DE1816380A1

DE1816380A1 - Mittel zur Gelchromatographie und Verfahren zu ihrer Herstellung

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Publication number: DE1816380A1
Application number: DE19681816380
Authority: DE
Inventors: Dipl-Chem Dr Friedri Kraffczyk; Dipl-Chem Dr Klaus Pfitzner
Original assignee: Merck KGaA
Current assignee: Merck KGaA
Priority date: 1968-12-21
Filing date: 1968-12-21
Publication date: 1970-12-17
Also published as: FR2026790A1; US3657117A; AT297667B; BE743350A; GB1262692A; CH520515A; NL6917927A; IL33129A0; DD97957A5; HU162831B

Description

1818380

E. M e r c k 18. Dezember 1908

Aktiengesellschaft

Darmstadt

Mittel zur Gelchromatographie und Verfahren zu ihrer Herstellung

Es sind bereits verschiedene polymere Mittel zur Gelchronatographie bekannt geworden. Zu diesen gehören z. B. vernetztes Polystyrol, vernetztes Polyvinylacetat, vernetztes Polymethylmeth— acrylat und vernetzte Dextrane, Cellulosen, Polysaccharide und Polyvinylalkohole. Auch vernetzte Polymerisate hydrophiler Ester der Methacrylsäure, z, B. ß-Hydroxyäthylmethaerylat und Diätliylenglykol-diraethacrylat, sind schon als Mittel zur Gelchromatographie verwendet worden. Solche hydrophilen Ester haben jedoch den Nachteil, daß sie aufgrund ihrer Wasserlöslichkeit nicht oder nur sehr schwierig einer Suspensionspolymerisation unterworfen werden können. Auch Polymere auf der Basis Glycidylmethacrylat sind schoi: als Gele bekannt geworden. Sie liefern zwar perlförmige Produkte, besitzen aber erhebliche Nachteile wegen der großen Reaktivität der Epoxidgruppen, die sowohl unter den Bedingungen der Polymerisation als auch bei der Iiingöffnung zu zusätzlichen Vernetzungen führen, die nicht oder nur mit großen Schwierigkeiten unter Kontrolle gehalten werden können.

Es wurde nun gefunden, daß man besonders vorteilhafte Gele für die Chromatographie erhält, wenn man Polymerisate von Methaerylsäureestern bzw. Acrylsäureesterη von Polyolen einsetzt, deren Hydroxylgruppen mindestens teilweise durch Acylgruppen geschützt sind. Die so erhaltenen Gele eignen sich zur Chromatographie in organischen Medien und nach der teilweisen Entfernung der Schutzgruppen auch* zur Gelchromatographie in wäßrigem Milieu. Im Gegensatz zu üblichen hydrophilen Gelen quellen die partiell acyüerten Gel® auch in Alkoholen, wodurch gelcliroiaatographisohe Trennungen attüfr in alljoholieohen und älkoholisoh-w&Orieen Medien möglich wer-4βϊΐ· Die abgestufte Hydrolyse erlaubt einen kontinuierlichen liebergang der Tronmaedlen von unpolaren au polaren Lösungsmitteln,

6AD OR)GiNAL

Gegenstand der Erfindung sind somit Mittel zur Gelchromatographie auf Basis vernetzter Polyacrylate bzw. Polymethacrylate, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie aus vernetzten Polymerisaten von Monomeren der Formel I . .

R
CH₂ = C- COOR' I

bestehen, wobei R Wasserstoff oder Methyl bedeutet und R' einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 2 bis 6 C-Atomen, de: durch 1 oder 2 Sauerstoffatome unterbrochen sein kann und der durch 2 bis 5 mindestens teilweise durch Acylreste geschützte Hydroxygruppen substituiert ist. Vorzugsweise v/erden die neuen Gele als Perlpolymerisate hergestellt.

Gegenstand der Erfindung sind ferner Verfahren zur Herstellung vo: solchen Mitteln zur Gelchromatographie, die darin bestehen, daß man Monomere der oben angegebenen Formel I in an sich üblicher Weise einer Perlpolymerisation und gegebenenfalls anschließend einer Hydrolyse zur partiellen Abspaltung der Schutzgruppen unterwirft.

Gegenüber bekannten Gelen zur Chromatographie besitzen die neuen Produkte erhebliche Vorteile. Sie lassen sich sowohl im hydrophoben als auch - nach der partiellen Freisetzung der OH-Gruppen im hydrophilen Bereich einsetzen. Außerdem zeichnen sich die hydrophilen Polymerisate durch eine sehr große Hydrolysebeständigkeit sowohl im sauren als auch im alkalischen Milieu aus und durch eine große Resistenz gegen Bakterienbefall. Die Wasserunlöslichkeit der zugrunde liegenden Monomeren erlaubt eine Herstellung der neuen Gele durch Perlpolymerisation, wobei die Produkte besonders gute mechanische Eigenschaften erhalten, die bei einer Verwendung in der Säulenchromatographie von Vorteil sind.

8AD ORIOiNAL
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1B1638.0

Als Monomere werden liydroxylgruppenhaltige Monoacrylate und/oder Monoraethacrylate der oben angegebenen Formel I eingesetzt, worin die Hydroxylgruppen ganz oder teilweise durch leicht abspaltbare Acylgruppen geschützt sind, Besonders gut geeignet sind z. B. die Monoester der I.lethacrylsäure bzw» Acrylsäure von Aethylenglykol, Glycerin, Diäthylenglykol, Triäthylenglykol oder Pentaerythrit, \venn in diesen Verbindungen, die OII-Gruppen mindestens teilweise geschützt sind« Als Schutzgruppen kommen vorzugsweise niedere Alkanoylreste in Frage, also insbesondere Formyl, Acetyl, Propionyl und Butyryl« Die Einführung der Acyl-Schutzgruppen hat den Zweck, die. Honorieren der Formel I wasserunlöslich zu machen. Da dieses Ziel jedoch auch bei einer nur teilweisen Acylierung ä erreicht werden kann, können in den zu verwendenden Monomeren der Formel I auch noch ungeschützte, freie OII~Gruppen vorhanden sein« In der Regel ninmt die Anzahl der erforderlichen Schutzgruppen mit der Kettenlänge der verwendeten Acylreste ab.

