DE1811266A1

DE1811266A1 - Fluorcyanoacrylate

Info

Publication number: DE1811266A1
Application number: DE19681811266
Authority: DE
Inventors: Robertson Jerry E; Banitt Elden H; Harrington Joseph K
Original assignee: Minnesota Mining and Manufacturing Co
Current assignee: 3M Co
Priority date: 1967-12-01
Filing date: 1968-11-27
Publication date: 1969-12-04
Also published as: CH505065A; NL6817168A; DE1811266C3; FR1593825A; US3639361A; BR6804468D0; DE1811266B2; AT282577B; GB1211172A

Description

Beschreibung zu der Patentanmeldung

MITCESOIA MINING AED MANUFACTURING COMPANY 250I Hudson Road, Saint Paul, Minnesota 551o1, UoS.Ae

betreffend

Fluorcyanoacrylate

Die Erfindung bezieht sich auf Massen, die unter Bildung von Überzügen und Klebstoffen polymerisieren, insbesondere auf fluorhaltige Gyanoacrylatmonomere, die bei Berührung mit basischen Stoffen, z.Bo der Feuchtigkeit der luft, rasch polymerisieren und Polymere bilden, die sioh zur biologischen Anwendung eignen, z_oB«. zum Verbinden oder Überziehen von lebenden. Geweben des Säugetierkörpers»

Die erfindungsgemäßen fluorierten 2-Cyanoacrylate lassen sich in Klebstoffmassen verwenden und sind besonders geeignet als biologische Klebstoffe und hämostatische (blutstillende) Mittel ο Durch die Verwendung dieser neuartigen Monomeren sind demnach neue Ergebnisse zu erwarten, wenn es sich daraum handelt, Gewebe des Säugetierkörpers miteinander zu verbinden oder das aus solchen Geweben austretende Blut zu stillen. So gelingt beispielsweise eine befriedigende Blutstillung bei Milz- und Leberwunden, die bisher durch übliche Methoden weit-

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gehend irreparabel waren, durch Aufbringen und Polymerisation eines dünnen Filmes von fluoriertem 2-CyanoacrylatmonoiEer auf die verletzte Fläche. Die Bindekra'ft, die Absorbierkeit--durch-.. die Gewebe, die blutstillende Wirkung und die geringfügige lokale Entzündung bei der Anwendung dieser Monomeren in vivo sind Eigenschaften«, welche sie besonders wertvoll für .biologische Zwecke machen«

Bs wurden bereits bekannte, nicht, fluorierte Alkyl-2— cyanoacrylate, insbesondere das Methyl-, das Isobutyl- ubö das n-Butyl-2-cyanoa^:rylat,auf ihre Fähigkeit zur Verwendung als biologische Klebstoffe geprüft} siehe z.B.. Medical World News, 8 (2o)_f 41 (1967) f Mfg.. Chemist/ 38 <8), 94 (!9'6T) f Technical Report 6618, Walter Eeeä Army Medical Center* Bee-»·.«,-,-;" 1966,, Diese unsubstituierten Alkylmonomeren scheinen zwar die notwendigen Binde- und Blutstillungseigensehaften .auf-anweisen₉ wenn sie auf beschädigte Saugetiergsffgfes aufgebracht werden^ ^:" ' jedoch scheinen ihnen die-wichtiges Eigenschaften einer-geringen Üozizität und einer entsprechenden .Absorption&fäMgkefit ·.·-.".. durch die 3-ewebe zu fehlen_o Beispielsweise erzeugt das. Metfayl-2-cyanoacrylat an der Stelle ₉ wo es. aufgebracht wiri,_f eiae schwere Entzündung des Gewebes. Das n-Bütyl--.und dse ^:Ieo"butyl-2-cyanoacrylät sind. Monomere, die durch die Gewebeg----falls überhaupt«, nicht gut. absorbiert werden und der polymer© -Biiekstand dee Klebstoffes ließ sich noch 12 Monate nach, der Operation durch histologische Untersuchung der Anwendungsstelle'- fest- ' stellenj siehe z.B. Medical World Neva» 8(29)_s 27 '(1967)·

Die erfinäungsgemäßen neuartigen Monomeren eignen sich zur Verwendung in biologische^fcLebstoffgeiiisehen und bilden Klebverbindungen und stören den natürlichen Heilungsprozeß äer verletzten Säugetiergewebe nicht wesentlich ρ sie werden durch flea

- 3 909849/1536' ^:

■ ■ ■ ■ - 3 - ^; ' . ■ .

