beispielsweise Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin), Cellulosederivaten oder Gelatine, enthalten und auch Magnesiumstearat oder Stearinsäure einschließen. Dosierungseinheiten für rectale Verabreichung können in der Form von Suppositorien gewonnen werden, die die aktive Substanz im Gemisch mit einer neutralen Fettgrundlage umfassen, oder sie können in der Form von Gelatine-Rectalkapseln vorliegen, die die aktive Substanz im Gemisch mit einen Carbo-.. oder anderen Polyäthylenglycolwachsen umfassen. Jede
Dosierungeeinheit enthält vorzugsweise O,5 bis SO mg aktiven Bestandteil.
Flüssige Präparate für orale Verabreichung können in der For» von Sirup, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen und beispielsweise etwa 0,1 bis 20 Gewichti-% aktiv« Substanz enthal-
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ten und auch, falls erwünscht. Zusatzstoffe, wie Stabilisierungsmittel, Suspendierungsmittel, Dispergierungsmittel, geschmacksverbessernde Mittel und/oder Süßungsmittel enthalten.
Flüssige Präparate zur rectalen Verabreichung können in der Form wässriger Lösungen mit einem Gehalt von etwa 0,1 bis 2 Gewichts-% aktiver Substanz vorliegen und auch, falls erwünscht, Stabilisierungsmittel und/oder Puffersubstanzen enthalten.
Für parenterale Verabreichung durch Injektion kann das Trägermaterial eine sterile, parenteral verträgliche Flüssigkeit, wie beispielsweise pyrogen-freies Wasser oder eine wässrige Lösung von Polyvinylpyrrolidon, oder ein parenteral verträgliches öl, wie beispielsweise Erdnußöl, gegebenenfalls mit Stabilisierungsmitteln und/oder Puffersubstanzen sein. Dosierungseinheiten der Lösung können vorteilhafterweise in Ampullen eingeschlossen werden, wobei vorzugsweise jede Dosierungseinheit 0,05 bis 5 mg aktiven Bestandteil enthält.
Zur Verabreichung an die Bronchien liegen die Präparate vorteilhafterweise in der Form einer Tropf- oder Sprühlösung vor. Vor-™ zugsweise enthält die Lösung 0,1 bis 10 Gewichts-% der aktiven Substanzen.
Die folgenden Dosierungen für Verabreichung an Menschen können empfohlen werden:
Für sublingual· 0,5 bis 50, vorzugsweise 5 bis 20 ng Verabreichung! der aktiven Substanz.
Für intravenöse 0,1 bis 2, vorzugsweise 0,5 mg Verabreichungι d«r aktiven Substanz.
Für intramuskulär· 0,1 bis 3, vorzugsweise 0,5 bis 1 ng Verabreichung» der aktiven Substanz,
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Für Inhalation: 0,25 bis 3, vorzugsweise 0,75 mg
der aktiven Substanz.
Für perorale 0,5 bis 50, vorzugsweise 10 bis 20 mg
Verabreichung: der aktiven Substanz In der Form von
Tabletten oder Sirup.
Die oben erwäehnten Mengen der aktiven Substanz können etwa 3 bis 4 mal täglich verabreicht werden.
Wenn die aktive Substanz in optisch reiner Form verwendet wird, sollte nur etwa die Hälfte der oben empfohlenen Dosierungen ver abreicht werden.
Phaniakolbgische Versuche
a) Toxizitätsversuche:
Die intravenöse und orale Toxizität wurde als LD50 bei Mäusen bestimmt. Dabeiwurden 45 männliche Tiere vom Stamm NMRI mit einem Körpergewicht von 18 bis 20 g verwendet. Die Ergebnisse sind in Tabelle I aufgeführt.