Im einzelnen seien in diesem Zusammenhang die folgenden Monomere:', genannt:

2-Acetoxyäthylacrylat und -methacrylat

3-Acetoxy—2-hydroxy-propylacrylat und -methacrylat 2-Acetoxy—3-hydroxy—propylacrylat und -methacrylat 2,3—Diacetoxypropylacrylat und -raethacrylat

Diacctinacrylat und -methacrylat ' ä

4-Acetoxy~2,3-dihydroxy-butylacrylat und -methacrylat :

2,3-Diacetoxy-butylaci-ylat und -methacrylat 2-(2^f-Acetoxy-äthoxy)-äthylacrylat und -methacrylat Pentaerythrit-triacetat-monoacrylat und -monomethacrylat 2-FormyloxA^räthyl-acrylat und -methacrylat 2,3-Diformyloxypropylacryla.t und -methacrylat 2,3-DipxOpiouylo^rypropylacrylat und -methacrylat 2,3-Dibutyryloxypropylacrylat und -methacrylat 2-Hydroxy-3~butyryloxypropylacrylat und -methacrylat 3-liyxlroxy-2-l)utyrylox5^rpropylacrylat und -methacrylat.

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Technisch von besonderer Bedeutung sind die Ester der Acryl- bzrr. Methacrylsäure rait Diacetin, insbesondere dem technischen üiaceiir. das im wesentlichen aus einem Gemisch von 2,3-Diacetoxy-propanol und 1,3-Diacetoxy-propauol besteht, so\vie das 2-Acetoxy-äthyl— methacrylat und das 2,3-Diacetoxypropylmethacrylat.

Selbstverständlich können auch Gemische der Monomeren der Formel 1 zur Herstellung der neuen Gele eingesetzt werden.

Sofern die neuen Gele anschließend im hydrophilen Medium zur Chromatographie verwendet werden sollen, wird ein Teil Schutzgruppen eliminiert, z. 13. durch Hydrolyse, vorzugsweise unter alkalischen Bedingungen. Es bleiben jedoch bei einer solchen Verseifung stets mindestens etwa 1 f₀ der ursprünglich vorhandener. Acylreste erhalten.

Die bisher noch nicht beschriebenen Monomeren der Formel I können in an sich üblicher Weise hergestellt werden» Man erhält sie ζ. Ξ. aus den Monomethacrylaten bzw, -acrylaten der entsprechenden Polyhydroxyverbindungen durch Einwirkung üblicher Acylierungsnittel wie Säureanhydride oder Säurechloride oder der betreffenden Carbonsäuren in Gegenwart eines üblichen Katalysators wie Schwefelsäure, Perchlorsäure, p-Toluolsulfonsäure oder "sauren Ionenaustauschern wie Polystyrolsulfonsäure-Austauscher.

Andererseits sind die neuen Monomeren der Formel I natürlich auch in an sich bekannter Weise zugänglich durch Veresterung von Acryl- bzw. Methacrylsäure oder deren zur Veresterung geeigneten Derivaten mit den Polyhydroxyverbindungen, deren Oll-Gruppen bereits in gewünschter Weise durch leicht spaltbare Gruppen geschützt sind. So kann z, 13. Acryl- bzw. Methacrylsäureanhydrid oder -chlorid mit partiell geschützten Polyolen umgesetzt werden, z. B. mit Glycerindiacetat, mit S-Acetoxy^-hydroxy-propanol, mit 4-Acetoxy~2,3~dihydroxy-butanol, mit Monoacetaten der Mono-, Di- und Triäthylenglykole, mit Pentaer^tTii-it-triaeotat oder mit

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technischem Diacetin. Bevorzugt ist die Umsetzung von Acryl- bzw« Methacry!säurechiorid mit den mindestens partiell acylierten Polyolen in Gegenwart von Basen oder der entsprechenden Säure— anhydride in Gegenwart von Pyridin.

Eine weitere Darstellungsmethode der neuen Monomeren der Fornel I ist die Umesterung von Methylacrylat bzw₀ -raethacrylat mit den teilweise acylierten Polyolen in Gegenwart bekannter Umesterungskatalysatoren, z. B» Natriummethylati

Leicht zugänglich ist eine Reihe dieser Verbindungen auch durch Umsetzungen von epoxidhaltigen Methacrylaten bzw. -acrylaten axt Carbonsäuren und/oder Säureanhydriden in Gegenwart saurer Katalysatoren. So ergibt z. B. die Umsetzung von Glyeidyliaethacrylat niii Essigsäure/Schwefelsäure je nach den gewählten Bedingungen das 2-IIydroxy-3-acetoxy-propylmethacrylat (und bzw. oder die zugehörige isomere Verbindung S-Acetoxy-S-hydroxy-propylmethacrylat) oder das 2,3-Bis-acetoxy-propylmethacrylat. Statt Glyeidyliaethacrylat können auch andere epoxidhaltige Monomere dieser Reaktion unterworfen werden, z. B. 2,3-Epoxy-butylmethacrylat und 2,3-Epoxy-2-methyl-propylmethacrylat sowie jeweils die entsprechenden Acrylate. Statt Essigsäure kann selbstverständlich auch eine der anderen Alkancarbonsäuren eingesetzt werden, also Ameisensäure, Propionsäure oder Buttersäure oder deren Anhydride.

Normalerweise fügt man während der Umsetzungen einen Polymerisationsinhibitor, z. B. Hydrochinon, zu.

Die Aufarbeitung und Isolierung der Reaktionsprodukte erfolgt jeweils in an sich üblicher V/eise.

Die Herstellung der Gele erfolgt in an sich bekannter Yfeise. Die Porenstruktur der Perlpolymerisate wird durch den Gehalt an Vernetzer geregelt, die zu Gelen mit Quellungsporositä-t führt, andererseits aber auch durch die Zugabe inerter Verdünnungsmittel, wodurch Polymerisate mit makroporöser Struktur erhalten werden.

