NO122314B - - Google Patents

Download PDF

Info

Publication number
NO122314B
NO122314B NO507968A NO507968A NO122314B NO 122314 B NO122314 B NO 122314B NO 507968 A NO507968 A NO 507968A NO 507968 A NO507968 A NO 507968A NO 122314 B NO122314 B NO 122314B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
butylamino
compound
butanol
formula
ether
Prior art date
Application number
NO507968A
Other languages
English (en)
Inventor
H Corrodi
Original Assignee
Haessle Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Haessle Ab filed Critical Haessle Ab
Publication of NO122314B publication Critical patent/NO122314B/no

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/63Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk virksom l-(3^, 4^-dihydroksyfenyl)-2-alkylamino-butanol(1)-forbindelse.
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formelen:
samt terapeutisk akseptable syreaddisjonssalter av denne forbindelse.
Det er kjent en rekke a-alkylaminoalkyl-3,4-dihydroksy-benzylalkoholer. Blant disse forbindelser er isoprenalin (II) og isoetarin (III).
Isoprenalin har imidlertid to hovedulemper som reduserer, dens terapeutiske anvendelse; a) den har meget sterk stimulerende virkning på hjerte-muskulaturen (positiv inotropisk og kronotropisk virkning). Mange astmapasienter tåler ikke den hjertestimulering som frembringes av denne forbindelse. b) ved oral tilførsel får man meget dårlig absorpsjon fra tarmkanalen.
Isoetarin (III) har vært beskrevet og har mindre stimulerende virkning på hjertemuskelen.
Ifølge foreliggende oppfinnelse har man relativt over-raskende funnet at en forbindelse med formelen
samt terapeutisk akseptable salter av denne, kombinerer meget lav hjertestimulering, god bronkospasmolytisk aktivitet og god absorpsjon fra tarmkanalen etter oral tilførsel.
Forbindelsen av formel I fremstilles ved å redusere en forbindelse med formelen hvor R er hydrogen eller en aralifatisk beskyttende gruppe som benzyl, hvorved man får fremstilt en forbindelse med formelen
hvor R har samme betydning som angitt ovenfor, hvoretter R, hvis den er en beskyttende gruppe, spaltes av, og/eller en erholdt forbindelse om ønsket overføres i et syreaddisjonssalt, og/eller om ønsket oppdeles i sine optiske isomere.
Reduksjonen av forbindelse IV kan utføres ved katalytisk hydrogenering. Når R er en aralifatisk beskyttende gruppe som f.eks. benzyl, så kan den avspaltes ved katalytisk hydrogenering samtidig som ketongruppen reduseres. >an oppnår derved erytroformen i analogi med synteser på dette felt.
Utgangsforbindelser med formel IV hvor R er hydrogen, kan fremstilles ved følgende reaksjonsskjema:
hvor Z<1> er en alifatisk beskyttende gruppe som metyl og etyl. Z<1> er fortrinnsvis en metylgruppe.
Utgangsforbindelser med formel IV hvor R er en aralifatisk beskyttende gruppe, kan fremstilles ved følgende reaksjons-skj erna:
hvor Z 2 er en aralifatisk beskyttende gruppe. Z 2er fortrinnsvis en benzylgruppe.
Forbindelsen av formel I eksisterer i form av optisk aktive isomere, og disse kan isoleres på enhver prinsipielt kjent måte for oppdeling av et amin, og det er underforstått at en slik fremgangsmåte inngår i foreliggende oppfinnelse.
Det racemat som oppnås ved ovennevnte reaksjon, kan spaltes opp i de enantiomere ved å omdanne den frie base til et salt eller et amid av en optisk aktiv syre og regenerere aminet etter en vanlig separasjon av den diastereomeriske blanding man oppnår.