Körper mit minimalen toxischen Erscheinungen leicht assimiliert und sind in Anwesenheit von Blut und anderen Körperflüssigkeiten autopolymerisabel.

Sie erfindungsgemäßen monomeren Klebstoffe dienen entweder allein oder zu mehreren gemeinsam oder gemeinsam mit unsubstituierten Alkyl-2-cyanoacrylaten zum Verkleben von beschädigtem Säugetiergewebe oder auch zur Verhinderung des Austrittes von Blut oder anderen Flüssigkeiten aus diesem Gewebe, auf dem sie , als dünner PiIm aufgebracht, von selbst polymerisieren. Mischungen aus mehreren Monomeren sind für spezielle Zwecke von Inter- I esse, da sie gegebenenfalls vorteilhafte Kombinationen von Eigenschaften aufweisen, die in dem Einzelmonomer nicht voll* kommen enthalten sind·

Zusätzlich werden durch die Erfindung neuartige Monomerklebstoffe zur Verfügung gestellt, die entweder allein oder als Comonomere beim Verkleben von gleichen oder verschiedenen Stoffen ohne Anwendung von Wärme oder Katalysatoren während des Verklebens verwendet werden können.

Die Erfindung beruht auf der Überraschenden Peststellung, daß der Ersatz von Wasserstoffatomen im Alkoholrest von a

2-Cyanoacrylatestern durch Fluoratome diese Monomeren unerwarteterweise wesentlich verträglicher mit lebendem Gewebe macht als dies bei den Kohlenwasserstoffmonomeren der Pail ist. Sie erfindungsgemäSen monomeren 2-Cyanoacrylatester entsprechen der allgemeinen Strukturformel

CH E

CH₂=C-CO₂-CH-CP₂R¹

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worin H für Wasserstoff, Methyl oder Äthyl und R» für Fluor, -(CP₂) H oder-OF* steht und η 1, 2 oder 3 bedeutet. Bei der Verwendung in biologischen Klebemitteln zeigen diese neuartigen fluorierten Monomeren eine ausgezeichnete Haftung an der Wundhaut und wirken blutstillend} sie werden alle mit akzeptabler Gesohwindigkeit durch das Gewebe assimiliert und ihre Verwendung führt zu einer nur minimalen lokalen Gewebeentzündung bei Säugetieren, was insbesondere zutrifft für Monomere, in denen der

R

-OH-CF₂R»-Rest -OH₂(CF₂)^H, -CH₂CF₅CP₃, -OH₂(QPg)₂H oder φ -OH(CH-)CF* ist» Das die Gruppe -CH₂CF- enthaltene Monomere, das 2,2,2-Trifluoräthylcyanoacrylat, wurde an der offengelegten Oberfläche einer teilweise exzisierten Rattenleber innerhalb 16 Wochen nach Aufbringen des Monomeren völlig abgebautf allerdings zeigte die gleiche Substanz in subkutanen Geweben von Mäusen eine stärkere inflammatorische Wirkung. Immerhin ist die durch dieses Monomer erzeugte lokale Entzündung dem Grad nach noch geringer als diejenige, die durch Methyl-2-cyanoacrylat erzeugt wurde, was eich durch Prüfung mit dem bloßen Auge und unter dem Mikroskop feststellen läßt«