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-G-

AIs Vernetzor werden in an sicli bekannter Weise Verbindungen κατ zwei oder mehreren Vinylgrupperi verwendet, ζ. 13. Dis-Methacrylati öder Bis-Acrylate von Di- oder Polyolen, z„ B. Aethylenglykolbismethacrylat (-acrylat), Mäthylenglykolbismethacrylat (-acrylat), Triäthylenglykolbismetliaerylat (-acrylat), 2,2-Dimethylpropandiol-l,3-bisiaethacrylat (-acrylat) , Butan.diol-l,4-bis].iethacrylat (-acrylat), IIexandiol-1,6-bismethacrylat (-acrylat) oder Divinylbenzol, Divinylpyridin, Divinyläther wie z. B· Aethylenglykoldi- . vinylether, Butandiol-l,4-divinylether oder Diallylester wie z_e Diallylphthalat oder Divinylester wie z. B. Adipinsäuredivinylester und andere Verbindungen mit 2 oder mehr nicht konjugierten Doppelbindungen wie Allylaerylat, Allylinethacrylat, Allylniethacfylaraid, Ν,ΐν-Methylenbisaerylanid, Vinylmethacrj'-lat, Diallyldimethylsilan oder Diallylsulion bzw. Gemische dieser Verbindungen. Die Diallylester und die Divinylester werden allerdings nur dann verwendet, wenn keine nachträgliche Verseifung der Gele vorgesehen ist. Bevorzugte Vernetzer sind die Diester von Methacrylsäure oder auch Acrylsäure mit Polyolen mit bis zu 6 C-Atomen, ζ. Β. Aethylenglykol, Propylenglykol, 1,4-Butandiol und 1,6-IIexandiol. Selbstverständlich können auch mehrere der genannten Vernetzer zugesetzt werden.

Die Menge des Vernetzers ist für die Porosität der erhaltenen Gele verantwortlich. Der Vernetzergehalt kann deshalb innerhalb sehr weiter Grenzen variieren, jeweils in Abhängigkeit von den gewünschten Eigenschaften der Gele. So können 0,01 - 70 Gew.$e Vernetzer zugesetzt werden, jeAveils bezogen auf das gesamte, der Polymerisation zu unterwerfende Gemisch. Für Gele mit üblicher Quellungsporosität wird man in der Regel 0,01 bis 20 ^c/o, vorzugsweise 0,1 - 10 ίβ, Vernetzer wählen, \7ährend zur Erzielung von Makroporosität etwa S - 70, vorzugsweise 10 - 50 Gew.^ Vernetzer in Betracht kommen,

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Die Herstellung der vernetzten Copolymerisate kann nach allen

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üblichen Methoden erfolgen. So kann die Polymerisation z, B. in Substanz, in Emulsion, als Pällungs- oder als Perlpolymerisation durchgeführt werden· Bevorzugt wird die Perlpolyiaerisation angewendet, da hierbei die Teilchengröße der Gele von vornherein gesteuert werden kann und damit Verluste, die sonst beim 2er— kleinern und Sieben entstehen, vermieden werden. Außerdem ergeben durch Perlpolymerisation hergestellte Gele eine bessere Säulen— packung» Die bevorzugte Teilchengröße der Gele (Durchmesser) liegt je nach dein geplanten Verwendungszweck in ungeqtiollenem Zustand zwischen 0,001 und 2 mm, vorzugsweise zwischen 0,01 und 0,5 mm. Die Schüttgewiclite der erhaltenen Gele bewegen sich etwa zwischen 1,0 und 5,0-ml/g·. IL Jnt^X

Die Herstellung der Gele nach der Erfindung durch Perlpolymerisation bietet darüberliinaus den Vorteil, daß man diese Perlpolymerisation als Öl-in-Viasser-Polymerisation durchführen kann, die technisch erheblich leichter zu beherrschen ist als die Polymerisation, in der umgekehrten Phasenverteilung, die z. B. bei der nachträglichen Vernetzung von Polyvinylalkohol allein möglich ist.

Die Perlpolymerisation selbst erfolgt nach allen üblichen, in der Literatur hinlänglich beschriebenen Verfahren. Häufig wird eine radikalische Initiierung bevorzugt, die z, B. durch Oxydationsmittel wie Peroxyde, insbesondere Dibenzoylperoxyd, Dilauroylperoxyd, Di-o-tolylperoxyd oder durch Azoverbindungen wie Azoisobutyfodinitril hervorgerufen werden kann. Auch eine Redox-Initiierung ist möglich, z„ ü« durch Verwendung des Systems Natriumdithionit/Alkaliperoxydisulfato Die Initiatoren werden in an sich üblicher T7eise in Konzentrationen von 0,01 bis 10 ^c/o_s vorzugsweise 0,1 bis 2 ^c/o_s eingesetzt. Die Perlpolymerisation selbst wird im allgemeinen im Temperaturbereich von etwii_.20^o bis zum Siedepunkt dos am niedrigsten siedenden Monomeren durchgeführt, vorzugsweise bei etwa 40 bis 90°. Besonders vorteilhaft wird die Perlpolymerisation bei pll-Vferten zwischen 5 und 8,5, vorzugsweise

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bei etwa 7,5, vorgenommen. Es hat sich als zweckmäßig erwiesen, Puffersubstanzen, z, 13» Phosphatpui'fer, während der Perlpolymerisation zuzugeben. Die gebräuchlichen Phosphatpuffer sind Gemische von Alkali- (insbesondere Natrium) -hydrogenphosphaten und -dihydrogenphosphaten.

Bei der Polymerisation werden die üblicherweise angewendeten oberflächenaktiven Stoffe zugesetzt; das sind bei der Emulsionspolymerisation vorzugsweise ionogene Stoffe wie beispielsweise Seif er. oder Paraffinsulfonate in den gebräuchlichen Konzentrationen von φ 0,01 bis 10 '„a, vorzugsweise 0,1 bis 2 ^j, Bei der Perlpolymerisat:.:: werden im allgemeinen wasserlösliche Kolloide bevorzugt, insbesondere Polyvinylalkohol oder teilweise vers'eiftes Polyvinylacetat, . Polyvinylpyrrolidon, Stärke, Pektine und ähnliche, für diesen Verwendungszweck bekannte Stoffe. Hier werden Konzentrationen von etwa 0,01 bis 10 '/ό, vorzugsweise 0,05 - 3 ⁽,a, bevorzugt.

Das Verhältnis von organischer zu wäßriger Phase liegt bei der Perlpolynerisation im allgemeinen zwischen 1:1 und 1:20, vorzugsweise zwischen 1:2 und 1:5.

Durch Variation der Polymerisationsbedingungen ist es möglich, ^ die Porengröße der erfindungsgemäßen Verbindungen zu beeinflussen. Eine wesentliche Möglichkeit besteht im Variieren der Konzentration des zugesetzten Vernetzers. Hit zunehmendem Vernetzeranteil werden die Gele weniger quellbar und ihre Formstabilität wird erhöht.

