DE1803037A1 - Antibiotikum MM.4086 und Verfahren zu seiner Herstellung auf biologischem Wege - Google Patents

Antibiotikum MM.4086 und Verfahren zu seiner Herstellung auf biologischem Wege

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DE1803037A1
DE1803037A1 DE19681803037 DE1803037A DE1803037A1 DE 1803037 A1 DE1803037 A1 DE 1803037A1 DE 19681803037 DE19681803037 DE 19681803037 DE 1803037 A DE1803037 A DE 1803037A DE 1803037 A1 DE1803037 A1 DE 1803037A1
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  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

DR. ELISABETH JUNG, DR. VOLKER VOSSlUS, DIPL.-ING. GERHARD COLDEWEY
8 MÖNCHEN 23 · SIEGESSTRASSE 26 · TELEFON 3450 67 · TELEGRAMM-ADRESSE: INVEN T/MÖNCHEN
U. Okt. 1988
tLZ„: D 804 (Vo/kä)
INSKCTIOIDB MM. 4086
BfiiSCHAM GROUP LIMITED, Brentford« Middlesex, England
"Antibiotikum BaM0 4086 und Verfahren zu seiner Herstellung auf biologisches Wege"
Priorität: 14« Oktober 1967 / Großbritannien Anmelde-Hr»: 46 945/67
Die ürfindung betrifft ein neues Antibiotikum, das mit 80S- 4086 bezeichnet wird, sowie ein Verfahren zu seiner Herstellung· Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnete daß man einen Stamm von Aspergillus versicolor unter aeroben Bedingungen in einem wässrigen Hährraedium züchtetρ das anorganische Salze, eine Quelle für assimilierbaren Kohlenetoff und assimilierbaren Stickstoff enthält., ußd anschließend daß Antibiotikum isoliert«
Die im Verfahren der Erfindung bevorzugt verwendeten Stäsuae von Aspergiilus versicolor aind die Stämme IMI *29 488 (BRL 856), IMI 129 489 (BHL 874), IMI 94159 und IMI 96228ο Das Verfahren der Erfindung ist jedoch
nich» auf die Verwen- „ΑΛΑΛ
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dung der vorgenannten Stämme von Aspergillua versicolor be~ schränkt» sondern ea umfasst die Verwendung von Varianten dieeer Organismen, wie sie z„B» durch Mutation erhalten werden.
In der Praxis, wird das Verfahren der Erfindung so durchgeführt? dass man zunächst die Mikroorganismenkultur, auf einem geeigne
ten Nährmedium zur Sporenbildung züchtet ,Ein bevorzugter
/ist ein Glycerin-Melasse-Agare Nach der Beimpfung wird die
Kultur 1 bis 2 Wochen bei 260C inkubiert„ Anschlieesend werden die Sporen mit sterilen Wasser abgewaschen, und die Sporensuspension wird hierauf zur Beimpfung eines flüssigen Nährbodens verwendet, in dem der Pilz wächst und das Antibiotikum bildet« Diese Kultur kann zur Beimpfung eines zweiten Ansatzes eines flüssigen Nährbodens zur Erzeugung von MM0 4086 verwendet wer·= den*
Der flüssige Nährboden soll Quellen für assimilierbaren Kohlenstoff und Stickstoff sowie anorganische Salze enthaltene Geeignete Stickstoffquellen sind ZoB. Malzextrakt» wasserlösliche Rückstände, wie sie bei der Alkoholdestillation erhalten werden, Maisquellwasser, Sojabohnenmehl, Baumwollsamenmehl, sowie Ammoniumsalze und Nitrate„ Beispiele für geeignete Kohlenstoff» quellen sind Malzextrakt, Glucose, Lactose, Dextrin und Stärke«
Der Zusatz von Sulfationen unterdrückt die Bildung von MM» 4086, Deshalb wird das Nährmedium vorzugsweise mit entsalztem oder destilliertem Wasser hergestellt« Die Fermentation wird unter aeroben Bedingungen und bei p^-Werten von vorzugsweise 3»5 bis 7»0 und bei Temperaturen zwischen 20 und 300C,
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insbesondere bei 260C durchgeführt. Haoh 3 biß 10 Tagen wird die Gärmaiβehe aufgearbeitet und das Antibiotikum extrahiert. Die Fermentation kann auch durch kontinuierliche Zttohtung durchgeführt werden. Die antibiotische Aktivität 1st sur Hauptsache im KuIturfiltrat vorhanden, jedoch enthält auch das Mycel eine gewisse Aktivität.