D'en bronkospasmolytiske aktivitet for forbindelsen
er høyest i den optiske isomer med sterisk formel i Fischers pro- ■ • jeksjon (ir, 2S-formen ifølge nomenklaturen i Cahn-Ingold-Prelog)
(Fischers projeksjon)
Det er imidlertid underforstått at forbindelsen av formel I enten kan brukes som en renset isomer som er biologisk aktiv eller i form av et blandet isomerisk produkt oppnådd som en naturlig konsekvens av ovennevnte beskrevne reaksjonssekvens, eller eventuelt andre reaksjonssekvenser som har vært anvendt for frem-stillingen av denne forbindelse, og som resulterer i et blandet isomerisk produkt inneholdende den biologisk aktive isomer eller isomere.
Forbindelsen med formelen I, dvs. l-(3<1>><1>t'<1>"-dihydroksy-fenyl)-2-.tert.butylamino-butanol(l), og da spesielt dens optiske isomere med den steriske formel som er vist ovenfor, er en meget god bronkodilator, har meget lav positiv kronotropisk og inotropisk effekt på hjertet og blir dessuten meget godt absorbert fra tarmkanalen etter oral tilførsel. Forholdet mellom den letale dose (LDj-q) for intravenøs og oral tilførsel, som er et mål for absorberbarheten fra tarmkanalen, viser at l-(3<1>,4"'"-dihydroksyfenyl)-2-tert.butylamino-butanol(l) er bedre enn både isoprenalin og isoetarin med hensyn til oral absorpsjon fra tarmkanalen.
Forholdet mellom den hj ertestimulerende effekt og den bronkospasmolytiske effekt er blitt undersøkt in vitro på bronkiale muskler og hjertemuskler fra marsvin, og hvor musklene ble plasert i samme bad i Krebs løsning. Ovennevnte forbindelse I viste seg å være ca. 2,5 ganger mindre hjertestimulerende i denne prøve enn isoetarin. Dette resultat ble bekreftet in vivo med bedøvede hunder.
Den nye forbindelse kan tilføres i form av salter
med fysiologisk akseptable syrer. Egnede syrer som i så henseende
kan brukes er f.eks. saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, fumar-syre, sitronsyre, vinsyre, maleinsyre eller ravsyre.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. Eksempel 1.
Fremstilling av 2-t. butylamino-(31,4'1"-dihj''droksy)-butyrofenon " anvendt som utgangsmateriale. ■ *
a) 2-brom-(3<1>,<i>*"<1>"-dimetoksy)-butyrofenon:
130 g 3,4-dimetoksybutyrofenon ble løst i 375 ml eter,
hvoretter 100 g brom ble tilsatt i små porsjoner ved refluks-temperatur. Etter bromtilsetningen skilte det bromerte keton seg raskt ut. Det ble frafiltrert og vasket med petroleter. Det var tilstrekkelig rent for neste fremstillingstrinn. Smp. 91°C.
b) 2-t . butylamino-O^^-dimetoksyJ-butyrofenon:
28,7 g 2-brom-(3<1>J4<1->dimetoksy)-butyrofenon ble opp-løst i 287 ml dioksan hvoretter 30 g tert.butylamin ble tilsatt. Etter 15 timer ved 100°C ble blandingen filtrert fra det utskilte tert.butylamino-hydrobromid, og filtratet ble fordampet til tørrhet i vakuum. Residuumet ble fordelt mellom eter og 2N-natriumhydroksyd. Eterlaget ble ekstrahert med 5N-HC1, og den sure base ble gjort alkalisk med 5N-Na0H. Ketobasen ble ekstrahert med eter og etter tørking med KgCOj ble hydrokloridet av produktet utfelt med saltsyre. Rekrystallisasjon ble foretatt fra metanol-eter. Smp. 230°C.
c) 2-t.butylamino-(3<1>,^-dihydroksy)-butyrofenon:
13j9 g av hydrokloridet fra eksempel lb) ble refluksert med 100 ml konsentrert hydrobromsyre i 2,5 timer og deretter fordampet til tørrhet i vakuum. Residuumet ble oppløst i 100 ml vann, avfarget med trekull og gjort alkalisk med konsentrert am-moniakk. Den krystallinske base ble rekrystallisert fra propanol. Smp. 138°C.