LD50 bei
i.V. .		 Tabelle I Verhältnis von
LD50 p.o./LDCft i.v.		 r6
Substanz 2
37		 Mäusen (mg/kg)
P.O.		 225
17		 /5
Isoprenalin
Isoetharin		 ,. 53 45O
650		 8 ,2
Racemat Isomer
(IR, 2S-Form) 55		 450 8
b) Orale Absorption: 450
Das Verhältnis zwischen lethaler Dosis (LD50) bei intravenöser und oraler Verabreichung wird als ein Maß für die Absorbierbarkeit durch den Darm verwendet. Wie aus Tabelle I
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ersichtlich, ist hinsichtlich der oralen Absorption durch den Darm die Verbindung 1-(3·,4'-D!hydroxyphenyl)-2-tert.-butylaminobutanol(l) besser als Isoprenalin und Isoetharin. Dies wurde in einem Versuch mit Meerschweinchen bestätigt, wo bei peroraler Verabreichung 2 mg/kg des Racemats und 1 mg/kg der IR, 2S-Form des 1-(3·,4·-Dihydroxyphenyl)-2-tert.-butylaminobutanols (1) die Tiere eine Stunde vor Bronchokonstriktionswirkungen eines Histaminaerosols schützten, während 2,ο mg/kg (+)-3,4-Dihydroxy-o£-isopropylaminomethylbenzylalkohol (Isoprenalin) oder 2-Isopropylamino-l-/3,4-dihydroxyphenyl_7-butanol (1) (Isoetharin) völlig unwirksam waren.
c) Wirkung auf das Herz;
Das Verhältnis zwischen herzanregender Wirkung und bronchospasmolytischer Wirkung wurde in vitro an Herzvorhof-Luftröhrenpräparaten von Meerschweinchen untersucht. Um die Wirkung auf das Herz und die Wirkung auf Bronchialmuskeln unter identischen Bedingungen zu vergleichen, wurde spontan schlagender HerVorhof und spiralig geschnittene Luftröhre ,4nX das gleiche Bad in Krebs-Lösung gegeben. Beide Präparate stammten von dem gleichen Tier. Die zu untersuchende Verbindung wurde langsam in die Badlösung eingegossen. Auf diese Weise war die Grenzdosis, die auf die verschiedenen Präparate wirkte, leicht beobachtbar. Die Infusion wurde während 10 Minuten durchgeführt, wobei mit Isoprenalin als Bezugssubstanz begonnen wurde. Nach dem Waschen und der Rückgewinnung wurde die Versuchslösung in gleicher Weise eingegossen, und die
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Wirkung dieses Mittels auf die beiden Präparate konnte so mit derjenigen von Isoprenalin verglichen werden. Das Verhältnis zwischen bronchospasmolytischer Aktivität und positiver inotroper Wirkung auf den Herzmuskel für die untersuch ten Substanzen ist in Tabelle II angegeben (Isoprenalin « 1).
Das Verhältnis zwischen herzanregender Wirkung und bronchospasmolytischer Wirkung wurde ebenfalls in vitro untersucht· Fünf Hunde (Körpergewicht 10 bis 12 kg) wurden mit Mebumal anästhesiert. Nach Thorakotomie und künstlicher Beatmung wurden Isoprenalin, Isoetharin und die Verbindung I intravenös mit steigenden Dosen während einer Minute durch Infusion eingeflößt. Es wurde der Antagonismus gegen histamininduzierten Bronchospasmus gemäß der Methode von Konzett-Rössler (Arch. Exp. Path. Pharmk., 195, 1940, Seite 71) und wir Wirkung auf die Herzfrequenz und die Kontraktionskraft untersucht. Die Ergebnisse sind in Tabelle II aufgeführt (Isoprenalin - 1). In beiden Versuchen war die bronchospasmolytische Aktivität des Isomers (IR, 2S-Porm) doppelt so groß wie die des Racemates.