Das Antibiotikum kann aus dem KuIturfiltrat bei pg-Werten «wischen 2,0 und 9»5 mit organischen Lösungsmitteln, wie Methylendichloridf Toluol oder Benzol, extrahiert werden» Sine weitere Reinigung kann durch Chromatographie an Kieselgel er-« folgen« Das Antibiotikum ist bei Pg-Werten oberhalb 7,0 verhältniemässig instabil» während bei pg-Werten von 2,0 bis 4,5 die Aktivität in wässriger Lösung während einer Stunde bei 600C stabil ist. In trockenem Zustand ist das Antibiotikum eine Stunde bei 100°C stabil.
MH. 4086 ist eine nahezu farblose, viskose flüssigkeit mit folgenden Eigenschaften:
Siedepunkt: 120°C/3 Torr (Zersetzung)
6O°C/OVOO3 Torr (Molekulardestillation)
Brechungsindex: n^ 1,4895
Optische Aktivität: /#7$° +22t3(c-2£in CHOl3)
Löslichkeit: Leicht löslich in organischen Lösungs
mitteln f mit Ausnahme gesättigter Kohlenwasserstoffe
C * H Jt g %
Summenformel: CgH11NO^i gef=>s 54r3 5»6 6,9
ber=: 54t8 5,6 7,1
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Da« durch Massenspektroekople bestimmte Molekulargewicht bestätigt die vorstehende Summenformel·
'Spektroskopieehe Daten
UV-Absorptionsspektrum in Äthanol; ? max 204#5 EJJi {£ IO 260) IR-Absorptioriespektrunj (Film)? 1780, 1720, 1645, 1440, 1400, 1570» 1300» 1245, 1205, 1190, 1160 onf1.. ■
Bas Antibiotikum HM«, 4036 der Erfindung hat insektizide Wirkungen gegenüber den verschiedensten Insekten.» Seim® i&uchst® Aktivltat entfaltet es gegenüber fliegen, Motten «fed Käfern. Es ist wesentlich weniger aktiv gegenüber Larven» An biegen zeigt es eine sehr niedrige Aktivität, wenn es mit dem ffaorax in Berührung kommt; die. Aktivität steigt an, wenn Dimethylsalfoxid anstelle von Aceton ale Lösungsmittel verwendet wird« Eine ausgeprägte insektizide Aktivität wird beobachtet, wenn man' die Insekten über eine Glasoberfläohe laufen lässt» die mit einem dünnen, trockenen Film des Wirkstoffes überzogen ist, der nach dem Verdampfen einer Acetonlösung zurückbleibt» Die Verbindung ist auch als Dampf aktiv, wenn Insekten in einen geschlossenen BehälterP durch ein Hetz getrennt von einem Film de® Wirkstoffe« auf einer Glasplatte» gegeben werden, Xn einer 1 ®m ho«· hen Petrischale, deren Boden ujit 10 /7cm des Wirketoffee bestrichen war, beobachtet* man bei Drosophila melanogaster t Aedes aegypti und Husca domestica eine 50 ^»ige Mortalität nach 3t bzw. 3,4 bzw, 7 Stunden0 Da die Verbindung bei Raumtemperatur etwas flüchtig ist, verlieren Überzüge des Wirkstoffes auf Crlas langsam ihre Aktivität» Die Verbindung let im UV-Licht instabil.
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Die Aktivität gegenüber den Kleidermottenlarven (Tineola biselliella) ist niedrig, wenn die Larven mit Wolle, gefüttert werden, die mit dem Wirkstoff behandelt wurde» Das Gleiche ist der Fall bei dem Mehlkäfer (Trabolium confuaum), wenn man ihm mit dem Wirkstoff verhetztes Hehl als Nahrung anbietet·
Die Aktivität von HHo 4086 gegenüber verschiedenen Insekten ist in Tabelle I zusammengestellt.-.