Bei der Verwendung der erfindungsgemäßen Monomeren als Klebemittel wird die Polymerisation katalysiert durch geringe Mengen Feuchtigkeit an den zu verklebenden Flächen. So kann beispielsweise ein Tropfen des Monomeren auf die Oberfläche von einem oder zwei Metall- oder Glasstücken, die miteinander verklebt werden sollen, aufgebracht werden, worauf man das andere Stück damit in Berührung bringt. Bs wird dann alsbald durch Polymerisation eine feste Bindung bewirkte

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In ähnlicher Weise erfolgt die erwünschte Bindung von Geweben "bzw. die hämostatische Wirkung besonders gut in Anwesenheit von Blut und anderen Körperflüssigkeiten. Die Bindes-teilen sind von entsprechender Sohmiegsamkeit und Stärke, so daß sie bei der normalen Bewegung des Gewebls standhalten. Die Bindungsstärke bleibt außerdem bestehen, wenn die natürliche Wundheilung gleichzeitig mit der Assimilation des Polymeren fortschreitet.

Die erfindungsgemäßen Substanzen bzw_o Gemische sind mit Hilfe der üblichen Methoden, Z₀B. Destillation unter aseptischen ^ Bedingungen, sterilisierbar.

Bei der Wiederherstellung von verletzten Geweben mit den erfindungsgemäßen Mitteln (z_eB. bei der Stillung von Blutungen) verfährt man im allgemeinen so, daß man nach Abtupfen des Gewebes darauf ein Klebstoffgemisch aufbringt, das ein erfindungsgemäßes Monomeres enthält, welches dann, während es mit den Gewebeoberflächen in Berührung steht, zu einem dünnen Film polymerisiert ο Um getrennte Oberflächen von Körpergeweben miteinander zu verbinden, wird das Monomere auf mindestens eine der Flächen aufgebracht,und diese werden dann rasch zusammengebracht, so daß dann das Monomere in Kontakt mit beiden Flächen polymerisiert. ' ™

Die erfindungsgemäßen Monomeren sind wirksam in Klebemitteln, welche die Fluoralkyl-2-cyanoacrylate als Hauptbestandteil enthalten. Das Oyanoacrylat kann beispielsweise vermischt sein mit einem Polymerisationsinhibitor, wie Schwefeldioxid ψ Hilfssubstanzen, wie Verdickungsmittel, Weichmacher oder dglo, welche die chirurgische Anwendung des Monomeren verbessern, können ebenfalls anwesend sein·

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Je nach den besonderen Anforderungen bei der Verwendung können die erfindungsgemäßen Klebemittel mit bekannten Hilfsmitteln aufgebracht werden, z.B. m'it einem Glasstab, einem sterilen Pinsel oder einem medizinischen Tropfröhrchen. In vielen Situationen ist jedoch eine Aerosol-Sprühpaekung vorzuziehen, in welcher das Klebemittel in einem verträgliehen wasserfreien Treibmittel gelöst vorhanden ist.

Die erfindungsgemäßen Monomeren polymerisieren leicht zu Additions- oder Copoljmerisaten, die meistens (als Filme) optisch klar und thermoplastisch sind und sich bei Temperaturen unterhalb ihrer Zersetziingstemperatur verformen lassen« Die Verformungstemperaturen liegen zwischen 1oo und 15© C.

Die Polymerisate entsprechen der allgemeinen Formel

L ^^M2 -V

CO₉

HC-E

worin H und E¹ die obige Bedeutung haben und χ eine Zahl zwischen 5 und 5oo ist»

Die Polymerisation erfolgt durch Freiradikal-Initiation, Einwirkung von geringen Mengen einer Base, z_eB» Triethylamin_y oder durch Wasser.. Das flüssige Monomere kann beispielsweise auf eine Polyäthylenfläche versprüht und der Einwirkung der

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von friäthylamin ausgesetzt werden, so daß es zu einer Überzugsschicht polymerisiert, die von dem Polyäthylen als selbsttragender, optisch klarer Film abgezogen werden kann.

