DE1793287A1 - N-substituierte N-Acylcarbamidsaeurehalogenide - Google Patents

Description

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N-substituierte N-Acylcarbamidsäurehalogenide·

Es ist bekannt, daß durch Einwirkung von Phosgen auf 2-Methyl-A 2-oxazolin bzw» 2-Methyl-A2-dihydrooxazin-(l,3) N-6J-Chloralkyl N-acetyl-carbamidsäurechloride erhalten werden (Annalen 7Ό9 » 118 (1967)).:

PO Pl

Ein allgemein anwendbares Verfahren zur Herstellung von N-substituierten N-Acyl-carbamidsäurehalogeniden fehlt jedoch. Speziell ist es bisher nicht gelungen, Säurechloride an Isocyanate zu addieren (Journal of Org. Chemistry ^2* 2466 (1965)).

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von N-substituierten N-Acylcarbamidsäurehalogeniden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Carbonsäurehalogenide und Isocyanate in Gegenwart von Halogeniden der Elemente der ersten fünf Nebengruppen oder der vierten Hauptgruppe des Periodensystems bzw.

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von Substanzen, die im Reaktionsgemisoh zumindestens teilweise in solche Halogenide umgewandelt werden, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Lösungsmittels bei Temperaturen von -100°bis + 150° C umsetzt. Das Verfahren läßt sich durch folgende

Reaktionsgleichung wiedergeben.

R2

R₁ - CO - X + R₂ - N = CO -+ R₁ - CO - N - CO - X

In dieser Gleichung bedeutet R₁ bevorzugt einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Aralkyl-, Alkenyl, Cycloalkyl- oder Arylrest, R₂ bedeutet bevorzugt einen Alkyl- oder Alkenylrest, der gegebenenfalls z.B. durch Alkoxyl, Carbalkoxyl oder Halogen substituiert sein kann. X bedeutet ein Halogen, insbesondere Chlor oder Brom. R₁ ist insbesondere ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Alkylenrest_tmit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Cyclohexylrest oder ein gegebenenfalls durch Methyl-, Methoxy- oder Nitrogruppen substituierter Benzyl· oder Phenylrest. Die Reste R₂ sind bevorzugt Alkyl- oder Alkenylreste mit 1 bis 16 Kohlenstoffatomen. Das bevorzugte Halogen X ist Chlor.

Katalysatoren im Sinne der Erfindung sind Halogenide der Elemente der ersten ^Un? Nebengruppen des Periodischen Systems sowie der vierten Hauptgruppe. Als Beispiele seien folgende Substanzen genannt: CuCl , HgCl₂, SnCl₃, SnCl₂^, SbCl₅, TiCl^, ZnCl₃, CuBr, ZnBr₂, doch können auch andere anorganische Verbindungen der gleichen Elemente oder organische Salze wie z.B. CpH,-

oder Metallpulver, z.B. Zinkpulver, die im Reaktionsgemisch zumindest teilweise in Halogenide umgewandelt werden, als Katalysatoren dienen. Die einzusetzenden Katalysatormengen liegen zwischen etwa 0,01 und 10 Oewichtsprozont des Reaktionsgemisches, Vorzugs- weise 0,5 bis 3 *. _209808/1817

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Als Säurehalogenide sind für die Reaktion die Halogenide, insbesondere Chloride und Bromide gegebenenfalls substituierter aliphatischen cycloaliphatiseher oder araliphatischer sowie aromatischer und heterocyclischer Carbonsäuren geeignet. Besonders bevorzugt sind Alkan- und Alkencarbonsäure-Halogenide. Beispiele für derartige Säurehalogenide sind: Acetylchlorid, Acetylbromid, die Chloride der Propionsäure, Buttersäure, Isovaleriansäure, Acrylsäure, Methacrylsäure, Phenylessigsäure, 4-Tolylessigsäure, Hexahydrobenzoesäure, 4-Toluylsäure, 3-Nitro-4-toluylsäure und j5-Nitro-4-methoxybenzoesäure.