Die Prüfung auf insektizide Aktivität wird in 7 om Petrischalen durchgeführt, in denen 1 bis 10 ml einer ftethylendichloridlisung des Wirkstoffes zu einem gleichmässigen Film auf der Oberfläche der Schale verdampft werden» Die Petrischalen werden hierauf mit einem Deckel aus Kunststoff verschlossen» der ein Loch aufweist, durch das 25 üwei Tage alte (nach dem Ausschlüpfen aus der Puppe) Drosophila melanogaster eingeführt werden« Anschlieäsend wird das Loch mit Watte verstopft, die mit Zuckerlösung getränkt ist, In stündlichen Abständen wird die Zahl der toten Fliegen gezählt»
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Tabelle I Spektrum der Insektiziden Aktivität von MM, 4086
Insekt
Brosophila melanogaster
Musca domestica
aegypti
Blatella germanica
^j interpuncteile
-* Ephestia elutella
ν,» Tribolium confusum
Tineola bisselliella
Stegobiua panieeum
Ptinus ttctus
Entwicklungsstufe
erwachsene Fliege erwachsene Fliege
erwachsene Fliege
halberwachsene
Nymphe
erwachsene Motte erwachsene Motte
a)halberwachsene
Larven
to)erwachsene Käfer
Larven
erwachsene Käfer erwachsene Käfer Anwendungsart
Kontakt mit dem Film auf Glas 2//cm nach 2 Std,
a) Topiach auf den Thorax«
Acetonlö'sung,
te) Topisch auf den Thoraxp
Dimethylsulfoxidlösung,,
c) Kontakt mit dem trockenen
Film auf dem Glas
Kontakt mit dem Film auf Glas
Kontakt mit dem Film auf Glas
Kontakt mit dem Film auf Glas
Kontakt mit dem Film auf Glas
Verbindung in Mehl
Kontakt mit dem Film auf Glas
Verbindung auf Wolltuch
Kontakt mit dem Film auf Glaa
Kontakt mit dem Film auf Glas
20//FIiege nach 4 Std 20/7'Fliege nach 1 Std 2 nach 3 Std.
2/7em2 nach 1-2 Std 20/7em2 nach 1 Tag
10//om2 nach 3 Std. 10//em nach 4 Std* 50//Mehl nach 7 Taget*
20/7em2 nach 5 Std»
0#4mg/cm nach 14 Tagen
(75 f»-ig6 Hemmung dee
Gewichtsverlustes des Tuches)
XQ/"/'cm2 nach 4 Stde 10/?eiB2 nach β Std.
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DIe Beiepiele erläutern die Erfindung. Beispiel 1
Der ABpergilluB versicolor- Stamm BRI 856 wird auf Agar wachsen gelassen, das 0,5 J* Pe ρ ton, 0,1 J* Hefeextrakt, o,25 Jt Helasse, 0,75 * Glycerin und 2 + HaCl enthält. Der Pils wird 7 Tage bei 260C wachsen gelassen. Anschliessend wird durch Zusatz von 10 ml sterilisiert·« Wasser eu eines Sohrägagar eine Sporensus-Penβion hergestellt* Jeweils 2 al dieser Sporensuspension werden zum Beimpfen von 100 ml Hährmedium in 500 al fassenden Brlenmeyerflaschen verwendet, die mit Watte verschlossen werden· Das Mährmedium A enthält 2 i> Maleextrakt, 0,3 Jt IHJK)« und 0,1 J6 K2HPO.. Der pg-Wert des Hährmediuas beträgt vor der Sterilisation 6,5· Danach wird das Nährmedium 15 Hinuten bei 1,05 attt autoklaviert. Das Nährmedium B ist das gleiche wie das Hährmedium A, jedoch enthält es zusätzlich 1 i> lactose. Nach der Beimpfung werden die Kolben auf einer DrehschUttelmasohine mit einem Hub von 25,4 mm und,280 Umdrehungen/Minute 6 £age bei 260C inkubiert. Anschliessend wird die Gärmaische mit 1/5 des Volumens MethylendiChlorid ausgeschüttelt, und 10 ml dieses Extraktes werden in einer 7 cm Petrischale verdampft und auf die vorstehend beschriebene Weise auf die insektizide Aktivität geprüft« Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle zusammengestellte
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• - β -
Insektizide Aktivität (Zahl der toten ρ,,-Wert der Medium Fliegen von insgesamt 25 naoh den an- Gfiraaieohe
gegebenen Selten) bei der Ix-
1 Std, 2 Std· 5 8td. 4 Std. 5 Std. 6 StA. tr*k*i<m
24 «S 6,1
4,6
A O 5 17 20
B O 4 20 25
Kontrolle O O . O O
BUiPitl 2
Der Aepergillue versloolor - Stamm BRL 674 wird auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise unter Vervendung des sTäaraedluaa A tür Herstellung von MH* 4086 verwendet. Zn der tabelle sind die Ergebnisse der Prüfung der ineektleiden Aktivität ausammengesteilt.
Insektiside Aktivität (Zahl der toten fliegen von insgesamt 2$ nach dsn angegebenen Selten) .