Die erfindungsgemäßen Monomeren können mit anderen Acrylaten oder Epoxiden copolymerisiert Herden»

Das "bevorzugte Verfahren zur Herstellung von FLuoralkyl-2-eyanoacrylaten hoher Reinheit (95 i» oder mehr) besteht darin, daß man die Kondensation von Formaldehyd mit Estern der Cyanoessigsäure mittels eines Gemisches aus einer Säure und des sauren Salzes eines primären oder sekundären Alkylamins kataly- Q siert.

Was insbesondere die Herstellung der erfindungsgemäßen ELuoralkyl^-cyanoaerylatester betrifft, so werden hierzu vorzugsweise die den gewünschten Oyanoacrylaten entsprechenden Cyanoacetate verwendet (ζ·Β. 2,2,2-Trifluoräthylcyanoacetat für 2,2_f2-Trifiuoräthyl-2-cyanoacrylat), Die Cyanoacetate werden umgesetzt mit Formaldehyd oder dessen Polymeren, wie Paraformaldehyd, jedoch nicht alt wäßrigen Foraaldehydlösungen vom Formalintyp. Das Reaktionsmedium kann jedes geeignete inerte organische Lösungsmittel sein, das fähig ist, mit Wasser ein Azeotrop zu bilden·

Wesentlich für das Gelingen der Synthese ist die besondere Kombination der verwendeten katalytischen Stoffe. Als Bestandteile des katalytischen Gemisches kann jedes beliebige saure Salz eines primären oder sekundären Alkylamins und jede beliebige freie Säure verwendet werden, vorausgesetzt, daß sie den notwendigen pH-Wert, wie unten näher beschrieben, erzeugen.

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Sämtliche Phasen der synthetischen Abfolge werden unter sauren Bedingungen durchgeführte Ein Kriterium für die Brauchbarkeit des gewählten katalytischen Gemisches besteht darin, daß es einen korrigierten pH-Wert von nicht über 5 haben muß. Dieser pH-Wert kann wie folgt bestimmt werden:

Das saure Aminsalz und die freie Säure, die bei der Kondensationsstufe verwendet werden sollen, werden in genauen Mengen in 25 ml Wasser gelöst und der pH-Wert der lösung wird

gemessen. Wenn deyresultierende pH-Wert 5 oder weniger beträgt, so wird das Gemisch die Kondensationsreaktion entsprechend katalysieren. Ist das Gemisch in Wasser löslieh, so ist dies der "korrigierte pH-Wert".

Katalytische Gemische, die organische Säuren enthalten, welche nicht ohne weiteres wasserlöslich sind, können in 25 ml eines Gemisches aus Äthanol und Wasser gelöst werden; der gemessene pH-Wert muß aber dann korrigiert werden, wie beschrieben bei Bo Gutbezehl und E. Grunwald in J₀ Am. Ohem. Soc, 75,565 (1953).

Sowohl das primäre bzw_e sekundäre Aminsalz als auch die freie Säure sind stets anwesend. Eisessig oder starke Mineralsäuren, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, sind bevorzugt. Die Menge an verwendetem Katalysator ist nicht kritisch und kann schwanken. Gewöhnlich ist eine kleine Menge, z.B. o,1 bis o,5 Gew.-J^, bezogen auf das Gewicht des Cyanoessigsäureesters, ausreichend.

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Anders als bei der Verwendung von sauren Aminsalzen und freier Salze wird die Kondensation der Cyanoessigsäureester mit formaldehyd und der nachfolgende Depolymerisationsprozeß mit Hilfe von Verfahren durchgeführt, die dem Stand der Technik entsprechen.

Im folgenden wird die Erfindung anhand von nicht einschränkenden Beispielen näher erläutert. Die Teile sind, falls nicht anders angegeben, Gewichtsteile und die Drücke sind in mm/Hg angegeben« %

Beispiel 1: Fluoralkylcyanoacetate

Pluoralkylcyanoacetate, wie sie als Ausgangsmaterial bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Fluoralkyl-2-cyanoacrylate benötigt werden, sind nicht durch einfache Esterifizierung von Cyanoessigsäure erhältlich. Es folgt nun eine allgemeine Arbeitsvorschrift für die spezielle Herstellung dieser Stoffe aus Cyanoacetylchlorid im größeren Maßstab.