Eksempel 2.
Fremstilling av l-(3<1>,4<1->dihydroksyfenyl)-2-tert.butylamino-butanol( l).
25,1 g 2-t.butylamino-(3<1>,4<1->dihydroksy)-butyrofenon ble omdannet til hydrokloridet (metanol + saltsyre) og katalytisk hydrogenert i etanol i nærvær av 2 g palladium på trekull (10$). Etter absorpsjon av den beregnede mengde H2 (2400 ml) ble løsningen filtrert, fordampet i vakuum hvoretter residuumet ble rekrystallisert fra metanol-eter. Smp. 220°C.
Eksempel 3-
Fremstilling av l-(3<1>,4<1->dibenzyloksyfenyl)-2-t.butyl-amino-butanol( l) anvendt som utgangsmateriale.
a) 3,4-dibenzyloksybutyrofenon.
53, 2 g (0,296 mol) 3,4-dihydroksybutyrofenon ble opp-løst i 300 ml absolutt alkohol. 107 g K^CO^ble tilsatt fulgt av 85 ml benzylklorid. Blandingen ble refluksert i ca. 4 timer, filtrert og vasket med varm' alkohol. Produktet ble utkrystallisert fra moderluten og frafiltrert. Moderluten ble så fordampet. Det gjenværende produkt ble rekrystallisert fra metanol. Man oppnådde 93,8 g av 3,4-dibenzyloksy-butyrofenon med et smp. på 85°C.
b) 2-brom-(3<1>,4^-dibenzyloksy)-butyrofenon.
93,5 g (0,219 mol) 3,4-dibenzyloksybutyrofenon ble
oppløst i 400 ml eter. Noe benzoylperoksyd ble tilsatt, hvoretter 13,3 ml (4l,5 g) Brg ble tilsatt løsningen dråpevis. Bromketonet ble utkrystallisert, frafiltrert og vasket med petroleter (40-60°C). Produktet ble rekrystallisert fra metanol. Man oppnådde 98,0 g 2-brom-(3<1>,4<1->dibenzyloksy)-butyrofenon med et smp. på 105°C.
c) 2-tert.butylamino-(31 ,41-dibenzyloksy)-butyrof enon.
49 g (0,11 mol) 2-brom-(3<1>34<1->dibenzyloksy)-butyrofenon, 320 ml dioksan og 80,2 g (1,1 mol) t-butylamin ble blandet og refluksert over natten. Det utskilte t-butylamino-hydrobromid ble frafiltrert, hvoretter filtratet ble fordampet. Residuumet ble behandlet med 2-molar NaOH, filtrert og rekrystallisert fra iso-propyleter. Basen ble oppløst i eter og utfelt som hydrokloridet ved å tilsette HCl-gass oppløst i eter til en pH på 4. Bunnfallet ble frafiltrert og vasket med eter. Hydrokloridet ble oppløst i vann, hvoretter løsningen ble gjort sterkt alkalisk ved å tilsette en NaOH-løsning. Denne løsning ble så ekstrahert med eter, tørket og fordampet. Man oppnådde 23,6 g 2-t.butylamino-(3<1>,4<1->dibenzyloksy)-butyrofenon i form av den frie base med et smp. på 68°C.
d) l-(31,4"'"-dibenzyloksyfenyl)-2-t .butylamino-butanol(l).
0,2 g 2-t .butylamino-( 3"'", 41-dibenzyloksy)-butyrofenon
ble oppløst i 10 ml metanol og avkjølt i et isbad til 5°C • Under avkjølingen ble deretter 0,2 g natriumbrohydrid tilsatt. Blandingen ble hensatt i ca. 45 min. ved romtemperatur og så fortynnet med 1^0 og deretter ekstrahert med eter. Eterfasen ble tørket og fordampet til tørrhet. Basen ble utfelt i eter som hydrokloridet. Dette bunnfall ble frafiltrert, vasket med eter og rekrystallisert fra
aceton-eter. Man oppnådde 0,1 g av hydrokloridet av 1-(3"1',41-dibenzyloksyfenyl)-2-t.butylamino-butanol(l) med et smp. på l63°C. Eksempel 4.