•Eine weitere Möglichkeit, die .Ausbildung der Poren zu beeinflussen, besteht insbesondere bei der Perlpolymerisation oder bei der Polymerisation in Substanz in der Zugabe bestimmter Stoffe, die vor oder während der Polymerisation zugegeben Werden· Hierfür kommen in'erster Linie solche Verdünnungsmittel in Betracht, die für das eingesetzte Monomere Lösungsmittel und für das entstehen-s Polymere Quellungsmittel sind (z, B. Aethylacetat, Benzol,

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Toluol); ferner solche Substanzen, die für das Monomere Lösungsmittel, für das Polymere über Flillungsmittel sind. Hierher gehören Zo B, aiiphatische Kohlenwasserstoffe wie Octan, Dodeean, Petroläthcr oder auch Alkohole, insbesondere Ilexylalkohol, Gctylalkohol, Decylalkohol, Ileptylalkohol oder Amylalkohol und Aether, wie Dibutyläther. Es können auch mehrere solcher Lösungsmittel gleichzeitig eingesetzt werden. Es können aber auch solche Inertstoffe ohne chemische Bindung in das Polymere eingebaut werden, die später wieder aus dem Gel entfernt werden. Hierfür kommen vor allem Polymere wie Polystyrol, aber auch unlösliche Salze, wie Erdalkalicarbonate, insbesondere Calciumcarbonat, in Betracht.

Die Zusatzstoffe müssen natürlich abgestimmt sein auf die übrigen Polymerisationsbedingungen, insbesondere auf die dabei verwendeten Lösungs- und/oder Fällungs- und/oder Suspendierungsmittel* Je nach der gewünschten Porengröße des Gels können natürlich auch verschiedene solcher Zusatzstoffe gleichzeitig angewendet werden. Durch diese Zusätze können die verschiedensten Ausschlußgrenzen erreicht werden. Die Ausschlußgrenze ist ein Maß für den Porendurchmesser eines Gels, wobei üblicherweise das Molekulargewicht der kleinsten Moleküle angegeben wird, die gerade nicht mehr in die Poren des Gels eindringen können. So erzielt man durch die Beifügung der Fällungs-/Lösungsmittel Ausschlußgrenzen, die formal

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Ausschlußmolekulargewichten bis etwa 10 , vorzugsweise 10 bis

10 , entsprechen. Die Zugabo von löslichen Polymersubstanzen ermöglicht die Herstellung von Gelen mit Ausschlußgrenzen, die in der Größenordnung der Molekulargewichte der zunächst eingebauten Polymeren liegen. Durch Zusätze von Feststoffen, die nach der Herstellung des Gels wieder entfernt werden, lassen sich aber auch noch Gele mit wesentlich höheren Ausschlußgrenzen herstellen.

Die nach der Erfindung erhaltenen Polymeren können durch partielle Hydrolyse in ihren Eigenschaften weitgehend ver&ndert und insbesondere hydrophil gemacht worden. Dabei werden die Schlitzgruppen dor Oll-Gruppen teilweise abgespalten und letztere in Freiheit

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-ΙΟ-gesetzt, Es findet jedoch stets' nur eine partielle Verseifung statt, so daß auch die hydrophilen Gele nach der Erfindung noch immer mindestens 0,3 Gew.'/O Acylgruppen enthalten» Mindestens 1 ',j der ursprünglich in den Monomeren vorhandenen Acylgruppen bleibt erhalten.

Die Verseifung kann in alkalischem oder auch in saurem Medium durchgeführt werden. In den meisten Fällen ist eine alkalische Verseifung bevorzugt. Sie erfolgt zweckmäßig mit alkoholischen Alkali, vorzugsweise durch inethanolische oder äthanolische Lösungen von Alkali- oder Erdalkalihydroxyden· Neben Methanol und Aethanol lassen sich natürlich auch andere Alkohole, insbesondere Isopropanol, sowie Alkohol-Yiasser-Geniische verwenden. Man läßt entweder die Gele mit dem Alkali mehrere Stunden bis Tage bei Raumtemperatur stehen, oder man kocht einige Minuten oder Stunden unter Rückfluß. Die Verseifung kann auch in rein wäßrigen Lösung=- durchgeführt werden, doch sind dann die benötigten Verseifungszeiten wesentlich langer. Eine saure Verseifung wird beispielsweise in wäßriger Lösung unter Zusatz von starken Säuren, z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder p-Toluolsulfonsäure, durchgeführt. Erfolgt die Reaktion bei höheren Temperaturen (etwa 100°), so können die Säuren in geringerer Konzentration eingesetzt werden, während bei Verwendung höherer Konzentrationen (15 - 20 <») die Verseifung auch bei niederen Temperaturen (20 - 60°) erfolgt.

Verseifungen, bei denen ein wesentlicher Teil der Schutzgruppen erhalten bleiben soll, werden jeweils in Gegenwart von wässerige:: niederen aliphatischen Alkoholen durchgeführt, vorzugsweise Methanol und/oder Aethanol. Die Menge des zugesetzten Alkohols und die Reaktionszeiten beeinflussen in an sich bekannter Weise die Hydrolyse, wobei niedere Alkoholkonzentrationen und/oder verminderte Reaktionszeiten (je nach Reaktionsbedingungen 5 Minuten bis 2 Stunden) zu geringer verseiften Produkten führen«

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Die nach der Erfindung erhaltenen Mittel sind normalerweise in der. üblichen Lösungsmitteln unlöslich. Die organophilen Gele sind in den meisten organischen .Lösungsmitteln gut quellbar. Eine Ausnahrie bilden die gosättigten Kohlenwasserstoffe, die nur eine geringe oder gar keine Quellung hervorrufen.