Als Reaktionsgefäß diente ein Dreihals-Rundkolben, der ausgerüstet war mit einem kräftigen mechanischen Rührwerk, einem großen Zugabetrichter und einem am oberen Ende mit Gas- ^ austrittarohr versehenen Rückflußkühler. In dieses Gefäß wurden ™ 1ooo ml Diäthyläther und 1o42,5 g Phosphorpentachlorid eingeführt und die Suspension gerührt und im Eisbad gekühlt. In einem anderen Gefäß wurde eine lösung von 42515 g (5,ο Mol) Cyanoeesigsäure in 175o ml Diäthyläther über Magnesismsulfat getrocknet und filtriert, um das Trockenmittel abzutrennen· Die lösung wurde dann innerhalb von 3 bis 7 Minuten unter kräftigem Rühren zu de^kalten Suspension zugegeben. (Die eintretende exothermische Reaktion kann gesteuert werden durch entsprechende Anpassung der Zugabegeschwindigkeit, jedoch ist eine rasche

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Zugabe wesentlich für eine optimale Ausbeute). Der Kondensator wurde sofort ersetzt durch ein Zwischenstück und Kondensator, Dann wurden Äther und Phosphoroxyc'hloriä tmter vermindertem Druck (Aspirator) abdestilliert, worauf das rohe Cyanoacetylchlorid als orangerote, bewegliche Flüssigkeit zurückblieb· Während dieser Operation wurde die Innentemperatur im Gefäß so eingestellt, daß sie 55 ö nicht überschritte Diese Maßnahme ist insofern wichtig, als höhere Temperaturen zur Zersetzung des Oyanoacetylchlorids führen und exotherme und unkontrollier-φ bare Polymerisationen veranlassen können. Proben von'Cyanoacetylchlorid sollten unmittelbar nach der Herstellung verwendet und nicht aufgehoben werden.

Der Destillationsapparat wurde dann won dem Kolben entfernt und durch einen Rückflußkühler ersetzt, der am oberen Ende mit einem Gasaustrittsrohr versehen war. Der jeweils gewählte Fluoralkohol wurde in den Einführungstrichter eingebracht und zunächst zu etwa einem Drittel dem roh/en Cyanoacetylchlorid zugefügt. Wenn die Reaktion nicht unter Chlorwasserstoff entwicklung spontan in Gang kam, wurde das Gemisch auf 55 bis 65°C erwärmtf der übrige Flnoralkohol wurde dann langsam zugegeben^ so dafJ eine gemäßigte Reaktion auf rechter-™ halten wurde,, Fach Zugabe der Gesamtmenge -wurde das Gemisch bei 55 bis 65⁰C gerührt, bis kein Chlorwasserstoff mehr ent- ^: wich« Das saure Produkt wurde in einen kleinen Kolben übergeführt und destilliert, wobei ein rohes Fliioralkylcyanoacetat erhalten wurde. Eine fraktionierte Redestillation führte zu dem jeweiligen reinen lluoralkyleyanoacetat, das in- einer Ausbeute von 75 bis 85 $ erhalten wurde

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	Tabelle I
	Fluoralkylcyanoacetate, NCCH₂CO₂R
R	Kp. (⁰C)
-CH₂CF₃	93/9 mm
-CH₂CF₂CF₃	83-85°/6 mm
-GH₂ (CF₂J₂H	71/0,25 mm
-CH₂(CF₂)₄H	105-106/0,9
CH₃
CF₃	96/13 mm
Beispiel 2ι	2,2,2-Trifluoräthyl-2-cyanoacry;