Fremstilling av l-( 31, 41- dihydroksyfenyl)- 2- t. butylamino- butanol( l). 1 g av hydrokloridet av l-(3<1>J4<1->dibenzyloksyfenyl)-2-t.butylamino-butanol(l) ble oppløst i 20 ml etanol og katalytisk hydrogenert i nærvær av 100 mg Pd/C. Når 2 mol hydrogen var blitt absorbert, ble løsningen filtrert, filtratet fordampet i vakuum til tørrhet, hvoretter residuumet ble rekrystallisert fra metanol-etylacetat. Som utbytte fikk man 0,55 g av hydrokloridet av l-^<1>,<*>*<1->dihydroksyfenyl)-2-t.butylamino-butanol(l) med et smp. på 220°C.
Eksempel 5 -
Fremstilling av 1-(31,41-dihydroksyfenyl)-2-t.butylamino-butanol(1) ved katalytisk hydrogenering av 2-t,butylamino-(3,41-dibenzyloksy)- butyrfenon. 1 g av hydrokloridet av 2-t.butylamino-(3<1>,4<1->dibenyl-oksy)-butyrofenon ble oppløst i 20 ml etanol og katalytisk hydrogenert i nærvær av 100 mg Pd/C. Da 3 mol hydrogen var blitt absorbert ble løsningen filtrert, filtratet fordampet i vakuum, hvoretter residuumet ble rekrystallisert fra metanol-etylacetat. Som utbytte fikk man 0,53 g av hydrokloridet av l-(31,4"L-dihydroksy-fenyl)-2-t.butylamino-butanol(1) med et smp. på 220°C.
Eksempel 6.
Farmakologiske prøver.
a) Toksisitetsprøver.
Den intravenøse og orale toksisitet ble bestemt av
LDt-0 i mus. Man anvendte 45 handyr, rase NMRI, med en kroppsvekt varierende fra 18-20 g. De oppnådde resultater er angitt i tabell 1.
b) Oral absorpsjon.
Forholdet mellom letal dose (LD^Q) for intravenøs og
oral tilførsel kan brukes som et mål for absorberbarheten fra tarm-
kanalen. Det fremgår fra tabell 1 at 1-C3<1>,4<1->dihydroksyfenyl)-2-tert.butylamino-butanol(1) er bedre enn både isoprenalin og isoetarin med hensyn til oral absorpsjon fra tarmkanalen. Dette ble bekreftet ved prøver på marsvin, hvor 2 mg/kg p.o. for 1-( J>^ dihydroksyfenyl)-2-tert.butylamino-butanol(1) beskyttet dyrene i 1 time mot de bronkokonstriksjonsmessige effekter av en histamin-aerosol, mens 2,0 mg/kg av isoprenalin eller isoetarin var ineffek-tive.
c) Effekt på hjertet.
Forholdet mellom den hjertestimulerende effekt og den
bronkospasmolytiske effekt ble studert in vitro på aurikkel-trakea-preparater fra marsvin. For å sammenligne effekten på hjertet og effekten på de bronkiale muskler under identiske betingelser ble både spontant slående aurikkel og spiralkuttet trakea plasert i samme bad i en Krebs løsning. Begge preparater ble tatt fra samme dyr. Den forbindelse som skulle prøves, ble langsomt tilsatt løs-ningen. På denne måten kunne man for de forskjellige preparater meget lett observere terskeldosen. Tilsetningen ble gjort i løpet av 10 min., og isoprenalin ble anvendt som referanse. Etter vasking og innvinning ble prøveløsningen tilsatt på samme måte, og effekten av dette middel på de to preparater kunne så sammenlignes i forhold til effekten av isoprenalin. Forholdet mellom den bronkospasmolytiske aktivitet og den positive intropiske effekt på hjertemuskelen for de prøvede stoffer er angitt i tabell 2, (isoprenalin = 1).
