DE1770721A1 - Neue Piperidinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Neue Piperidinderivate und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
PATENTANWÄLTE p, .
KÖLN 1, DEICHMANNHAUS
Köln, den 24.6.1968 Kl/Ax
Takeda Chemical Industries Ltd., 27, Doshomachi 2-chome, Higashi-ku, Osaka (Japan).
N§y§_PiB§ridinderivate_und_Yerfahren zu ihrer Herstellung
Die Erfindung betrifft neue Piperidinderivate der Formel
CIn
in der R. und Rp jeweils ein Methyl- oder Äthylrest sind,
Y ein Sauerstoffatom oder ein Iminorest ist, m e_inen Wert
von 2 oder 3 und η einen Wert von 1 oder 2 hat.
Die Piperidinderivate (1) gemäß der Erfindung v/erden hergestellt durch Umsetzung einer Piperidinverbindung der Formel
N-CmH2mZ (2)
in der R1, R2 und m die oben genannte Bedeutung haben, Z eine
Hydroxyl- oder Aminogruppe/lst, oder eines funktioneilen
109883/1885
Derivats dieser Verbindung mit Chlorbenzoesäure der Formel
GIn
xy
C00H
in der η die oben genannte Bedeutung hat, oder mit einem reaktionsfähigen Derivat dieser Chlorbenzoesäure.
Zu den funktionellen Derivaten der Piperidinverbindung (2) gehören beispielsweise Alkoholate, die mit einem Alkalimetall,
wie Natrium oder Kalium, gebildet werden, und Halogenide, z.B. die Chloride, Bromide oder Jodide.
Als reaktionsfähige Derivate der Chlorbenzoesäure (3) eignen sich für die Zwecke der Erfindung beispielsweise die Halogenide
(z.B. das Säurechlorid und Säurebromid), niedere Alkylester
(z.B. der Methylester, Äthylester und Phenylester) oder das Anhydrid der Chlorbenzoesäure.
Die Reaktion gemäß der Erfindung wird im allgemeinen bei Raumtemperatur oder bei einer Temperatur bis zum Siedepunkt
des gegebenenfalls verwendeten Lösungsmittels durchgeführt. Als Lösungsmittel eignen sich für die Zwecke der Erfindung
beispielsweise Benzol, Äther, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlormethan oder Dichloräthan. Wenn Y in dem als
Ausgangsmaterial dienenden Piperidinderivat (2) eine Iminogruppe ist, ist es zweckmäßig, die Reaktion in Gegenwart
einer organischen Base (z.B. Triäthylamin, Natriumalkoxyd
und Kaliumalkoxyd) oder einer anorganischen Base (Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd) durchzuführen.
Die Piperidinderivate (1) gemäß der Erfindung lassen sich vom Reaktionsgemisch leicht in Form der freien Base oder
in Form des Salzes abtrennen.
Da das Piperidinderivat (1) gemäß der Erfindung ein tertiäres Stickstoffatom im Molekül enthält, vermag es Salze mit
109883/1885
Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure,
Malonsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Benzolsulfonsäure,
oder quaternäre Ammoniumsalze mit Alky!halogeniden,
z.B. mit Methylchlorid, Methyljodid, Äthylchlorid, Äthylbromid,
Äthyljodid, PropylChlorid, Propyljodid, Butylchlorid,
Butylbromid oder Butyljodid, zu bilden. Diese Salze fallen ebenfalls in den Rahmen der Erfindung und sind als unter die
allgemeine Formel (1) fallend anzusehen.
Die Piperidinderivate (1) gemäß der Erfindung haben eine starke spasmolytische Wirkung und sind Antagonisten für
die verschiedensten Spasmogene. Beispielsweise sind die effektiven mittleren Konzentrationen (ECc0) von H-(J2,3-Dichlorbenzoylaminopropyl)-2-methyl-5-äthylpiperidinbutylbromid
(Verbindung A) und N-(2,3-Dichlorben3oylaminoäthyl)-2-methyl-5-äthylpiperidinhydrochlorid
(Verbindung B) zur Verhinderung von Spasmen durch verschiedene Spasmogene nachstehend
in Tabelle 1 genannt» Tests wurden an Streifen vom Rattenmagen mit der Magnus-Apparatur nach der Methode durchgeführt,
die in "Screening methods in pharmacology" von Turner, Academic Press Inc. 1965, Seite 140-142, beschrieben
ist.