1.3692 1.3546 1.3785 1.3585

1.3724

6oo ml Benzol, 167,1 g (1,o Mol) 2,2,2-Trifluoräthylcyanoaeetat, 36,ο g (1,2 Mol) gepulverter Paraformaldehyd, 1,og PiperidinhydroChlorid und o,2 ml Eisessig wurden in ™

einem Zweihals-Rundkolben von 1 1 Inhalt mit mechanischem Rührwerk|De.an-Stark-Waaserabscheider und Rüekflußktihler vermischt. Das heterogene Gemisch wurde unter Rühren und mildem Rückfluß erhitzt» bis das gesamte während der Reaktion gebildete Wasser aseotropisch entfernt und in dem Dean-Stark-Abscheider aufgefangen war· Es schied sich nur ein Teil des bei der Reaktion gebildeten Poly-(trifluoräthyl-2-cyanoacrylat) abf der Rest wurde durch Kühlen des Kolbens im Eisbad ausgefällt.

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Nach Dekantieren des kälten Benzols wurden 3oo ml wasserfreies Aceton zugegeben und das'gemisch erwärmt, um das'Polymerisat aufzulösen. Die klare Polymerlösung wurda filtriert, um das Piperidinhydrochlorid und etwa nicht umgesetzten Paraformaldehyd zu entfernen« Dae "B¹Utrat wurde in einem reinen Zweihals-Rundkolben von 1 1 mit meehänieohem !Uhrwerk aufgefangen und 1oo g Tricresylphosphat augegeben, usi das Gemiscfa flüssig zu halten. Dann wurde daa Aceton abdestiilierty der Druck im System allmählich auf 15 bis 2o am Hg verringert und die Badtemperatur langsam auf 11o bis 12o°C gesteigert. Die. letzten Spuren Aceton wurden ausgetrieben, indem das gelbe viskose Gemisch 3o Minuten unter diesen Bedingungen kräftig gerührt wurde.

An dieser Stell« wurden nun 6 bis 1© g Polyphosphoreäure und o,5 g Pyrogallol, die als Inhibitoren dienen sollten, zugegeben und der Kolben mit einem kurzen Abssugskopf ausgerüstet,, in dessen Thermometerhals ©in öaseinleituagsrohr angeordnet war. Durch Aufheizen des Gemisches unter reduKlertem Druck und kräftigem Rühren,, wobei zugleich in das System Schwefeldioxid eingüasen wurde _r wurde die Depolymerisation unter War« meeinfluß bewirkt. Als die Badtemperatur und der Druck.155-G und 2o mm erreichten, wurde mit dem Auffangen von monomsrep. 2,2,2-Trifluoräthyl-2-cyajioaerylat in einer mit trockenem Bis" gekühlten Vorlage begonnen_fund dies.wurde-weitergeführt_r bis.--- eine Temperatur, von 2οο^ο0 und ein Druck von- 1o im erreicht war* Das auf diese Weise erhalten« klare., farblose. -Monomere ist. rein genug zur Verwendung" für die meistea Klebemittelg Aus»: _ beute 95.g (53 $» berechnet-auf 2_s2_f2-!Erifluoräthyleyanoaeetat)₎

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line größere Beinheit kann erreicht werden durch Re- » destillation des Produktes über eine kleine Menge Phosphorpentoxid, wozu man eine kurze Vigreux-Kolonne "benutzt. Während der Redestillation ist ein Einleiten von Schwefeldioxid, das als Inhibitor dient und eine anionische Polymerisation verhindert, erforderlich. Die bei der Redestillation bei 83 bis 84^G0/13 mm siedende Fraktion wog 71 g und war, wie sich zeigen ließ, 2,2,2-Trifluoräthyl-2-eyanoacrylat mit einem Reinheitsgrad von 95,8 ^.

Die Reinheit des Monomers wurde bestimmt durch Gaschroma- μ tographie, wobei ein mit einer nitrilhaltigen Silioonsäule aus Diatomeenerde ausgerüsteter Chromatograph verwendet wurde (im Handel erhältlich unter der geschützten Bezeichnung ^M6o/7öAnakrom ABS"), der bei Kolonnentemperaturen von 15o bis 19o°0 arbeitete. Die Monomerproben wurden eingespritzt als -Io $ige Lösung in spektrographisch reinem Nitromethan.