Forholdet mellom den hjertestimulerende effekt og den bronkospasmolytiske effekt ble også prøvet in vivo. Fem hunder (legemsvekt varierende fra 10-12 kg) ble bedøvet med mebumal.
Etter torakotomi og kunstig respirasjon, ble isoprenalin, isoetarin og forbindelse I infusert intravenøst i økende doser i løpet av 1 minutt. Man studerte så antagonisme overfor histamin-induserte bronkospasmer ifølge fremgangsmåten til Konzett-Rossler (Arch.
Exp. Path. Pharmak. 195 (1940), 71), sammen med effekten på hjerte-frekvensen og sammentrekningskraften. De oppnådde resultater er . angitt i tabell 2 (isoprenalin = 1).
Det fremgår fra tabell 2 at l-(3<1>,4<1->dihydroksyfenyl)-2-tert.butylamino-butanol(1) er ca. 2,5 ganger mindre hjertestimulerende enn isoetarin in vitro prøver, og ca. 2,7 ganger mindre hjertestimulerende enn isoetarin in vivo prøver i likeverdige bronkospasmolytiske doser.
Eksempel 7»
Fremstilling av (IR, 2S)-erytro-l-(31 ,^-dihydroksyf enyl)-2-t. - butylamino- butanol( l).
a) 15,6 g av det racemiske 3,4-dihydroksy-a-tert.butylamino-butyrofenon (IV, R=H) og 9 g av L-(-)-vinsyre oppløses i
250 ml 99,5$ alkohol og hydreres i nærvær av 1 g Pd/C. Etter absorpsjon av 1500 ml hydrogen ble reaksjonen avbrutt, blandingen filtrert og hensatt i et kjølig rom,, Etter et par timer ble de avsatte krystaller samlet. Ved tilsetning av eter til modervæsken kunne utbyttet av (IR, 2S)-erytro-l-(3<1>,4<1->dihydroksyfenyl)-2-t-butylamino-butanoKl)-L-bitartrat økes. Saltet ble omkrystallisert fra etanol-eter og viser et smp. på l8l-82°C og (a)^g^=-38,3°
(C=0,04 M, i 0,1 molar HC1 i etanol).
Ved en tilsvarende prosess ved tilsetning av D-(+)-vinsyre (for å danne bitartratet) kan det oppnås den fysiologisk inaktive antipode med (a)^g^ = +38,3°.
Hydrokloridet av (IR, 2S)-erytro-l-(31,41-dihydroksy-fenyl)-2-tert.butylamino-butanol-(1) er karakterisert ved en spesifikk dreining på (a)^g^=+228.
b) Ved den samme fremgangsmåte kan 3,4-dibenzyloksy-a-t.butylamino-butyrofenon IV (R = CHgCgH^) eller 3,4-dibenzyloksy-(l-t-butylaminobutyl)-benzylalkohol V (R=CH2CgH^) hydreres i nærvær av en ekvimolar mengde L-(-)-vinsyre til L-bitartratet av
(IR, 2S)-erytro-1-(31, i^-dihydroksyfenyl)-2-t-butylamino-butanol(1)
(c^g5 -38,3°). Stoffet IV absorberer 3 mol hydrogen; stoffet V
2 mol.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk virksom l-(3"'',41-dihydroksyfenyl-2-alkylamino-butanol(l)-forbindelse med formelen:
    samt terapeutisk akseptable syreaddisjonssalter av denne, karakterisert ved at man reduserer én forbindelse med formelen:
    hvor R er hydrogen eller en aralifatisk beskyttende gruppe, hvorved man får fremstilt en forbindelse med formelen:
    hvor R har samme betydning som angitt ovenfor, hvoretter eventuelt gjenværende beskyttende grupper avspaltes, og/eller en erholdt forbindelse om ønsket overføres i et syreaddisjonssalt, og/eller
    om ønsket oppdeles i sine optiske isomere.