1 Std· 2 Std. 3 Std. 4 Std. S Std. 6 Std. Wirketoffprobe O 4 7 9 19 25 kontrollt ο ο oo ο ο
Beispiel 3
Sine Sporensuspension von Asperglllus vereioolor BHL 856, hergestellt genäse Beispiel 1, wird eum Beimpfen eines Nährmediume folgender Zusanmeneetsung verwendet ι 2 Oew.-Jt ffalsextrakt, 1 jC Gluoose-monohydrat, 0,2 H HH+HOj, 0,1 J* JiH+Cl in entsalrte^ Wasser bei einem Bnd-pg-Wert von 6,5. Jeweils 100 al des Nähraediuae in $00 al fassenden Erlenoeyer-Plaeohen, die mit Watte verstopft sind, werden 15 Hinuten bei 121°c sterilleiert. Nach dem Beimpfen werden die Erlenmeyer-Kolben 5 Tage bei 260C auf einer Drehaohüttelmaechine mit einem Hub von 31,74 mm und 240 U/Min, geschüttelt.
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yuy KJ \j ι
Die Gärmaieche aus 20 Erlenmeyer-Kolben wird durch feine' Baumvollgase auf einem 15 om Büchner-Trichter vom Mycel abfiltriert. Das Piltrat (1 $00 ml) wird mit 1/5 seines Volumens Dichlormethan extrahiert» und der Extrakt wird auf 16 al eingedampft. Anschliessend wird der Rückstand durch präparat!ve Dünnschichtchromatographie an Kieselgel weiter gereinigt. Ss wird Kieselgel G zur Herstellung von 8 Platten mit den Abmessungen 40 cm χ 20 cm χ 0,3 mm verwendet. Jeweils 2 ml des konzentrierten Dichlormethanextraktes werden als dünner Streifen entlang der Hauptachse jeder Platte aufgetragen und anschliessend werden die Platten im Lösungsmittelsystem n-Hexan-Iaopropanol-C.hloroform 8:1:1 entwickelt. Die MM. 40 86-Band β bei α em R--We.rt 0,48 wird auf jeder Platte abgeschabt und das vereinigte Absorptionsmittel wird zweimal mit 100 ml DiChlormethan eluiert. Bei früheren Versuchen wurde festgestellt, dass die Bande bei dem R^-Wert von 0,48 Material mit insektizider Aktivität gegen Droeophila melanogaster enthalte Diese Bande be<*> findet sich vor einem gelben Pigmente Nach vollständigem Eindampfen der vereinigten Eluate wird MM0 4086 als bernsteinfarbenes öl in einer Menge von 60 mg erhalten.
Beispiel 4
Gemäss Beispiel 1 werden Sporen von Aspergillus versicolor BRIt 856 auf einem Glycerin-Melasse-Agar hergestellt. Bine Schrägagar-Kultür in einer Roux-Flasche wird mit 50 ml sterilem entsalztem Wasser versetzt, das 0,02 # eines nichtionischen Netzmittels ( Timen 80) enthält. Die Sporen werden durch Schütteln suspendiert. Diese Sporensuspension wird zum Beimpfen von 75 Liter eines sterilisierten Nährmediums in einem . 100 Liter fassenden Fermenter aus korrosionsbeständigem Stahl
ORIQINAL INSPECTED
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verwendet. Das Nährmedium hat die gleiche Zusammensetzung wie das in Beispiel 3 beschriebene Nährmedium»,Anateile von entsalztem Wasser wird jedoch kondensierter Dampf verwendet· Zur Verhinderung des Schäumens werden vor der Sterilisation 50 ml einer IO #-igen Lösung eines nichtionischen Netzmittels (Pluronic L81) in Sojahohnenöl dem Bäl'rmedium
zugesetzt, Das Nährmedium wird 15 Minuten bei 12C0C in dem Fermenter sterilisiert« Das beimpfte Nährmedium wird hierauf bei 260C mit einem Scheibenrührer mit einem Durchmesser von 19 cm und mit einer Umdrehungsgeschwindigkeit von 140 U/Minο gerührt. Sterile Luft wird durch ein Gaseinleitungerohr in einer Menge von.75 Liter/Min. eingeleitet. Nach 48 Stunden werden 7,5 Liter der Kultur in 150 Liter eines sterilen Nähxmediums in einem 300 Liter fassenden Fermenter aus korrosionsbeständigem Stahl übertragen, Das Nährmedium hat die gleiche Zusammensetzung wie das vorstehend beschriebene, und es wird in ähnlicher Weise sterilisiert. Das Medium wird mit einem Scheibenrührer mit einem Durchmesser von 21,5 ca» und mit 240 U/Min, bei 260C gerührt. Sterile Luft wird durch ein Gaseinleitungsrohr in einer Menge von 75 