Zwecks Polymerisation zu 2,2,2-Trifluoräthylcyanoacrylat wurde das Monomere in einen großen Überschuß von kräftig gerührter lösung von gleichen Teilen Methanol und Wasser eingegossen. Das Polymerisat schlug sich in fein verteilter Form nieder und wurde abfiltriert, mit Methanol gewaschen und getrocknet. Bei etwa 1oo bis 125°o wurde es zu Scheiben ver- | formt, die wertvolle dielektrische Eigenschaften haben. Diese Scheiben können maschinell bearbeitet und als isolierende Zwisohenscheiben verwendet werden. Das Polymere ist löelioh in Aceton,und aus diesen Lösungen können auf übliche Weise Filme oder Überzüge hergestellt werden, die ebenfalle elektrisch isolierende Eigenschaften haben»

■ς ^u ■

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Beispiel 3t 2-(1,1,1-TrifIaor)~propyl~2-cyanoaoryla1;

Ein mit mechanischem Rührwerk uad Dean-Stark-Absoheider ausgerüsteter Dreihals-iCoTben von 2 1 Inhalt wurde beschickt mit 438 g (2,42 Mol) 2~(1,1,1-0)rifluor)-propylcyanoacetat, 96,og (3,2 Mol) gepulvertem Paz^oriaaldehyd, 3,ο g Piperldinhydrochlorid, o,5 ml Eisessig und 9©o ml Benzol» Das Gemisch wurde gerührt und langsam, d.h. innerhalb 3 Stunden, auf Rückflußtemperatur gebracht. Das Erhitzen unter Rückfluß wurde so lange fortgesetzt, bis sieh in der Vorlage kein Wasser mehr ansammelte. Die gekühlte Lösung sren niedrigmolekularem Polymerisat wurde dann in einen Rundkolfoen, der 24o g Sricresylphosphat enthielt, filtriert, worauf das Benaol abdestilliert wurde. Die letzten Xiösungsmittelspuren wurden ausgetrieben durch Rühren des Gemisches bei 11o°C/o,3 mm Hg.

Der Destillationsaufsatz wurde dann entfernt und ersetzt durch einen reinen, trockenen Aufsatz aus einem Stück und einem Kühler mit Gaseinlaß in Thermometerstutzen«. Zu dem orange gefärbten sirupartigen Gemisch wurden etwa 1o g PoIyphosphorsäure hinzugesetzt. Dann wurde die Depolymerisation unter Wärmeeinfluß eingeleitet durch Erhitzen des Gemisches unter reduziertem Druck und Einleiten von Schwefeldioxid in das System. Das rohe monomere 2»(1,1 (,1»3?rifluor)-prOpyl-2-oyanoacrylat wurde in einer mit trockenem Eis gekühlten Vorlage aufgefangen, wenn die Badtemperatur und der Druck 15o°0/2o mm erreichten und fortgesetzt bis zu einem Maximum von 19o°0/o,45 mmf Ausbeute ι 251 g. Bei Redestillation des rohen Monomeren aus einer geringen Menge Phosphorpentoxid, wie in Beispiel 1 beschrieben, erwiea sich die bei 83 bis 85°C/17 mm siedende Fraktion als 2-(1,1,1-Trifluor)-propyloyanoacrylat von einem Reinheitsgrad von mindestens 98 fi. Das Monomer wurde analog Beispiel 1 in das Polymerisat übergeführt.

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Beispiele für andere 2—Cyanoacrylate

Andere Cyanoacrylate _t die nach dem in Beispiel 1 und 2 beschriebenen Verfahren hergestellt wurden, sind in Tabelle II aufgeführt»·

!»belle II _0]J

FluoraTkyl-2-oyanoacrylate, GH=O^

0O₂R

E Fp.