Es ist auch möglich, Dicarbonsäure-dihalogenide, z.B. Succinyl-

chlorid, Phthalychlorid und Terephthalylchlorid zu verwenden. Bei Verwendung solcher Säurechloride reagieren beide Halogenatome.

Als Isocyanate lassen sich für die erfindungsgemäße Umsetzung verwenden aliphatische, gegebenenfalls substituierte Isocyanate wie z.B. Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Allyl-, 2-Chloräthyl-, Methoxymethyl- und Hexadecylisocyanat. Geeignete Isocyanate sind z.B. in Annalen 562, S. 75 - 156, (19*9) beschrieben.

Als Lösungsmittel kommen solche in Frage, die weder mit dem eingesetzten Säurechlorid noch mit dem Isocyanat reagieren, wie z.B. gegebenenfalls durch Halogen- oder Nitrogruppen substituierte Kohlenwasserstoffe, Äther, Ester, Nitrile, Sulfone, Sulfonsäureester oder flüssiges Schwefeldioxyd.

Das Verfahren kann im einfachsten Falle drucklos und bei oder wenig über Raumtemperatur durch Vermischen der Reaktionsteilnehmer

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und des Katalysators ohne Lösungsmittel unter Abführung der Reaktionswärme durchgeführt werden, doch kann die Verwendung eines bei Raumtemperatur flüchtigen Lösungsmittels wie z.B. Schwefeldioxyd ein Arbeiten bei tieferer Temperatur oder unter Druck erforderlich machen. Allgemein kommt ein Temperaturbereich von etwa -100° bis +150°, vorzugsweise ein solcher von -50° bis +80° in Betracht.

Die Säurechloride und die Isocyanate werden bevorzugt in etwa äquimolaren Mengen eingesetzt. Es ist dabei möglich, einen Überschuß des Säurechlorides zu verwenden, bis etwa zum 10-fachen molaren Überschuß. Die Reihenfolge der Zugabe der beiden Komponenten ist an sich nicht kritisch. Doch kann es bei Verwendung eines leicht trimerisierenden Isocyanats zweckmäßig sein, letzteres in eine vorgelegte Lösung oder Suspension des Katalysators in dem Säurechlorid einzutropfen, wobei das Chlorid im Überschuß eingesetzt werden kann. Gelegentlich ist es auch zweckmäßig, eine Katalysatorlösung - gegebenenfalls gleichzeitig mit dem Isocyanat - in das Säurechlorid einzutropfen.

Vor der Aufarbeitung kann es zweckmäßig sein, den verwendeten Katalysator zu entfernen oder zu inaktivieren. Das kann z.B. durch Zusatz von wasserfreiem Natriumcarbonat oder -acetat und gegebenenfalls Absaugen geschehen. Die Isolierung bzw. Reinigung der Reaktionsprodukte erfolgt in Üblicher Weise z.B. durch Destillation oder Kristallisation und Absaugen.

Selbstverständlich kann das Verfahren auch kontinuierlich

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durchgeführt werden.

Die erhaltenen N-substituierten N-Acyl-carbamidsäurehalogenide sind neue Substanzen, die als Zwischenprodukte für zahlreiche Synthesen, z.B. zur Herstellung von Pharmazeutika wertvoll sind.

Beispiel l)

In eine Lösung von 2,3 g Zinntetrachlorid in 250 g Acetylohlorid wurden unter Kühlung bei 20° innerhalb 15 Minuten aus zwei Tropftrichtern gleichzeitig 171,2 g Methylisocyanat und weitere 7 g Zinntetrachlorid eingetropft. Nach 15-minütigei» Nachrühren bei 20° wurden 15 g wasserfreies Natriumcarbonat zugegeben, bei 12 Torr alles bis 30° Badtemperatur Flüchtige abdestilliert, die enthaltenen Salze durch Absaugen entfernt und das Flltrat im Ölpumpenvakuum fraktioniert.