Tabelle II
Verhältnis von Bronchialentspannung zu
inotroper Wirkung Verbindung in vitro In vi«o
Isoprenalin 1 1
Isoetharin 46 8,3
Racemat 116 22,3
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Wie aus Tabelle II ersichtlich, erwies sich 1-(3',4'-Dihydroxyphenyl)-2-tert.-butylaminobutanol(l) als etwa 2,5 mal weniger herzanregend als Isoetharin in vitro und etwa 2,7 mal weniger herzanregend als Isoetharin in vivo in äquipotenten bronchospasmolytischen Dosen.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1
a) 2-Brom-(3',4'-dimethoxy)-butyrophenon:
130 g 3,4-Dimethoxybutyrophenon wurden in 375 ml Xther geldst, und 100 g Brom wurden in kleinen Portionen bei Rückflußtemperatur zugesetzt. Nach der Zugabe des Broms trennte sich das bromierte Keton plötzlich ab. Es wurde abfiltriert und mit Petroläther gewaschen. Es war ausreichend rein für die nächste Stufe. P. - 91°.
b) 2-tert.-Butylamino-(3',4'-dimethoxy)-butyrophenon;
28,7 g 2-Brom-(31,4■-dimethoxy)-butyrophenon wurden in 287 ml Dioxan gelöst, und 3O g tert.-Butylamin wurden zugesetzt. Nach 15 Stunden bei 100° C wurde das Gemisch von dem tert.-Butylaminohydrobromid abfiltriert, und das Filtrat wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Xther und 2 η Natriumhydroxid verteilt. Die Ätherschicht wurde mit 5 η HCl extrahiert, und die saure Phase wurde alt 5 η NaOH alkalisch gemacht. Die Ketobas· wurde mit Xther extrahiert, und nach «Sem Trocknen mit KoC03 wu'ä* das Hydroohlorid des Produktes mit ChlorwasserstoffsXur« ausgefeilt. Umkristallisation au« Methanol-Xthert P. - 230° C.
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c) 2-tert.-Buty!amino-(3',4'-dihydroxy)-butyrophenon:
13,9 g des Hydrochlorids aus Beispiel Ib wurden mit 100 ml konzentrierter Bromwasserstoffsäure 2,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 100 ml Wasser gelöst, mit Tierkohle entfärbt und mit konzentriertem Ammoniak alkalisch gemacht. Die kristallisierte Base wurde aus Propanol umkristallisiert. F. = 138° C.
d) 1- (3',4' -Dihydroxyphenyl) -2-tert.-bütylaminobutanol (1) ;
25.1 g 2-tert.-Butylamino-(3',4f-dihydroxy)-butyrophenon " wurden in das Hydrochlorid (Methanol + Chlorwasserstoffsäure) überführt und katalytisch in Äthanol in Gegenwart von 2 g Pd auf Tierkohle (10 %) hydriert. Nach der Absorption der berechneten Menge an H2 (2400 ml) wurde die Lösung filtriert, im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Methanoläther umkristallisiert. F. - 220° C.
Beispiel 2
a) 3,4-Dibenzyloxybutyrophenon;
53.2 g (0,296 Mol) 3,4-Dihydroxybutyrophenon wurden in
300 ml absolutem Alkohol gelöst. Es wurden 107 g K2CO3 und anschließend 85 ml Benzylchlorid zugegeben. Das Gemisch wur de etwa 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt, filtriert und mit heißem Alkohol gewaschen. Das Produkt wurde aus der Mutterlauge auskristallisiert und abfiltriert. Die Mutterlauge wurde eingedampft. Das Produkt wurde aus Methanol.umkristal listsrt. Man erhielt 93,8 g 3,4-Dibenzyloxybutyrophenon,
F. » 85° C.
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b) 2-Brom-(3',4'-dibenzyloxy)-butyrophenon;
93,5 g (0,219 MoI) 3,4-Dibenzyloxybutyrophenon wurden in 400 ml Äther gelöst. Etwas Benzoylperoxid wurde zugesetzt, und danach wurden 13,3 ml (41,5 g) Br2 tropfenweise zu der Lösung zugegeben. Das Bromketon kristallisierte aus, wurde abgesaugt und mit Petroläther mit einem Siedebereich von 40 bis 60° C gewaschen. Das Produkt wurde aus Methanol umkristallisiert. 98,0 g 2-Brom-(3',4 ·-dibenzyloxy)-butyrophenon wurden erhalten. F. «= 1O5° C.
c) 2-tert.-Butylamino-(3r,4'-dibenzyloxy)-butyrophenon?