Spasmogene Konzentration Appli- EC^n der
Verbindung B (x 10-6)
| Aeetyleholin | 1 | X | 10 ' |
| Serotonin | 2 | X | io-9 |
| Histamin | 1 | X | ίο-8 |
| Bradykinin | 1 | X | ίο-8 |
| Bariumchlorid | 1 | X | ίο-* |
60 46 84
120 28 2,0
30 6,8 2,1
60 9,5 6,5
60 5,7 . 9,2
109S83/1885
Die akutt Toxi>;it:it der Piperidinderivate (1) alo mittlere
Lei-aldcHJn (LX>r.)0) betragt etwa 2CO biß 500 mg/kg bei.
männliche;)] i-Inunen de>s dd-Stamines.
Auf Grund der starken spasmolytischen Wirkung und der geringen To^iziVit eignen sich die Piperidinderivate (1)
für die Behandlung von Krankheiten oder Symptomen, wie Magengeschwüre, Zwölffingerdarmgeschwüre, Hyperacidität,
GastritJn, Gastralgie, Pj^lorospasmus, Ileitis, ulzerative,
inuköse oder spasmotiGche CoJ.itis, iiagenkatarrh, Sodbrennen,
Hausea, Rülpsen, gastroj.ntentinale Störungen durch nervöse
Ursachen (z.Eo eniotionelle oder mentale Ermüdung), Konstipation
durch gaotrointestinale Dysfunktionen und Bauchschmerzen.
Die Piperidinderivate (1) können oral oder parenteral verabfolgt
werden« Die übliche Dosis für Erwachsene beträgt
oral· etwa 5 bis 1bü mg und parenteral etwa 5 bis 100 mg pro
Applikation, die einmal bis dreimal täglich erfolgen kann.
Die Piperidinderivate (1) sind stabil und können daher als Einheitsdosen entweder in Form der freien Base oder eines
der oben genannten Salze je nach dem Fall sowie der Form der Arzneimittelsubereitung mit oder ohne Träger- oder
Hilfsstoff verabfolgt werden. Als Beispiele werden die folgenden Arzneimittelzubereitungen genannt, die das Piperidinderivat
(1) enthalten:
Tauletten;
N-(γ-2,3-Dichlorbenzoyl-aminopropyl)-2-methyl-5-äthylpiperidinhydrochlorid
5 mg
Lactose . 75 mg
Maisstärke 50 mg
Talkum 0,5 mg
1 0 9 8 8 3 / K t 5 BAO OFIiGiNAL
Kapseln (l)
Κ-(γ-2'-Chlorbenzoyloxypropyl)-2-
methyl-5-ätliyl-piperidir.-n-butylbro'nid 5 mg
Laktose 140 mg
Mais3tar«ce 60 mg
Magnesiums tearat 20 mg
Kapsel (ll)
U-(B-.2 '-Chlorbenzoyloxylifchyl)-2-methyl-5-äthylpiperidinhydrochlorid
5 mg
Laktose 70 mg
Maisstärke 30 mg
N-(0-5 '-Chlorbenzoyioxypropyl)-2-methyl-f)-Hth3*lpiperidin-n-butylbromid
5 mg
Benzylalkohol 10 mg
Natriumchlorid 9 mg
Wasser zur Auffüllung auf insgesamt I ml
N-(γ-4'-Chlorbenzoyioxypropyl)-2-methyl-5-äthylpiperidinhydrochlorid
5 mg
Glucose 25 mg
Methyl-p-hydroxybenzoat - 0,3 mg
In den folgenden Beispielen sind die Teile Gewichtsteile,
falls nicht anders angegeben« Gewichtsteile yerhaltöti sich
au Raumteilen v/ie Gramm zu Kubikzentimeter.
Eine Losung von 1,84 Teilen N~(Y~Amlnopropy!)-2-methyi-5-
;i.thylpiperidin und 2,09 Teilen 2,3-Dichlorbenzoylchlorid
in 25 RaumteiLen getcocknobem Den^oi wird 3 bbunden am
Rückfluß erhitzt. Nach beendeter Reaktion wird das Benzol aus dem Rcaktionsgerriisch abdestilliert, v/obui. eine oiige
braune Substanz erhalten wird. Diese Subs tear; wird in
30 RaumteiLen Wasser gelöst. DIi Lömuiß wird lurch Zusatz
109883/1 fl 85
BAD OWGINAL
| C | 7, | H | VJl | N | |
| 53 | ,4-5 | 7, | 14 | VJl | ,67 |
| 53 | ,23 | 32 | ,61 | ||
einer 5/^igen wässrigen tiatriumhydroxydlösung alkalisch gemacht
und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet.