Wach der Hydrolyse sind die Gele vor allem mit Wasser und auch den niederen Alkoholen quellbar«. Sie sind dabei in der Lage, ein mehrfaches ihres Volumens au Flüssigkeit durch Quellung aufzunehmen. Das Gelbottvolumen der neuen Gele liegt zwischen 2 und 20 ml/g, vorzugsweise zwischen"" 2 lind 10 ml/g»

Die Gele nach der Erfindung lassen sich praktisch zu allen Trennungen verwenden, für die eine Gel-Perneations-Chromatographie in Frage kommt· Bekanntlich erfolgt dabei eine Iιlolekularge^fi'clltsabhängige Trennung_o Moleküle oberhalb einer bestimmten Teilchengröße (Ausschlußgrenze-) können überhaupt nicht in die Poren des Gels eindringen und besitzen ein Elutionsvolunen, das den Volumen zwischen den Gölkb'-rnern entspricht. Substanzen mit einen Molekulargewicht im Bereich oder unter der Ausschlußgrenze des jeweiligen Gels werden im allgemeinen umso langsamer eluiert, je kleiner ihr Molekulargewicht ist«

Die neuen Gele können z«, B. zur Trennung von Substanzen nit sehr weit streuenden Molekulargewichten angeλvendet werden. Das Gel wird im Hinblick auf den geplanten Ver\vendungs zweck, d. h. die zu trennenden Substanzen, die gewünschte Trennungskapazität und die Filtergesehwindigkeit ausgewählt« Sowohl niedermolekulare als auch hochmolekulare Substanzen können mit den Gelen nach der Erfindung getrennt werden.

Besonders gut geeignet sind die neuen Gele zur Abtrennung von Substanzen mit Molekulargewichten über 500, z» B. auch über 1000, weil solche Substanzen sehr oft durch andere Methoden nur schwierig zu trennen sind.

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Spezielle Anwendungen der neuen-Gele sind z. B. die Bestimmung dex Molekulargewichtsverteilung von Polymeren. Im oligomeren Bereich lassen sich Substanzen molekulareinheitlich isolieren. So lassen sich z. IJ. Oligophenylene, Oligourethane, Oligoäthylenglykole und Oligostyrole in molekulareinheitliche Fraktionen zerlegen. Bei Polymeren, beispielsweise Polystyrol, Polyvinylacetat oder Polyvinylchlorid läßt sich die Molekula'rgewichtsverteilung bestimmen oder man kann Fraktionen nur geringer Uneinheitlichkeit in präpai-E·- tivem Maßstab gewinnen·

Die neuen Gele können mit Vorteil auch verwendet werden zur Trennung kolloidaler Substanzen von Substanzen in echter Lösung, insbesondere auch zur Trennung empfindlicher Kolloide, z, B. Enzyn.; oder Viren« Vorteile ergeben sich auch bei der Behandlung von Mischungen, die Proteine oder Polypeptide, ζ. Β. Plasmaprotein, Enzyme wie Pepsin oder Pankreasenzyme oder Hormone, z. B. Insulin, enthalten. Auch die Trennung von Polysacchariden wie Ainylodextrinen, Heparin oder Amylosen ist möglich«

Die neuen Gele können auch Anwendung finden zur Auftrennung komplizierter Gemische, die mehrere ganz verschiedene Verbindunger enthalten, z. B. biologische Flüssigkeiten wie Pflanzenextrakte oder Extrakte aus Mikroorganismen oder tierischen Organen. Dabei kann sowohl eine Auftrennung als auch eine Reinigung erfolgen_e In Frage kommt z. Bo die fraktionierte Auftrennung von Blutplasma, Seren, Enzymen und anderen Proteinen, Peptiden, Nucleinsäuren, Vitaminen, Coenzymen, Hormonen, Antibiotika, Alkaloiden und Kohlenhydraten.

Speziell die hydrophilen Gele eignen sich zu Trennungen von hochmolekularen und ionischen Substanzen, z. B. zu Entsalzungen von Eiweißstoffen, die sich quantitativ und verlustlos durchführen lassen, wobei in den ersten Fraktionen der Gelchromatographie der hochmolekulare Anteil eluiert wird.

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In ähnlicher V/eise kann man z. 13.' hochmolekulare Naturstoffe wie Eiweißstoffe, Kohlenhydrate und Nucleinsäuren, von einem Ionenmilieu in ein anderes Ionenmilieu überführen. Dabei kann sowohl die Natur der Ionen, ihre Konzentration und/oder der pH-lTert der Lösung geändert werden·

Die Anwendungstechnik der neuen Gele nach der Erfindung unterscheidet sich nicht von der der bekannten stationären Phasen in der Gelchromatograpliieo Ueblicherweise füllt man die Gele in Säulen, die ab- oder aufsteigend von den Elutionsmitteln durchströmt werden. Häufig ist es zweckmäßig, während des Füllens der Säule das Lösungsmittel strömen zu lassen, um damit eine gleichmäßige Packung des Gels zu erzielen. Das Gel muß bis zur Erreichung des Gleichgewichtszustandes vorgequollen sein. Normalerweise wird zu diesem Vorquellen das gleiche Lösungsmittel verwendet, das für die spatere Elution vorgesehen ist. ZuAveilen ist es aus Zeitersparnis auch günstig, die Chromatographie unter Druck durchzuführen. Die Anwendung erhöhter Temperaturen (z. B. 30 bis 150 ) bei der Gelchromatographie erlaubt auch die Trennung von Substanzen, deren Löslichkeit bei Raumtemperatur zu gering ist.

Selbstverständlich können für die Chromatographie auch die verschiedensten Mischungen der neuen Gele verwendet werden. Solche Mischungen sind z. B. besonders dann erwünscht, wenn eine breitere Porengrößenverteilung erreicht werden soll, mit. der ein größerer Molekulargewichtsbereich erfaßt werden kann. Das kann z. B. bei der Trennung von Polymeren mit hohen und niedermolekularen Anteilen der Fall sein.

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Aj Herstellung der Gele

Beispiel 1

a) In die Losung von 6 g Dinutriunhydrogenphosphat, 0,35 g Natriuradihydrogeiiphosphat, 120 g Natriumchlorid und 6,0 g Polyvinylpyrrolidon in 1200 ml V/asser wird unter starkem Rühren das Gemisch von 294 g 2,3-Diacetoxypropylmethacrylat, 6 g Butandiol-l,4-dimethaerylat und 1,2 g Azoisohutyrodinitri! gegeben. Die milchige Suspension wird langsam innerhalb von zwei Stunden auf 75 C erhitzt und diese Temperatur wird noch Stunden beibehalten. Anschließend wird auf Wasser gegossen» Das Perlpolymerisat setzt sich am Boden ab. Durch mehrfaches Dekantieren werden feine Anteile abgetrennt. Nach dem Trocknen liegen 80 - 95 $ klare Polymerisatperlen vor· Spezifisches Gelbettvolumen (Tetrahydrofuran): 3,7 ml/g. Aussehlußgrenze etwa 1200, bestimmt mit Oligophenylenen und Polystyrolen in Tetrahydrofuran.

b) 100 g des nach Beispiel la) .hergestellten Gels werden in

500 ml Methanol, das 5 g KOiI enthält, gegeben undL 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gel wird abfiltriert und neutral gewaschen. Nach dem Trocknen hat es ein Gewicht von 68 g. Spezifisches Gelbettvolumen (Wasser) 3,4 ml/g. Acetylgehalt: 0,5 Gew.^.