49g (0,11 Mol) 2-Brom-(31,4·-dibenzyloxy)-butyrophenon, 320ml Dioxan und 80,2 g (1,1 Mol) tert.-Butylamin wurden miteinander vermischt und Über Nacht unter RückfluB erhitzt. Danach wurde das Gemisch von dem abgetrennten tert.-Butylaminohydrobromid abfiltriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde mit 2 m NaOH behandelt, filtriert und aus Isopropylather umkristallisiert. Die Base wurde inÄther gelöst und das Hydrochlorid durch Zugabe von HCl-Gas, gelöst in Äther, bis zu dem pH-Wert 4 ausgefällt. Der Niederschlag wurde abgesaugt und mit Äther gewaschen. Das Hydrochlorid wurde in Wasser gewaschen, und die Lösung wurde danach stark alkalisch gemacht, indem eine Lösung von NaOH zugesetzt wurde. Die Lösung wurde mit Äther extrahiert, getrocknet und eingedampft. Man erhielt 23,6 g 2-tert.-Butylamino-(3·,4·-dibenzyloxy) -butyrophenon in der Form der freien Base. F. « 68° C.
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d) 1~(3', 4'-Dibenzyloxyphenyl)-2-tert.-butylaminobutanol(1); 0,2 g 2-tert.-Butylamino-(3·,4l-diben2yloxy)-butyrophenon wurden in 10 ml Methanol gelöst und in einem Eisbad auf .5° C gekühlt. Danach wurden unter Kühlen 0,2g Natriumborhydrld zugesetzt. Das Gemisch HbB man etwa 45 Minuten bei Raumtemperatur stehen, dann wurde es mit H-O verdünnt und danach mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wurde getrocknet und eingedampft. Die Base wurde In Äther als Hydrochlorld ausgefällt. Der Niederschlag wurde abgesaugt, mit Äther Λ gewaschen und aus Aceton-Äther umkristallisiert. Man erhielt O,l g des Hydrochloride von 1-1.3· ,4'-Dibenzyloxyphenyl)-2-tert.-feutylamlnobutanol(l). F. - 163° C.
e) 1-(3* t 4*-Dihydroxyphenyl)-2-tert.-butylaminobutanol(l):
1 g Des HydrochlorUds von 1-(3·,4·-Dibenzyloxyphenyl)-2-tert.-butylaminobutanol(1) wurde in 20 ml Äthanol gelöst und katalytisch in Gegenwart von 100 mg Pd/C hydriert. Nachdem
2 Mol Wasserstoff absorbiert waren, wurde die Lösung filtriert, das Filtrat im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Methanol-Äthylacetat umkristallisiert. Man erhielt 0,55 g dee Hydrochloride von l-(3',4·-Dihydroxyphenyl)-2-tert.-butylaminobutanol(l). P. ■ 220° C.
Baispiel 3
Herstellung von 1-(31,4'-Dihydroxyph*nyl)-2-tert.-butylaminobutanol(l) durch katalytische Hydrierung von 2-tert.-Butyl- aalno-(3',4'-dlbengyloxy)-butyrophenon
g des Hydrochloride von 2-tert.-Butylamino-(3',4·-dibenay1-oxy)-butyrophenon wurde in 20 ml Äthanol gelöst und katalytisch
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in Gegenwart von 100 ml Pd/C hydriert. Nachdem 3 Mol Wasserstoff absorbiert waren, wurde die Lösung filtriert, das Filtrat im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Methanol-Äthylacetat umkristalllsiert. Man erhielt 0,53 g des Hydrochloride von •1-; (3',4·-Dihydroxyphenyl)-2-tert.-butylaminobutanol(1). F. = 220° C.