Es wurden 357 g (= 88 % d.Theorie) N-Acetyl-N-methyl-carbamidsäurechlorid __

CH₃. CO»N.CO-Cl

vom Siedepunkt 27°/0,4 Torr bzw. 56°/l2 Torr und Breohungs-20

index n_ : 1,4670 erhalten. Das Infrarotspektrum der Substanz zeigt keine Isocyanatbande aber zwei Carbonylbanden bei 1725 cm und 1765 om , das Kernresonanzapektrum besteht aus zwei Methylbanden bei 2,45 und 3,37 ppm. Umsetzung mit Ammoniak liefert N-Aoetylharnstoff vom Schmelzpunkt 219°.

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In einer Versuchsreihe wurde N-Acetyl-N-Methyl-carbaeidsäureohlorid aus 83 g Aoetylohlorid und 57 g Methylisooyanat analog Beispiel l) unter Verwendung verschiedener Katalysatoren hergestellt. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle aufgeführt.

Katalysator '	Menge	> g	Reaktionsdauer	Ausbeute
SnCl4	3,!	g	1 Stde.	83 it
SnCl, 2^	3	g	15 Stdn.	81 it
SbCl1	7	g	15 "	11 it
TiCl4	VJl	g	1 Stde.	*7 t
ZnCl3 5'	5	g	0,5 Stden.	86 %
HgCl2	VJl	g	15 "	36 it
CuC1*)	10	60 "	8 It

1) Feste Katalysatoren wurden als einmalige Zugabe in Pulverform eingesetzt. 2) SnCl₂ kann durch CgHc

( ^X CH-CO-O)₂Sn

η·

ersetzt werden. 3) Auch Zinkpulver war gut wirksam. 4) Die Löslichkeit .von CuCl im Reaktionsgemisch mußte durch Zusatz von 100 ml CH,CN verbessert werden.

Beispiel 3)

Analog Beispiel l) wurde Methylisooyanat »it einer Reihe von Säurechloriden in Gegenwart von Zinntetrachlorid umgesetzt. In der folgenden Tabelle sind die erhaltenen M-Aoetyl-N-eethyl-oarbajiideÄureohlorid· aufgeführt.

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ORIGINAL

R'CO-Cl ♦ CHj'HCO—»R*CO*N«CO*C1

20

R Siedepunkt Brechungsindex n_ Ausbeute C₁Hg- 7O°/1O Torr 1,4679 63 g

n-CjH,- 8O°/1O " 1,4650 61 £

(CHj)₈CH-CH₁- 84°/ll " 1,4620 28 %

CHj-C(CH₁)- 77°/ll " 1,4798 22 %

{ 75°/O,2 " 1,4938 51 £

Beispiel 4)

In eine Lösung von 6,7 g SnCl₄ in 575 g Succinylchlorid wurden bei 25 - 30° unter Kühlung gleichzeitig aue zwei Tropftrichtern 425 g Nethylisooyanat und 6,7 g SnCl₄ eingetropft, ferner ±m Laufe der folgenden 4 Stunden weitere 13,5 g SnCl₄. Nach ca· 15 Stunden wurde das inzwischen erstarrte Reaktionsprodukt erst alt eine« Ge-■isoh yon Benzol und Cyolohexan, dann alt kalten Acetonitril angerieben und wieder abgesaugt. Es wurden 625 g (63 % d.Th.) Suooinjl-bis-K-aethyl-earbaaidsäureehlorid der Porael _no

CH.-CO-N-CO-Cl

CH,

erhalten.

Der Schmelzpunkt der Substanz, 100 - 103° unter Zersetzung, wurde duroh Kristallisation aus Acetonitril unter !«satz der dreifachen Menge Äther nioht angehoben.