NO507968A 1967-12-19 1968-12-18 NO122314B (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE1740267A SE338324B (no) 1967-12-19 1967-12-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO122314B true NO122314B (no) 1971-06-14

Family

ID=20303598

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO507968A NO122314B (no) 1967-12-19 1968-12-18

Country Status (12)

Country Link
AT (1) AT291974B (no)
BE (1) BE724486A (no)
CH (1) CH510628A (no)
DE (2) DE1812770A1 (no)
DK (1) DK120710B (no)
ES (1) ES361557A1 (no)
FI (1) FI49599C (no)
FR (2) FR1597892A (no)
GB (1) GB1234967A (no)
NL (1) NL6818252A (no)
NO (1) NO122314B (no)
SE (1) SE338324B (no)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4419364A (en) 1980-07-09 1983-12-06 Aktiebolaget Draco Bronchospasmolytic carbamate derivatives

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4419364A (en) 1980-07-09 1983-12-06 Aktiebolaget Draco Bronchospasmolytic carbamate derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
FI49599B (no) 1975-04-30
CH510628A (de) 1971-07-31
DK120710B (da) 1971-07-05
NL6818252A (no) 1969-06-23
DE1817768A1 (de) 1971-03-11
FR1597892A (no) 1970-06-29
BE724486A (no) 1969-05-02
AT291974B (de) 1971-07-15
SE338324B (no) 1971-09-06
DE1812770A1 (de) 1969-12-11
FR8309M (no) 1970-11-23
FI49599C (fi) 1975-08-11
GB1234967A (en) 1971-06-09
ES361557A1 (es) 1970-11-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5030640A (en) Novel β-adrenergic agonists and pharmaceutical compositions thereof
US4059621A (en) Substituted benzamido propanolamines
PL143010B1 (en) Process for preparing novel derivatives of 1,2,3,5-tetrahydroimidazo/2,1-b/quinazoline
JPH0655728B2 (ja) ヒスタミン誘導体及びその製造方法並びに該誘導体を含有する医薬
EP0775118B1 (en) Benzimidazole derivatives having dopaminergic activity
SU1241986A3 (ru) Способ получени производных бензамида,их гидрохлоридов или оптических изомеров
US4071552A (en) Aryloxy aminobutanols, their preparation and use thereof
NO161543B (no) Sprengladning for bruk ved skjoeting av roer ved eksplosjonssveising.
NO120686B (no)
JPS6123790B2 (no)
JPH02167279A (ja) アポビンカミン酸誘導体
NO140348B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av nye terapeutisk aktive 3-(amino-2-hydroksypropoksy)-isoindolin-1-on-forbindelser
NO122314B (no)
US3468894A (en) Certain 2-pyridyl-substituted indole derivatives
JP2012505166A (ja) 1‐ブチル‐2‐ヒドロキシアラルキルピペラジン誘導体およびその抗鬱剤としての使用
FI85138C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-fenylpropylindolderivat.
JPS5970654A (ja) アントラニル酸誘導体
US3947584A (en) Novel indolyl alkyl amines, method of producing same, and their use as anorectic agents
CA1218076A (en) Spasmolytically active ( )s-enantiomer of secoverine
HU178147B (en) Process for producing hexahydro-1,4-oxazepines
JPS624263A (ja) ヒドロキシアルコキシ―4―フェニルプロピルインドールの新規な誘導体及びその塩、それらの製造方法並びに不整脈防止剤
US3711505A (en) 2-(2-imidazolin-2-ylthio)-acetanilides
JPS5826871A (ja) 新規ヘテロアリールオキシプロパノールアミンおよびその製法
NO173542B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive aminotetrahydronaftalenderivater
NO124642B (no)