Die folgenden Beispiele erläutern, wie die Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung in pharmazeutische Präparate eingearbeitet werden können:
Beispiel 4 Aerosol für die Inhalation Aktive Substanz 1,00 g
Miglyol 0,20 g
Frigen 11/12/113/114 auf 100,O g Beispiel 5
Talfetten
Jede Tablette enthält: Aktive Substanz 20,0 mg Maisstärke 25,0 mg Lactose 19O,O mg Gelatine 1,5 mg
Talcum ...... 12,0 mg
Magneaiunwtoarat 1,5 mg
25O,O mg
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Beispiel 6 Sappos itorien Jedes Suppositorium enthält: Aktive Substanz 20,0 mg Ascorbylpalmitat 1,0 mg Suppositoriengrundlage
(Imhausen H) auf 2000,0 mg
Beispiel 7 Aktive Substanz 0,200 g * Flüssige Glucose 30,0 g
Sucrose 50,0 g
Ascorbinsäure 0,1 g Natriumpyrosulfit 0,01 g Dinatriumedetat 0,01 g Orangenessenz 0,025 g Zulässige Farbe 0,015 g Gereinigtes Wasser auf 100,0 g Beispiel 8 * Injektionslösung Aktive Substanz 0,500 mg Natriumpyrosulfit 0,500 mg Dinatriumedetat 0,100 mg Natriumchlorid 8,500 mg Steriles Wasser für Injektion auf 1,00 ml
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Beispiel 9 Inhalationslösung Aktive Substanz 5,00 g Natriumpyrosulflt 0,10 g Dinatriumedetat 0,10 g Natriumchlorid 0,85 g Gereinigtes Wasser auf 100,O ml Beispiel 10 Lösung für rectale Verabreichung (Rectalampullen) Aktive Substanz 20,0 mg Natriumpyrosulfit 1,5 mg Dinatriumedetat 0,3 mg Steriles Wasser auf 3,0 ml Beispiel 11
Sublingual-Tabletten Jede Tablette enthält:
Aktive Substanz 5,OO mg
Lactose 85,00 mg
Agar 5,00 mg
Talcum 5y00 mg
100,00 mg
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Beispiel 12
Tropfen
Aktive Substanz Ascorbinsäure Natrluinpyrosulfit DiTiatriumedetat Flüssige Glucose Absoluter Alkohol Gereinigtes Wasser auf
2,00 g
1,OO g
0,10 g
0,10 g
50,OO g
10,00 g
100,00 ml
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Claims (4)

Patentansprüche
1. Bronchospasmolytlsches Mittel, gekennzeichnet durch den Gehalt von 1-(3 *,4'-Dlhydroxyphenyl)-2-tert.-butylamlnobutanol(1) der Formel
HO -HO
CH-CH-NH HO C^H5
-C-CH, CH,
oder eines therapeutisch verträglichen Säureadditionssalzes hiervon in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägermaterial.
2. Bronchospasmolytisches Mittel nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen Gehdt an l-(3·,4'-Dihydroxyphenyl)-2-tert.-butylaminobutanol(l) in optisch reiner Form oder eines therapeutisch verträglichen Salzes hiervon.
3. Bronchospasmolytisches Mittel nach Anspruch 1 und 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt des optischen Isomers mit der sterischen Formel in der Projektion nach Fischer (IR, 2S-Form)
oder eines therapeutisch verträglichen Salics hiervon.
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4. Bronchospasmolytisches Mittel nach Anspruch 1 bis 3 in der Form von Tabletten, Sirup, Inhalationsaerosolen, injizierbaren Lösungen, Suppositorien, Sublingual-Tabletten oder Lösungen für örtliche Aufbringungen, wie Nasentropfen.
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DE19681817768 1967-12-19 1968-12-05 Bronchospasmolytisches Mittel Pending DE1817768A1 (de)

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