Beispiel 2

Analog Beispiel 1 a) werden 294 g 2,3-Diaeetoxypropylacrylat der Perlpolymerisation unterworfen. Man erhält ein sehr ähnliches Produkt wie nach Beispiel 1 a) mit einem spezifischen Gelbettvolumen von 4,1 ml/g (Tetrahydrofuran). Aussehlußgrenze etwa 1500, bestimmt mit Oligophenylenen und Polystyrolen in Tetrahydrofuran.

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Beispiel 3 ■ . '

a) In die Löstmg von 6 g Polyvinylpyrrolidon, 6 g Dinatriumliydrogonpiiospliat und 0,35 g NatriuBidihydrogenphosphat in 1200 ml T.'asser wird unter Rühren das Gemisch von 299,7 g BjS-Diacetoxypropyliaethacrylat, 0,3 g Aethylenglycol~bis~ methacrylat und 0,1 g Azoisobutyrodinitril gegeben«, Die Suspension wird "bei konstanter Fahrgeschwindigkeit innerhalb von 2 Stunden auf 50 — 70 und dann 3 Stunden auf 80 erhitzt. Anschließend wird auf Eiswasser gegossen. Durch mehrmaliges Dekantieren werden die feinen Anteile verworfen. Ausbeute 77 '■'-. klarer Perlen. Sehüttgewicht trocken! 1,0 fe« Spezifisches Gelbettvoliaaeiu 7,0 ial/g (Tetrahydrofuran)» Ausschlußgrenze {'oestiiimt mit Polystyrolen und Gligophenylenen): 3600.

Ij) 100 g des nach Beispiel 3 a.) hergestellten Gels werden analog Beispiel 1 h) verseift. Ausbeute 70 g. Schuttgewicht trocken: 1,3 JnlVg. Spezifisches Gelbettvolunien: 4,6 ml/g (Vasser); 4,3 ml/g (Methanol)e Ausschlußgrenze (bestimmt mit Enzymen und »Peptides): 370Oo

Beispiel 4-

a) Zur Lösung von 12 g Polyvinylpyrrolidon, 6 g Dinatriunphosphat und 0,35 g Katriumdihydrogenphosplxat in 1200 ml V/asser wird cas Gemisch von 162 g 2—iIydroxy-3-acetox>^rpropylmethacrylat, 18 g Aethylenglycol-bismethacrylat, 220 g Toluol und 1 g Azoisotratyrodinitril gegeben. Der Ansatz \fird wie unter 3 a) beschrieben erwärmt, auf Yfasser gegossen und nach dem Absitzen des Polymerisats wird dekantiert und mehrfach mit Methanol ausgewaschen, um das Verdünnungsmittel herauszuwaschen. Ausbeute: 75 ⁽/a_o Schüttgewicht trocken: 1,7 ml/g. Spezifisches Gelbettvolumens 6,0 ml/g (Tetrahydrofuran). Ausschlußgrenze (bestim": mit Polystyrolen und Oligophenylenen in TIiF): 20 000,

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-i*- 181638Ü

«Β

b) IOO g des nach Beispiel 4 a).hergestellten Gels-werden analog Beispiel I b) verseift» Ausbeute 73,7 g. Schüttgewicht trocken: 1,50 ml/g» Spezifisches Gelbettvolumen: 5,0 ml/g (Wasser); 5,6 ml/g (Methanol), Ausschlußgrenze (bestimmt mit Enzymen unc Peptiden): 60 000,

Beispiel 5

a) Zur Lösung von 12 g Polyvinylpyrrolidon, 6 g Dinatriumhydroger,-

/und
0,35 g Natriumdihydrogenphosphat in 1200 ml Wasser

wird das Gemisch von 144 g ß-Formyloxyäthylmethacrylat, 30 g Aethylenglycol-bismethacrylat, 66 g Octanol, 154 g Toluol und 1 g Azoißobutyrodinitril gegeben. Das Gemisch wird, wie in Beispiel 3 a) angegeben, erwärmt und entsprechend Beispiel 4 a) aufgearbeitet. Ausbeute: 82 <Ό, Schüttgewicht trocken: 1,3 ml/g. Spezifisches Gelbettvolumen: 4,7 ml/g (THF). Ausschlußgreuze (bestimmt mit Polystyrolen in TIB?): 25 000.

Ein Ansatz mit 2-Acetoxyäthylmethacrylat statt ß-Formyloxyäthylmethacrylat ei-brachte ein Produkt mit praktisch gleichen Eigenschaften.

b) 70 g des nach Beispiel 5 a) hergestellten Gels werden analog Beispiel 1 b) verseift. Ausbeute: 52,3 g. Schüttgewicht trocken: 1,4 ml/g. Spezifisches Gelbettvoluiaen: 4,7 ml/g (Wasser); 5,0 ml/g (Methanol). Ausschlußgrenze (bestimmt mit Enzymen und Peptiden): 75 000.

Beispiel 6

a) Zur Lösung von 12 g Polyvinylpyrrolidon, 6 g Dinatriumhydroger.-phosphat und 0,35 g Natriumdihydrogenphosphat in 1200 ml Y.asscr

/VOl)

wird das Gomisch/12i> g 2,3-Diaceto.xypropylmethaerylat, 54 g Hexundi'ol-l, 6-bismethacrylat, 110 g Ootanol, 110 g Petrollither (Kp. 140 ) und 1 g Azoisobutyrodinitril gegeben. Umsetzung unc

BAD ORtOINAU 009851 /2004

Aufarbeitung erfolgen wie in Beispiel 5 a) angegeben. Ausbeute: 74 $ trübe Perlen. Schüttgewicht: 1,7 ml/g. Spezifisches Gelbettvolumen: 5,7 ml/g (THP). Ausschlußgrenze (bestimmt mit Polystyrolen): 200 000.

b) 100 g des nach Beispiel 6 a) hergestellten Gels werden analog Beispiel 1b) verseift. Ausbeute: 71 g. Schüttgewicht: 1,4 κΐ/g Spezifisches Gelbettvolumen: 5»3 ml/g (Wasser); 5,7 ml/g (Methanol). Ausschlußgrenze (bestimmt mit Enzymen und Peptiden) : ^ 000 000. Acetylgehalt: 0,8 Gew.^.