Der Äther wird abdestilliert, wobei 3,0 Teile eines rötlichen Öls erhalten werden. Nach Zusatz von
11,5 Teilen n-Butylbromid zu diesem Öl wird das Gemisch 6 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach beendeter Reaktion wird
überschüssiges n-Butylbromid unter vermindertem Druck abdestilliert,
wobei eine ölige bräunlich-rote Substanz erhalten wird. Diese Substanz wird aus Aceton umkristallisiert,
wobei 0,31 Teile weiße Kristalle von N-(y-2,3-Dichlorbenzoylaminopropyl)-2-methyl-5-äthylpiperidin-n-butylbromid
vom Schmelzpunkt 174-1760C erhalten werden.
Elementaranalyse:
Berechnet für Co2H,,,-!
Gefunden;
UV-Absorptionsspektrum in 99^igem Äthanol: \ „ , 280 mti
max /
(ί: Η40 Schulter)
Eine Lösung von 1,7 Teilen ¥-(ß-Aminoäthyl)-2-me thyl-5-ä.thylpiperidin
und 2,1 Teilen 2,3-Dichlorbenzoylehlorid in
20 Raumteileri Benaol wird 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach beendeter Reaktion wird das erhaltene Reaktionsgemisch
gekühlt, wobei sich ein weißer Feststoff abscheidet. Der Feststoff wird aus einem Gemisch von Äther und Äthanol umkristallisiert,
wobei 2,7 Teile N-(ß-2,3-DichLorbenzoylaminoäthyl)-2-methyl-5-äthylpiperidinhydrochlorid
in Form von weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 142-143°0 erhalten werden.
Ausbeute 71,2^,
Elementaranalyse; Berechnet für C, ,-,K,,,, H
Gefundens
0 9 8 8 3/1885
BAD
| C | 6 | H | 7, | N | |
| 53 | ,77 | 6 | ,64 | 7, | 38 |
| 53 | ,82 | ,9? | 40 | ||
UV-Absorptionsspektrum in 99^igem Äthanol:
X ·ν 280 ταμ (£ : 1060 Schulter)
IHSX - / -
8,0 Teile R-(ß-2,3-Dichlorbenzoylaminoäthyl)-2-methyl-5-äthylpiperidinhydrochlorid
werden in 50 Teilen Wasser gelöst« Die Lösung wird durch Zusatz einer 5/äigen wässrigen
ITatriumhydroxjrdlösung alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Dc?r Ätherextrakt wird über wasserfreiem Kaliumcarbonat
getrocknet und eingeengt,wobei als Rückstand 6,5 Teile eines gelben Öls erhalten werden* Zu diesem Öl
werden 25,9 Teile n-Butylbromid gegebene Das Gemisch wird
13 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird der Abkühlung auf Raumtemperatur überlassen, wobei es zwei
Schichten bildete Die untere clige Schicht wird mehrmals
mit Äther "ewascLen und unter vermindertem Druck getrocknet,
wobei 8,7 Teile Ii-(ß-2, 3-Mchlorbenzoylaminoäthyl)-2-:ffiethyl-5-äthylpiperidin-n-butylchlorid
als braune Feststoffe erhalten werden. ■
Elementaranalyse: Berechnet für Cn *Hp-^K
Gefunden:
Eine Lösung von 1,7 Teilen■N-(ß-Aminoäthyl)-2-methyl-5-äthylpiperidin
und 2,1 Teilen 2,3-Dichlorbenzoylchlorid in
20 Raumteilen Benzol wird 2 Stunden ara Rückfluß erhitzt.
Räch beendeter Reaktion wird das erhaltene Reaktionsgemisch
gekühlt, wobei sich ein weißer Feststoff abscheidet. Der Feststoff wird aus einem Gemisch von Äther und Äthanol umkristallisiert,
wobei 2,7 Teile lT-(ß-2,3-Dichlorbenzoylaminoäthyl)-2-methyl-5-äthylpiperidinhydrochlorid
in Form von weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 142 bis 143 C er-
halten werden. Ausbeute 71»2^.
| C | 7 | H | 5 | N- | |
| 51 | ,86 | 6 | ,20 | 5 | ,95 |
| 52 | ,51 | ,93 | ,83 | ||
1ÖS8 3J/T885
| C | 1 | 770721 | 7 | N | |
| ,77 | H | 7 | ,38 | ||
| 53 | ,82 | 6,64 | ,40 | ||
| 53 | 6,93 | ||||
Elementaranalyse:
Berechnet für C|~H2,3>T
Gefunden:
Berechnet für C|~H2,3>T
Gefunden:
UY-AbsorptionsSpektrum in 99$igem Äthanol:
An,^ 280 mn ( t : 1060 Schulter) v
HIcLX / ■ .