-0H₂(0F₂)₂H 89-90%, 3 mm

-OH₂(OF₂J₄H 91-95%,2-0,4 mm

-OH₂OF₂OF₅ 98-1oo°/15 mm

Diese Monomeren können auf die in Beispiel 1 und 2 beschriebene Weise polymerisiert «erden·

Beispiel 4

Nachweis der hämostatisehe» Wirkung in. vasoulären Organen (exclsierte Katzenmilz)

Eine männliche Katze wurde intravenös mit Pentobarbital- f Natrium anästhetisiert und zur aseptisohen Operation vorbereitet-» Vor der Operation wurden intravenös nooh 25 ng Heparinnatrium-USF verabreicht· Die Milz wurde durch einen Baueh» mittelschnitt herausgenommen und vorgelegt, worauf ein scheibenförmiger Teil des Milzgewebes von 1 bis 2 cm Durchmesser und 3 bis 5 mm Dicke ausgeschnitten wurde· Die auftretende sehr starke Blutung aus der Wunde wurde eingedämmt duroh Abklemmen

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des Blutzuflusses zur Milz mit weichen Klammern und Gazetupfern ο Unmittelbar danach wurde durch Aufsprühen eines
Aerosols aus einer Entfernung von 4 bis 8 cm auf die Wundoberfläche eine dünne Schicht aus monomeren! 2,2,2-Trifluoräthyl-2-cyanoaerylat-Klebstoff aufgebrachte !fach Ablauf einer zur Polymerisation des Monomeren ausreichenden Zeit wurde
das Organ in die Bauchhöhle zurückgebracht. Der Bauchschnitt wurde mit den üblichen Nähten verschlossene Dem Versuchstier wurden die üblichen postoperatiyen Antibiotika und Vitamine verabreicht. Die bindenden und blutstillenden Eigenschaften der aufgesprühten Schicht ließen sich gleich nach dem Aufbringen feststellen«,

Abgesehen von einer Depression während der ersten paar Tage nach der Operation erholte sich das Versuchstier ohne. Zwischenfälle und blieb gesund, bis es 6 Wochen nach der Operation zwecks weiterer Untersuchung abgetötet werden mußte. Außer, den zu erwartenden Folgeerscheinungen nach einer Operation dieser Art waren als einzige mit bloßem Auge beobachtbare Gewebsveränderungen nach der Obduktion gewisse Verklebungen zwischen der Milz und dem umgebenden Gewebe und eine geringe Entzündung der Milzkapsel zu beobachten« Dagegen
waren mit bloßem Auge keinerlei Klebstoffreste feststellbar und ein normaler Heilungsprozeß war offensichtlich in Gang gewesen.

Patentansprüche

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Claims

181 1 ? R fi

DR.ING.F. WUESTlioFF 8 MÜNCHEN 9O '^O| '^^OO

U. ING. G. PtTLS

DR.E.V.PECHMANN JfX_ tiiitok 28 08 51

DR. ING. D. BEHRENS

•PATENTANWÄLTE . ΜΟΤϊΟΐΡΑΐβΐ kOmhm

1Α-35 469 : Patentansprüche

der allgemeinen. Formel

CI R

worin R für Wasstrstoff,, Methyl od^r üthyl, R für Fluor, )_nH oder ^CF, stehen und η 1_r 2 oder 3 bedeutet.

nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß R Wasserstoff oder -CH, und

\ ..-.'.' . ' " ■ '" · ■ ■ 3. R Fluor, -(CF₀),H, -CF, oder -CF₀H ist«,

3 ο Verfahren zur Herstellung der Fluorcyanoacrylate nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man das dem gewünschten Cyanoacrylat entsprechende Fluoralkylcyanoacetat in einem inerten organischen lösungsmittel, das mit Wasser ein Azeotrop bildet, in Anwesenheit eines Gemisches aus einem sauren Salz eines primären oder sekundären Amins und freier Säure, das einen pH-Wert von nicht mehr ala 5 aufweist, als Katalysator mit Formaldehyd oder einem seiner Polymerisate, wie Paraformaldehyd, kondensiert.

4. Verwendung der Fluorcyanoacrylate nach Anspruch 1 und 2 zum Abdecken und Verkleben von Wunden.

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