Beispiel 7

ä) Zur Lösung von 20 g Polyvinylpyrrolidon, 5 g Dinatriumhydroger:- phosphat und 0,30 g Natriumdihydrogenphosphat in 1000 ml ¥as~ ser wird das Gemisch von 202,5 g 2-Acetoxyäthylmethacrylat, 22,5 g Aethylenglycol-bismethacrylat, 275 g Toluol und 1 g Azoisobutyrodinitril zugegeben. Polymerisation und Aufarbeiten erfolgt wie in Beispiel 5 a) angegeben. Ausbeute: 85 fo schwaei. trüber Perlen. Schüttgewicht: 1,7 ml/g. Spezifisches Gelbettvolumen: 5,3 ml/g (THP). Ausschlußgrenze (bestimmt mit Polystyrolen in THP): 40 000.

Ein Ansatz mit 2-(2-Acetoxy)-äthoxyäthylmethacrylat statt 2-Acetoxyäthylmethaerylat liefert ein Produkt mit praktisch gleichen Charakteristika: Schüttgewicht 1,8 ml/g. Spezifisches " Gelbettvolumen: 5,8ml/g (THP)." ·

b) 50 g des nach Beispiel 7 a) hergestellten Gels werden analog Beispiel 1 b) verseift. Ausbeuter 41,8 g. Schüttgewicht: 1,5"iül/g. Spezifisches Gelbettvolumen: 5,0 ml/g (Wasser). Ausschlußgrenze (bestimmt mit Enzymen und Peptiden): 80 000.

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~ 18 -

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Beispiel 8 . .

a) Zur Lösung von G g Polyvinylpyrrolidon, 6 g Dinatriurhydrogenphosphat und 0,35 g Natriumdihydrogeuphosphat in 12C0 :nl Wasser wird das Gemisch von 240 g 2,3-Diacetoxypropylmethacrylat, 60 g Aethylenglylcol-hisraethacrylat, 100 g n-Octanöl irad 2 g Azoisobutyrodinitril zugefügt. Die Polymerisation und Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 5 a) angegeben. Schüttgewicht: .1,33 ml/g. Gelbet.tvolumeri: 2,8 ml/g (Tetrahydrofuran); 2,(5 ml/g (Methanol; 1,6 ml/g (Wasser).

b) 30 g des nach Beispiel 8 a) erhaltenen. Gels werden in 150 ml 50 tigern wässerigem Methanol mit der stb'chioinetrisclien Henge KOH 3 Stunden bei ILaumtomperatur gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man ein- hydrophiles Gel mit einen Acetylgehalt von 0,6 Gew.¹^.

Schüttgewieht: 1,33 ml/g. Gelbettvolumen: 1,8 ml/g (Tetrahydrofuran); 3,2 ml/g (Methanol); 3,0 ml/g (Wasser).

c) 30 les nach Beispiel 8 a) erhaltenen Gels werden in 150 ml In Natronlauge 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Ilaoh . üblicher Aufarbeitung erhält man ein Gel mit einem Acetylgehalt von 18,3 Gew.^. Schüttgewicht: 1,45 nil/g«, Gelbettvolunen:

" 3,2 Bil/g (Tetrahydrofuran); 3,0 ml/g (Methanol); 2,0 nl/g (Wasser).

d) 30 g des nach Beispiel 8a) erhaltenen Gels werden in dem Gemisch von 75 ml Tetrahydrofuran und 75 ml In wässeriger NaOH 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man ein Gel mit einem Acetylgehalt von 14,2 Gew.; Schüttgewicht: 1,4 ml/g. Gelbettvolumen: 3,3 ml/g (Tetrahydrofuran); 3,0 ml/g (Methanol); 2,3 ml/g (V/asser) ·.

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_ ₁₉ _" 181638Ü

B: Anwendung :

Beispiel 1

Trennung von Proteinen au einem Gel hoher Ausschlußgrenze

Das nach Beispiel A, 6 b) hergestellte Gel wird über Nacht in einez: Phosphat-Oitrati-Puffer, pH 5, gequollen. Dann wird das Gel nach einer der üblichen Methoden in eine Säule von ca₀ 600 nn Länge und 11 mm Durchmesser gefüllt. Die zu ehromatogi'aphierenden Proteine werden in 0,5 ml Pufferlösung gelöst und auf die Säule gegebene Eluiert wird mit dem erwähnten Puffer mit einer Geschwindigkeit von 18 ml/h. Die Uegistriorung des Eluats erfolgt in üblicher Weise durch Messung der UV-Absorption in Abhängigkeit von Elutionsvöluiuen.

Elutionsyoluninai

Glutamatdehydrogenase, M^ 1 000 000 20 ml

Lippxyciase Id^. 102 000 30 ml

RNAs e M_w 13 000 35 ml

Tyrosin M 182 45 ml *

Das Ausschlußmolekulargewicht des Gels für Enzyme/Proteine liegt bei 1.10⁶«

Beispiel 2

Trennung von Polyglykolen an einem Gel niedriger Ausschlußgrenze

Das nach Beispiel A, 3 b) hergestellte Gel wird in der in Beispiel B, 1 beschriebenen V/eise gequollen und in eine Säule von 9 ram Durchmesser und GOO mm Länge gefüllt. Die Säule wird an eine ■ Apparatur angeschlossen, die eine Detektion der zu chromatographierenden Substanzen mit einem Differential-llefraktolueter

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gestattet· Die Polyglykole werden im Phosphat-Citrat-Puffer gelöst (IO mg/ml). Es werden je 30 p.1 in die Apparatur eingespritzt« Eluiert wird mit dem erwähnten-Puffer«

Elutionsvolumina ϊ

Polyglycol	20 000	' 17 ml
Polyglykol	6 000	17 ml
Polyglykol	4 000	16,5 ml (I-Iauptpeak)
Polyglykol	1 GOO	22 ml
Polyglykol	1 000	24 ml
Polyglykol	400	27 ml
Aethylcniilykol	G2	34 ml