Die so hergestellte Verbindung wird in ähnlicher Weise, wie
in Beispiel X für die Herstellung von N-(ß--2,3-Dichlorbenzoylaminoäthyl)-2~methyl-5-äthylpiperidin
beschrieben, . in N~(ß-2>3-Dichlorbenzoylaminoäthyl)-2-methyl-5-äthylpipe·-
ridin-n-butylchlorid umgewandelt. ; ■ ■
1,89 Teile O-Chlorbenzoylchlorid werden tropfenweise inft-ea?^
halb von 15 & bei einer Temperatur von etwa 25 1DXB'0''
300C zu 2 Teilen N-(Y-hydroxypropyl)~2-methyl-5-äthylplperidin
gegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann 2 Stunden bei einer Temperatur von 55 bi-s 65°O gerührt und dann der Abkühlung
auf Raumtemperatur überlassen, wobei sich ein weißer Feststoff abscheidet» Der Feststoff wird in 50 Raumteilen
Äthanol gelöst und die Lösung mit Aktivkohle behandelt. Das Äthanol wird abdestilliert, wobei ein öliger Rückstand
verbleibt. Durch Zusatz von Aceton zum Rückstand werden 1,5 Teile Ν-(γ-2'-Chlorbenzoyloxypropyl)~2~methyl-5-äthylpiperidinhydroChlorid
vom Schmelzpunkt 149 bis 1500C erhalten.
Elementaranalyse: . CHH
Berechnet für C18H27O2NCl2: 60,00 7,55 3,89
Gefunden: 60,15 7,48 4,03
UY-Absorptionsspektrum in 99$igem Äthanol: >
232 mu. (ti 8800 Schulter)
282 mn (C: 26OO)
109 88 3/18 8 5,, ., r
1,75 Teile p-Chlorbenzoylchlorid werden tropfenweise innerhalb
von 20 Minuten bei Raumtemperatur zu 1,71 Teilen li-(ß-Hydroxyäthyl)-2-raethyl-5-äthylpiperidin gegebene Das
Gemisch wird 1 Stunde bei einer Temperatur von 55 bis 60 C gerührt, wobei ein weißer Feststoff gebildet wird. Der Feststoff
wird mit Äther gewaschen und aus einem Gemisch von Aceton und Äther umkristallisiert, wobei 2,78 Teile weiße
Kristalle von N-(ß-2l-Chloroxybenzoyloxyäthyl)-2-methyl-5-äthylpiperidinhydroChlorid
vom Schmelzpunkt 107 bis 109 C erhalten werden«
Elementaranaylse:
Bereehnet für ^ah^o
Gefunden:
Auf die in den Beispielen 4 oder 5 beschriebene Weise werden
unter Verwendung von äquimolaren Mengen verschiedener Chlorbenzoylchloride
an Stelle von O-Chlorbenzoylchlorid die in
Tabelle II genannten entsprechenden Piperidinderivate (1)
erhalten. Die Identität sämtlicher Produkte wurde durch «
Elementaranalyse bestätigt« ™
| C | 7 | H | 4, | IT | |
| 58, | 96 | 7 | ,28 | 3, | 04 |
| 58, | 76 | ,49 | 95 | ||
1098 83/188 5
Bei- Zahl und m Reak- Reak- Schmelzpunkt (0C) und
spiel Stellung von tions- tions- Lösungsmittel für
Cl zeit, temp., die Kristallisation
_ sta. . 0C
2 50-55 168-169
Gemisch von Methanol und Aceton
2 55-60 180,0-181,0
Gemisch von Aceton und Methanol
8 4f-Cl 3 2. 55-60 180-181
Gemisch von Aceton und Methanol
2 55-60 111-112
Gemisch von Aceton und Methanol
10 3», 5'-di- 3 2 55-60 171-173
Gemisch von Aceton und Methanol
11 21, 6»-di- 3 2 55-60 118-119
Gemisch von Aceton und Äthanol
12 3'-Cl 2 1 55-60 139-140
Gemisch von Aceton und Äther
13 4'-Cl 2 1 55-60 148-150
Gemisch von Aceton und Äther
14 2», 3(-di- 2 2 60-65 158-159
Cl Gemisch von Aceton
und Äther
15 31, 5'-di- 2 2 60-65 157-158
Cl Gemisch von Aceton
und Äthanol
16 31, 5f-di- 2 1 55-60 170-172
Cl Gemisch von Äthanol
und Äther
| 3'-Cl | 4 | 3 | >-di- |
| Cl* | 4'-Cl | 5 | |
| 2«, Cl |
6 | «-di- | |
| 3», Cl |
'-di- | ||
| 2', Cl |
'-di- |
109883/1885
Claims (1)
1) Piperidinderivate der Formel
Gin
(D
R1
in der L und Rp jeweils einen Methyl- oder Äthylrest, Y
Sauerstoff oder einen Imino re st, rn die Zahl 2 oder 5 und ^ η 1 oder 2 bedeuten.