2 0~9 8 Cf 8 / 1 8 1 7

BAD ORIGINAL

In eine Mischung aus 215,6 g 3-Nitro-4-methoxy-benzoylohlorid, 60 g Methylisooyanat und 200 ml flüssigem Schwefeldioxid wurden innerhalb 48 Stunden bei -20° 18 g Zinntetrachlorid eingetropft. Naoh Abdampfen des Schwefeldioxids wurde das Reaktionsprodukt in 1,5 ltr. Benzol gelöst, filtriert und wieder eingedampft. Der Rückstand (212 g « 78 $ d.Th.) wurde aus Benzol unter Zusatz von Petroläther umkristallisiert. Das erhaltene N-(3-Nitro-4-methoxy-benzoyl-)N-methyl-oarbamidsäure ohlorid ⁰Ji¹¹S_-^ ^CH»

CH, ο-^Λ-co-ir-co-ci

sohmilzt bei 108°. ^H

Analog wurden folgende Substanzen hergestellt:

F 69

CH,

F 76⁽

Beispiel 6)

26 g Aoetylbroald wurden mit 0,2 g Zinkpulver 10 Minuten auf 30° erwärmt, dann wurden bei 30 - 35° in 15 Minuten 11,4 g Methylisooyanat eingetropft. Naoh weiteren ca. 30 Minuten wurde unter Zusatz von 0,1 g Na,CO, im Vakuum destilliert. Bei 28°/0,4 Torr wurden 10,6 g (29 % d.Th.) N-Aoetyl-N-methyl-oarbamidsäurebromid vom

20
Brechungsindex n^ : 1,5030 erhalten.

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BAD ORIGINAL Beispiel 7) Analog Beispiel 1) wurden nach der Gleichung CH₃»CO'C1 + R-NCO—*CH_a· CO'N-CO'Cl

einige Isocyanate mit Acetylchlorid umgesetzt. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle enthalten: *

20 R Katalysator Kp up Ausbeute

CH₈=CH-CH₁- SnCl₄ *tl%),2 l,476l 73

Torr

SnCl₁ 31%>,1 1,4590 53

Torr

Beispiel 8)

Zu einer Mischung von 203 g Terephthalylchlorid und 1%3 g Methylisooyanat werden im Laufe von 6 Stunden 16 g SnCl₄ portionsweise unter Rühren hinzugefügt. Durch Kühlung wird die Temperatur bei maximal 30° gehalten. Venn das Reaktionsprodukt auskristallisiert, werden 400 ml Benzol zugegeben, um die Mischung rührbar zu halten. Nach insgesamt 7 Stunden wird das Reaktionsprodukt abgesaugt, mit kaltem Benzol gewasohen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute 288 g (91 %) Terephthalyl-bis-(N-methyl-carbamid~ saureohlorid)

CH₃ CH₁

f^CI F 157 - 158° (awe ΒθμιοΙ)

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Beispiel 9)

In eine Lösung von 53,5 g Hexadecyl-iaocyanat in 110 g Acetylchlorid werden innerhalb 15 Minuten 12 g SnCl₄ eingetropft, wobei die Temperatur langsam von 20° auf 27 steigt und dann wieder abfällt. Nach 2 Stunden wird abgesaugt und das Filtrat bei 10 Torr/30° eingedampft. Der Rückstand wird in 150 ml Petroläther gelöst und aus der Lösung durch Abkühlung auf -kO° das Reaktioneprodukt ausgefällt. Die Ausbeute beträgt 20 g (29 %) N-Acetyl-M-nhexadecyl-carbamidsäurechlorid

j , H, , -N-C 0-C1 CHj-CO

vom Schmelzpunkt %0°.

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Claims (2)

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von N-substituierten N-Acylcarb amidsäurehalogeniden, dadurch gekennzeichnet, daß man Carbonsäurehalogenide und Isocyanate in Gegenwart von Halogeniden der Elenente der ersten fünf Nebengruppen oder der vierten Hauptgruppe des Periodensystems bzw. von Substanzen, die in Reaktlonsserr.isch zumindest teilweiße in solche Halogenide umgewandelt werden, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Lösungsmittels bei Temperaturen von -100° bis +150^uC umsetzt.

2. N-substituiert: M-Acyl-carbarnidnäur^halo^enid* der Form.il

R₁ - CO - Ν"- CO - X

in der R₁ einen gegeben^n.^alIs substituierten Alkyl-, Aralkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl- oder Arylreet bedeutet, R₂ einen Alkyl- oder Alkenylrest, der gegebenenfalls z.B.. durch Alkoxy, Carbalkoxy oder Halogen substituiert sein kann, bedeutet und X Halogen ist.

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