Ausschlußmolekulargewiclit für Polyglykole: 4 500.

am 0 0 9 8 51/ 200 A ^ßAD original

Claims

Patentansprüche

1« Mittel zur Gelchromatographie auf Basis vernetzter Polyacrylate bzw. Polymethacrylate, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus vernetzten Polymerisaten von Monomeren der Formel I ' ' - ■ ■ R

CH₀ = G - COOR« I

bestehen, wobei R Wasserstoff oder Methyl bedeutet und R* einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 2 bis 6 C-Atomen \ darstellt, der durch 1 bis 5 mindestens teilweise durch niedere Acylgruppeη geschützte Hydroxygruppen substituiert ist und der durch 1 oder 2 Sauerstoffatome unterbrochen sein kann, und daß sie ein Gelbettvolumen von etwa 2 bis 20, vorzugsweise 2 bis 10 ml/g besitzen.
2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es in partiell hydrolysierter Form vorliegt.
3. Mittel nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß es mindestens etwa 0,3 Gew. ^cj₀ Acylgruppen enthält.
4. Mittel nach den Ansprüchen 1-3, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form eines Perlpolymerisats vorliegt. .
5· Mittel nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Perlen eine Größe von 0,001 - 2 mm, vorzugsweise 0,01 bis ü,d min, besitzen»
6» Mittel nach den Ansprüchen 1-5, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydroxygruppen durch Alkanoylreste mit 1-4 C-Atonen geschützt sind.

/2Ö04 ßAD

181638Ü
¹XX
7. Mittel nach den Ansprüchen 1-6, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydroxygruppen durch Acetylreste geschützt sind.
8. Mittel nach den Ansprüchen i - 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Monomeren der Formel I Monoester von Aethylenglykol, Diäthylenglykol, Triäthylenglykol, Glycerin oder Pentaerythrit
sind, wobei jeweils mindestens eine der restlichen OH~Gruppeu in acylierter, vorzugsweise acetylierter Form vorliegt.
9. Mittel nach den Ansprüchen 1-7, dadurch gekennzeichnet, daß das Monomere der I^o'riael I Diacetinacrylat bzw. -methacrylat ist.
10. Mittel nach den Ansprüchen 1-8, dadurch gekennzeichnet, daß das Monomere der Formel I 2,3-Diacetoxypropylmethacrylat oder 2-Acetoxylithylmethacrylät ist.
11. Mittel nach den Ansprüchen 1-8, dadurch gekennzeichnet, daß

• das Monomere der Formel I 2~Hydroxy-3-acetoxypropylaethacrylat bzw. das Isomere 3-IIydroxy~2~acetoxypropylmethücrylat ist.
12. Mit' I nach den Ansprüchen 1.- 11, dadurch gekennzeichnet, daß sie '^l,01 bis 70 'fo eines Vernetzers enthalten.
13. Mittel nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß sie als
Vernetzer Acryl- bzw. Methacrylsäure-diester von Polyolen mit bis zu 6 C-Atomen enthalten, vorzugsweise Aetliylenglykol-,
Propylenglykol-, 1,4-Butandiol- und/oder 1,6-Hexandiol-bisacrylat bzw« -bis-methacrylat.

SAD ORIGINAL

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14. Verfahren zur Herstellung von Mitteln zur Golchroraatographie, dadurch gekennzeichnet, daß man Monomere der Formel I

It

I
GH₀ = G - GOOIt» I

-worin-Il Wasserstoff oder Methyl bedeutet und It* einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 2 "bis 6 C-Atomen darstellt, der durch 1 bis 5 mindestens teilweise durch niedere Acylgruppen geschützte Hydroxygruppen substituiert isü und der durch-i oder 2 Sauerstof fatome unterbrochen sein kann., in an (I sich übliche χ- V/eise in Gegenwart eines Vernetzers einer Perlpolymerisation unterwirft, und dall man gegebenenfalls die erhaltenen Produkte partiell hydrolysiert.
15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, asu als Monomere mit Aethylenglykol, DiaVthylenglykol, Triäthylenglykol, Glycerin oder Pentaerythrit veresterte Acrylsäure oder Methacrylsäure verwendet wird, wobei jeweils mindestens eine der in der Estergruppe vorhandenen Hydroxygruppen* durch niedere Alkanoylreste, vorzugsweise Acetylreste, geschütztist.
16. Verfahi-en nach Anspruch 14 und 15, dadurch gekennzeichnet, d^ß ' als Monomeres 2,3-Diaeetoxypropylmethacrylat verwendet wird.
17. Verfahren nach Anspruch 14 und. 15, dadurch gekennzeichnet, daß als Monomeres 2-Uydroxy-3-aeet.O'XypropylEietIiacrylat vez-vrendet v/ird.
18. Verfahren nach Anspruch 14 und 15, dadurch geko;nnzeichnet, daß als Monomeres 2-AeetoxyäUiyliuethucrylat vein/endet wird.

00 985 1/2004

181638U
19. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß als Monoineres Diacetin-acrylat bzw. -methaciylat verwendet wird,
20. Verfahren nach den Ansprüchen 14 - 19, dadurch gekennzeichnet, daß als Vernotzpr Acryl- bzw. ]iethacrylsUure«-d.iester von PoIyolcn mit his zu 6 C-Atomen, vorzugsweise Aethylenglykol-, Propylenglykol-, 1,4—Bxrtaneliol- und/oder 1, 6-Hexandiol~hisac-rylat hzw* r-his-nethscrylat, verwendet v/erden.
21« Verfahren nach den Ansprüchen 14 - 20, dadurch gekennzeichnet, daß die Vernetzer in einer I.ienge von 0,01 his 70 Gew.',.;, oezogen auf das gesamte zu polymerisicrende Gemisch, zugesetzt werden.
22. Verfahren nach den Ansprüchen la - 21, dadurch gekennzeichnet, daß die Pcrlpolymerination, in Gegenwart von Puffersiihstanzen, vorzugsweise Alkalihydrogenphosphateir, durchgeführt wird.
23. Verfahren nach den .Ansprüchen 14 - 22, dadurch gekennzeichnet, daß die Perlpolynerisation hei pll-\7erten zv/ischen ο und 8,5, vorzugsweise hei etwa 7,5, durchgefülrrt wird.

ORIGINAL

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