Sauerstoff oder einen Imino re st, rn die Zahl 2 oder 5 und ^ η 1 oder 2 bedeuten.
2) Piperidinderivate nach Anspruch 1 in Form von pharmazeutisch
verträglichen Salzen. . .
5) Verbindungen nach Anspruch 1 in Form ihrer Hydrochloride.
4) Verbindungen nach Anspruch 1 in Form von quaternären Ammoniumsalzen.
5) N-('yr-2,5-dichlorobenzoylaminopropyl)-2-methyl-5-äthyl-piperidin.
'
6) N-(ß-2,5-dichloro,benzoylaminoäthyl)-2-methyl-5-äthylpipe-.
ridin.
7) N-(7-2t-chlorobenzoyloxypropyl)-2-methyl~5-äthylpiperidin.
8) N-(ß-2'-chlorobenzoyloxyäthyl)-2-methyl-5-äthylpiperidin.
9) N-(7-3r-chlorobenzoyloxypropyl)-2-methyl-5-äthylpiperidin.
10) N-(Y-1I-1-chlorobenzoyloxypropyl)-2-methyl-5-äthylpiperidin.
H)N- (γ-2' , 5' -dichlorobenzoyloxypropyl )-2-methyl-5-äthy!piperidin.
/ 109883/1885t
12) Ν-(γ-3*,4*-dichlorobenzoyloxypropyl)-2-methyl-5-äthylpiperidin.
13) Ν-(γ-3τ,5l-dichlorobenzoyloxypropyl)-2-methyl-5-äthylpiperidln.'
"
14) N-(γ-2', 6f-dichlorobenzoyloxypropyl)-a-methyl-S-äthylpiperidin.
15) N-(ß-3'-chlorobenzoyloxyäthyl)-2-methyl-5-äthylpiperidin.
16) N-(ß-4t-chlorobenzoyloxyäthyl)-2-methyl-5-äthylpiperidin.
17) N-(ß-2',3'-dichlorobenzoyloxyäthyl)-2-methyl-5-äthylpipe-
- ridin.
18) N-(ß-3',4'-dichlorobenzoyloxyäthyl)-2-methyl-5-äthylpiperidin.
19) N-(ß-3!,51-dichlorobenzoyloxyäthyl)piperidin.
20) Verfahren zur Herstellung von Piperidinderivaten der Formel
CIn
1I
in der R1 und Rp jeweils ein Methyl- oder Äthylrest sind,
Y ein Sauerstoff oder ein. Iminorest ist, m einen Wert von 2 oder 3 und h einen Wert von 1 oder 2 hat, dadurch gekennzeichnet,
daß man Piperidinverbindungen der Formel
/ Y-CmHginZ
109883/18
in der L, Rp und η die gleiche Bedeutung wie oben haben,
Z eine Hydroxyl- oder Aminogruppe ist oder ein funktionelles
Derivat dieser Verbindung mit Chlorbenzοsäure der Formel
■ ■■-■'-.■."■'
CIn . ■■■■-■■
-COOH
in der η die gleiche Bedeutung wie oben hat, oder mit einem
reaktionsfähigen Derivate» dieser Chlorbenzoesäure umsetzt.
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