Liter/Min· eingeleitet. Die Fermentation wird 4 Tage durchgeführte Nach dieser Zelt ist der pß-Wert von 6,5 auf 4,2 abgesunken. Das schäumen wird durch Zugabe von weiteren Mengen des vorgenannten Antischaummlttels in Sojabohnenöl unterdrückt. Die gesamte,Gärmaische (150 Liter) wird mit Hilfe einer Pilte»puesee, die mit Diatomeenerde (Dicalite 438) beschichtet ist, filtriert, Das Piltrat wird einmal mit 1/4 seines Volumens Dichlormethan extrahiertρ Der Extrakt wird über 1,5 kg wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschliesaend eingedampfte JSs hinterblei-
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btn 9»β C «int· braunen öl·, dae an finer alt Mtthanol getränk ttn GelluloaeaMule unter Verwendung daa Ltfeungaaittele« areteae n-Hexani-DläthylÄther-Chlorofom θ ι 1 ι 1 garalnigt wird, tür Herstellung dee Chromatographierohre· wird faserige Oeiluloee (tfhataan-QuaUtat CFiI) durch swelatttndlgea Erhitetn auf XiS0O / 116 Torr entwässert und aneohlieeeend βofort In Methanol gegeben. Die erhaltene Aufschlämmung wird In «in Chroaatographierrohr alt alnea Duronmeaser von 10 Qa bie au einer Höhe von 40 ob eingefüllt. Danach wird daa Chroaatographierrohr alt eelnea awelfaohen Volumen dee Bluleruneelöaungaaittele gewaeohen. Hierauf let daa Chroaatographierrohr ▼erwendungaberelt· Da« auf die vorstehend beeohriebene Weiee erhaltene braune öl wird in 10 al dee Elulerungelttaungeaittela . geltfet und auf daa Chroaatographierrohr gegeben» daa in einer
Geschwindigkeit von 2 Liter/ßtunde eluiert wird. Ee werden 1 Liter Fraktionen, aufgefangen· Die Fraktionen β bia 16 werden vereinigt, und daa Lösungsmittel wird abgedaapft· Ba hinterbleibt ein hellbernatelnfarbenes viskoaea Ol (5 g)· Durch frühere Versuche wurde featgeetellt, das· dieae Fraktionen Material alt insekt!eider Aktivität gegenüber Droeopfaila aelanogaster
Dae Material wird sohllesslioh durch Molekulardestillation bei 60°C/O,003 Torr gereinigt« Ds werden 4 g einer nahetu farblosen viskosen Flüssigkeit erhalten.
Fig. 1 eelgt das IR-AbsorptioneepektruB von MM· 4086 in GOlj-Lusung < 4 Oew.-jC).
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Claims (1)

1. Antibiotikum HM. 4086, «ine viskos· flüssigkeit «it folgenden Eigenschaften!
Siedepunktι 120°C/3 for* (Zersetsung)
6O°O/Of003 Torr (Rolekulerdeatillation)
Brechungsindex! n^ 1,4395
Optieche Aktivität ι /öC/J0 ♦ 2299 ( c « 2 Jt in
Löslichkeit s leicht lOelloh in organleohen
■ltt«ln, «1t AuuuthBt f«eättift»r Koh-
gef.c 54,3 5,6 6*9
btr.t 54,8 5,6 7,1
UV-Abforptioneipektrua in Ithmnoli ^ ^ 204,5 «μ (£ 10 260) XR-Abeorptloneepektru« (filsi)t 176Ό, 172O9. 1645, 1440» 1400v 197O0 1100, 1245» 1205, 119O9 1160 c·"1.
2. Verfahren iur Herstellung de· Antlblotllnui· Ml* 4086, d · d u r 0 b, gekennselohnet, d··· moei einen Staaa von Asperglllus rereioolor unter «eroben Bedingungen in •ine« «Haarigen lähraediuB sttohtet, das anorganlaohe Salae und •in· Quell· für aeelailierbaren Kohlenetoff und e>eeimillerbaren Stickstoff enthält, und anachlleeeend das Antibiotikum iaoliert.
ο Verfahre η nach Anepruch 2, dadurch g ek«nnselchnet, daS nan «in mit •ntaaiaten oder destillierten waeaor hergeatelltea, aulfationenfreiea oder -armes Hänrmedium verwendet.
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-13-
Ac Verwendung dee Antibiotikums MM, 4086.elβ Ineektiaidoder in inaektiziden Mitteln.
5. Insektizide Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Antibiotikum MM 1»O86.
BAD ORIGINAL
909833/U25
DE19681803037 1967-10-14 1968-10-14 Antibiotikum MM.4086 und Verfahren zu seiner Herstellung auf biologischem Wege Pending DE1803037A1 (de)

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Hessayon The growth of fungi in the soil